Tossicodinamica

Ora si andranno ad illustrare le tipologie di reazioni che avvengono tra il tossico ed il sito bersaglio.

I tipi di reazione possono essere:

• REVERSIBILE (legami non covalenti tra il tossico ed il target biologico);
• IRREVERSIBILE (legami covalenti tra il tossico ed il target biologico);
• TRASFERIMENTO DI ELETTRONI (reazioni REDOX);
• ENZIMATICHE (reazioni di idrolisi da parte di tossici come il veleno del serpente formato da diverse sostanze pericolose come:
  • Acetilcolinesterasi, che idrolizza il neurotrasmettitore acetilcolina;
  • Collagenasi, le quali vanno a degradare il collagene;
  • Fosfolipasi A2, enzimi che si trovano nella membrana fosfolipidica e sono responsabili della produzione di acido arachidonico, di conseguenza di prostaglandine e trombossano;
  • Fosfodiesterasi, che sono enzimi deputati alla degradazione di tutti quei secondi messaggeri come il cGMP e il cAMP.
  • Enzimi che vanno degradare i filamenti genici, quindi il DNA (deossiribonucleasi) e RNA (ribonucleasi).

LE CONSEGUENZE

Fino ad ora si sono visti i vari tipi di bersagli, i vari legami che si vanno a formare tra tossico e bersaglio. La domanda che ci poniamo adesso è: "ma che conseguenze avranno tali legami?".
Le principali conseguenze sono cinque:

1. INTERAZIONE CON LE FUNZIONI DELLE MEMBRANE ECCITABILI DELLA CELLULA;
2. INTERFERENZA CON LA PRODUZIONE ENERGETICA DA PARTE DELLA CELLULA;
3. ALTERAZIONE DELL'OMEOSTASI DELLO IONE CALCIO;
4. MORTE DI SPECIFICI GRUPPI DI CELLULE;
5. ALTERAZIONE GENICA NON LETALE IN CELLULE SOMATICHE (CANCEROGENESI).

1) INTERAZIONE CON LE FUNZIONI DELLE MEMBRANE ECCITABILI DELLA CELLULA.
Una delle prime conseguenze è la modificazione dell'eccitabilità della membrana della cellula. A causa dell'interazione tossico-bersaglio, avviene una modificazione sulla distribuzione degli ioni che stanno ai due lati della membrana, i quali sono responsabili dei fenomeni di depolarizzazione ed iperpolarizzazione della cellula. Gli organoclorurati, una tossina prodotta da un pesce (tetrodotossina) e dei solventi organici come l'etanolo, vanno a modificare la permeabilità ionica della membrana, rendendo la cellula più eccitabile o meno sensibile all'eccitazione, grazie all'azione di apertura o chiusura dei vari canali ionici presenti sulla membrana cellulare.
Il canale del sodio lo si può trovare in tre stadi: chiuso, aperto ed infine inattivo o desensibilizzato. Come ricrordato, esistono diverse sostanze con diversa origine in grado di agire su questi canali del sodio. La tetrodotossina (TTX) prodotta dal pesce palla va a bloccare il passaggio del sodio nei vari canali dedicati; in questo modo non avviene la depolarizzazione della membrana, impedendo così la trasmissione di segnali intracellulari.
Per quanto riguarda i solventi organici, il loro effetto non è sui canali ionici, ma è dovuto al fatto che sono molto liposolubili e vanno a provocare un'azione non specifica con una disorganizzazione della membrana fosfolipidica. Infine, gli organoclorurati come il DDT (diclorodifeniltricloroetano) vanno ad interferire con la chiusura dei canali ionici del sodio causando problemi di eccitabilità della cellula.

2) INTERFERENZA CON LA PRODUZIONE ENERGETICA DA PARTE DELLA CELLULA.
Il secondo tipo di conseguenza è l'interferenza con la produzione di ATP della cellula. Diverse sostanze tossiche vanno ad agire su diversi punti della fosforilazione ossidativa, impedendo la produzione di adenosintrifosfato; quindi la cellula rimane sprovvista di energia. Le sostanze tossiche cha vanno ad agire inibendo la formazione di ATP sono:

• Acido cianidrico, che inibisce l'ultima tappa delle reazioni della catena di trasporto degli elettroni. In particolare, inattiva l'enzima Citocromo C ossidasi, con riduzione della quantità di ioni H+ espulsi e con modifica della differenza di potenziale ai lati della membrana mitocondriale.
• Le sostanze disaccoppianti (esempio i clorofenoli) vanno ad aumentare la permeabilità della membrana interna dei mitocondri agli ioni H+. In questo modo avviene l'entrata degli ioni H+ con riduzione della differenza di potenziale ai due lati della membrana, con conseguente riduzione di ATP.
• Le sostanze che riducono l'apporto di ossigeno ai mitocondri, per cui la sintesi di ATP viene rallentata o bloccata.

BASSA PRODUZIONE DI ATP VUOL DIRE ALTERAZIONE DELLA FUNZIONALITÀ DELLA MEMBRANA, DELLE POMPE IONICHE E DELLA SINTESI PROTEICA.

3) ALTERAZIONE DELL'OMEOSTASI DELLO IONE CALCIO.
Tra tutti gli ioni, il calcio è uno dei principali secondi messaggeri che consente la trasmissione di segnali dall'esterno all'interno della cellula. Tutte le sostanze che vanno a modificare l'entrata, l'uscita, la fuoriuscita e/o il rientro del calcio dai depositi intracellulari, in qualche modo conducono ad un'alterazione dell'omeostasi del calcio.

Il calcio all'interno della cellula, in condizioni di riposo, deve essere sempre ad una determinata concentrazione. La concentrazione è mantenuta stabile grazie a particolari meccanismi di regolazione del calcio, che permettono di eliminarlo o di integrarlo. Il Ca2+ all'esterno della cellula, in condizioni di riposo, ha una concentrazione di 1mM = 10^-3 e all'interno di 0,1 μM = 10^-7, quindi c'è una differenza di 10.000 volte tra interno ed esterno.

Il calcio è molto importante per il nostro organismo, in quanto serve moltissimo per la contrazione muscolare e la liberazione di ormoni.
Come fa la cellula a mantenere questo equilibrio? La cellula possiede dei meccanismi ON-OFF. Il  meccanismo ON aumenta la concentrazione di calcio nella cellula, invece il meccanismo OFF agisce in maniera contraria riducendo la concentrazione dello ione. Questi meccanismi devono essere attivati sempre da stimoli adeguati.

• ON = + [conc.]
• OFF = - [conc.]

Il Ca2+ che entra nella cellula può essere espulso attivamente da particolari pompe, o può essere sequestrato e depositato in particolari siti di deposito intracellulari. Una cosa molto importante è che tutto il meccanismo omeostatico richiede DISPENDIO DI ENERGIA. Quindi tutte le condizioni patologiche, come per esempio ischemia cerebrale e/o cardiaca, o tutte le sostanze tossiche che riducono l'ATP a disposizione della cellula, determinano un'alterazione dell'omeostasi del calcio. Un mancato riequilibrio di questo ione da parte della cellula porta ad una maggiore eccitabilità (ECCITOTOSSICITÀ) o peggio a morte cellulare per necrosi o per apoptosi. L'eccitotossicità è causata dall'acido glutammico, che è uno dei maggiori neurotrasmettitori eccitatori del nostro SNC. L'acido glutammico, infatti, va ad agire sui canali dello ione calcio, consentendo l'entrata dello ione e provocando così degli effetti pericolosi per la cellula. Oltre ad un'elevata eccitabilità, richiama i radicali liberi dell'ossigeno che iniziano a reagire con lipidi di membrana, acidi nucleici e proteine cellulari. Quindi, in condizioni normali, l'acido glutammico si comporta da neurotrasmettitore, ma in seguito a particolari patologie neurodegenerative si rivela molto pericoloso per il nostro organismo.

4) MORTE DI SPECIFICI GRUPPI DI CELLULE.
Esistono dei tossici che vanno a provocare la morte selettiva di gruppi cellulari; per esempio lo Iodio 131 per la tiroide e la talidomide per le cellule primordiali dell'embrione.

Si può parlare di degenerazione selettiva di cellule ad esempio nel caso di degenerazione dei neuroni della dopamina, che si trovano in una zona del SNC deputata al controllo dei movimenti. Questi neuroni vengono distrutti da una malattia neurodegenerativa nota come MORBO DI PARKINSON. Altre sostanze che vanno ad agire su una popolazione neuronale specifica sono i derivati degli organostannici, come il trimetilstagno. Queste sostanze, presenti nei fitofarmaci, vanno a colpire i neuroni di altre regioni circoscritte del SNC, come il sistema limbico e tutte le zone sensoriali della corteccia.
Nel caso di accumulo selettivo viene preso in esempio lo Iodio 131, che si va ad accumulare nelle cellule tiroidee provocando la distruzione delle stesse. Il secondo esempio di accumulo selettivo è l'azione della talidomide durate il periodo di sviluppo embrionale, che va distruggere le cellule responsabili dello sviluppo degli arti inferiori e superiori provocando la cosiddetta FOCOMELIA.
Come nel caso della talidomide, alcuni tossici possono provocare una degenerazione delle cellule embrionali, causando un aborto o delle malformazioni. Altri tossici, invece, possono avere dei meccanismi multipli, come il cianuro (si lega alla citocromo ossidasi, riduce le riserve energetiche della cellula, determina stress ossidativo, altera l'omeostasi del calcio) o come il trimetilstagno (altera l'omeostasi del calcio, riduce la sintesi dell'ATP, aumenta il rilascio dell'acido glutammico). Sapere come agisce un tossico serve a prevenire o a combattere l'effetto che può avere la sostanza sul nostro organismo.

5) ALTERAZIONE GENICA NON LETALI IN CELLULE SOMATICHE (CANCEROGENESI)
Ci sono dei tossici la cui attività principale è quella di provocare modificazioni geniche. Tutti questi composti vengono classificati come cancerogeni. Questo punto verrà approfondito in seguito negli articoli sulla cancerogenesi.