Doping genetico: cos'è, possibili applicazioni e rischi

Doping genetico: cos'è, possibili applicazioni e rischi
Ultima modifica 20.10.2023
INDICE
  1. IGF-1 muscolare (mIGF-1)
  2. Miostatina
  3. Ormone della crescita (somatotropina - GH)
  4. Eritropoietina
  5. PPARD (peroxisome proliferator-activated receptor delta)
  6. Strategie per la rilevazione

Il doping viene impiegato sia per migliorare le performance di forza che di resistenza.

La crescita e la rigenerazione del tessuto muscolare possono essere ottenute sia aumentando l'espressione di geni che hanno un'azione stimolante, come ad esempio il fattore di crescita insulino-simile (IGF-1), sia inibendo geni che di solito agiscono come repressori dei processi di crescita, ad esempio la miostatina.

Il doping genetico potrebbe infatti essere utilizzato per aumentare la forza e le dimensioni muscolari, per prolungare la resistenza alla fatica, per favorire una guarigione più veloce da traumi muscolo-scheletrici o per ridurre il dolore associato allo sforzo.

Inoltre, ogni processo fisiologico correlato alla produzione di energia e movimento potrebbe essere considerato un potenziale target di doping genetico, mirato ad ottenere un maggior rendimento sportivo. Nell'ambito dell'endurance, è quindi possibile favorire processi di vario genere come, ad esempio, il volume dei globuli rossi circolanti, con l'obbiettivo di implementare l'ossigenazione dei tessuti muscolari in opera.

La prospettiva di un doping genetico, confrontato con le altre forme di doping farmacologico, risulta ancora più attraente per il fatto che con gli attuali controlli antidoping in uso è praticamente impossibile dimostrare che vi sia stato doping genetico.

I possibili geni candidati per il doping genetico sono stati suddivisi in gruppi sulla base del loro effetto in relazione ai processi correlati alla performance fisica; tuttavia alcuni sono correlabili a più di un gruppo considerando le complesse funzioni biologiche in cui sono coinvolti.

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IGF-1 muscolare (mIGF-1)

L'isoforma muscolare specifica del fattore di crescita insulino simile (mIGF-1) gioca un ruolo molto importante nella rigenerazione muscolare. Il gene IGF-1 ha il compito di riparare il muscolo, quando, durante l'esercizio, subisce microscopici traumi.

La proteina IGF-1, prodotta dal gene, provoca la crescita del muscolo stimolando lo sviluppo delle sue cellule staminali di riserva. La fibra si ripara e cresce, ritrovandosi con più miofibrille rispetto a prima della lesione. Il segnale di stop alla crescita viene dato da un'altra proteina, la miostatina. L'inserimento di un gene IGF-1 extra permetterebbe di aggirare il meccanismo di equilibrio, inducendo l'ipertrofia del muscolo e la crescita incontrollata delle fibre. Topi transgenici per mIGF-1 mostrano infatti un'ipertrofia selettiva della muscolatura del tronco e degli arti (23,3 % di massa muscolare in più) e un aumento della forza muscolare (14,4 % in più); inoltre, l'introduzione in modelli murini in vivo del gene mIGF-1 in arti danneggiati, risulta nel riparo del danno muscolare. Non sono noti però gli effetti collaterali che il trattamento con mIGF-1 potrebbe generare nel lungo termine.

Miostatina

La miostatina è una proteina scoperta nel 1997 durante studi sulla differenziazione e proliferazione cellulare. Per capire quale fosse la sua reale funzione, furono fatti accoppiare dei topi in cui era stato inibito il gene che codifica per la miostatina.

La prole omozigote (portatrice di entrambi i geni mutati) presentava uno sviluppo muscolare superiore rispetto ai topi eterozigoti (portatori di un solo gene mutato) e a quelli normali. La dimensione corporea era superiore del 30%, il muscolo si presentava ipertrofico ed il peso era 2 o 3 volte maggiore rispetto alle cavie naturali. Successivamente l'analisi istologica evidenziò un aumento sia della dimensione delle singole cellule muscolari (ipertrofia) sia del loro numero (iperplasia). Contemporaneamente si registrò una lieve diminuzione del tessuto adiposo, mentre fertilità e durata della vita rimasero pressoché invariate.

Nel 2004, studiando un bambino tedesco di 5 anni che presentava uno sviluppo abnorme della forza e della massa muscolare, venne identificata per la prima volta nell'uomo la presenza di una mutazione nel gene che codifica per la miostatina. L'influenza sull'espressione fenotipica era identica a quella osservata nei topi da laboratorio e nelle razze bovine studiate, tanto che la forza muscolare del bambino era simile se non addirittura superiore a quella di un adulto. Aspetto molto interessante è che la madre del bambino, dalla quale ha ereditato uno dei due alleli mutati, era una sprinter professionista e che alcuni dei suoi antenati sono ricordati proprio per la loro forza straordinaria.

La miostatina è una proteina che interagisce dunque con lo sviluppo muscolare, inibendolo; è prodotta soprattutto dalle cellule del muscolo scheletrico e la sua azione viene regolata dalla presenza di un inibitore chiamato follistatina. Più è alto il livello di follistatina, più bassi saranno i livelli di miostatina, quindi maggiore sarà lo sviluppo muscolare. Sembra che la follistatina sia in grado di interagire con le cellule satellite stimolando la proliferazione di nuove cellule muscolari (iperplasia). Normalmente l'aumento della massa muscolare è dovuto al solo aumento della dimensione delle cellule (ipertrofia), mentre una lieve iperplasia potrebbe verificarsi solo in casi particolari (lesioni muscolari).

Recentemente ha suscitato particolare interesse l'approccio di inibizione della miostatina nella cura di patologie distrofiche muscolari in modelli animali; sono state effettuate sia iniezioni intraperitoneali di un inibitore della miostatina, sia delezioni specifiche del gene della miostatina, ottenendo un miglioramento della patologia distrofica muscolare. La ricerca attuale si sta concentrando sullo studio e sullo sviluppo di queste potenzialità, ma vi sono ancora molte ipotesi e poche certezze. Gli studi sul ruolo della miostatina nell'organismo umano sono pochi, spesso discordanti, e ancora in attesa di conferma. La crescita muscolare è infatti il risultato di un sottile equilibrio tra fattori anabolici e catabolici e non basta un singolo ormone, un gene o una particolare sostanza per influenzarla in maniera significativa. A conferma di ciò, in letteratura vi sono degli studi che evidenziano come non vi siano importanti differenze nella quantità di massa muscolare tra soggetti normali e altri con deficit di miostatina.

Ormone della crescita (somatotropina - GH)

Il GHormone somatotropo è una proteina (un peptide lineare composto da 191 aminoacidi) prodotta dalle cellule somatotrope dell'ipofisi anteriore. Ha secrezione pulsatile, con picchi più frequenti e più ampi nelle prime ore di sonno.

L'attività sportiva rappresenta un forte stimolo per la secrezione dell'ormone della crescita. Durante esercizi di lunga durata il picco secretorio si osserva tra il 25° ed il 60° minuto, mentre in caso di sforzi anaerobici tale picco si registra tra la fine del 5° ed il 15° minuto di recupero.

A parità di sforzo fisico la secrezione di GH risulta maggiore:

  •  nelle donne rispetto agli uomini
  •  nei giovani rispetto ai soggetti anziani
  •  nei sedentari rispetto a quelli allenati

La secrezione di GH nel corso di esercizio fisico è influenzata da:

Intensità

Una risposta significativa del GH all'esercizio fisico è osservata già per esercizi di bassa intensità (50% del VO2max) e diventa massima intorno alla Soglia anaerobica (70% del VO2max). Un ulteriore aumento di intensità non provoca alcun significativo incremento del picco secretorio. La maggior risposta del GH all'impegno fisico è osservata nel corso di esercizi con grande richiesta sulla glicolisi anaerobica e con massiccia produzione di lattato (es. body building). La secrezione GH è inversamente proporzionale al periodo di recupero e direttamente proporzionale alla durata dell'esercizio.

Allenamento

La risposta del GH all'esercizio fisico è inversamente correlata al grado di allenamento. A parità di intensità di esercizio, un soggetto allenato produce molto meno GH di un soggetto decondizionato, poiché la lattIcidemia (quota di lattato in circolo) è minore.
Gli effetti del GH sono in parte diretti, come ad esempio l'effetto diabetogeno e lipolitico, ed in parte mediati da fattori insulino simili: Insulin Growth Factor (IGF-1, IGF-2).

Temperatura

La risposta nella secrezione di GH al cambiamento di temperatura ambientale è direttamente proporzionale al diminuire della temperatura stessa.

L'asse GH-IGF agisce fisiologicamente sul metabolismo glicidico, determinando iperglicemia; sul metabolismo protidico, aumentando la captazione cellulare di amminoacidi ed accelerando trascrizione e traduzione di mRNA, favorendo quindi l'anabolismo proteico e lo sviluppo delle masse muscolari; infine agisce anche sul metabolismo lipidico, determinando lipolisi con aumento degli acidi grassi liberi e dei corpi chetonici.

Gli effetti collaterali associati a somministrazione di elevate quantità di GH sono moltissimi: miopatia, neuropatie perifericheritenzione di fluidi, edemisindrome del tunnel carpaleartralgieparestesieginecomastiaipertensione intracranica benigna con papilledema e cefaleapancreatite acutaintolleranza al glucosio, aumenti plasmatici del colesterolo e dei trigliceridimalattie arterio-coronarichecardiomegalia e cardiomiopatia. Gli effetti muscoloscheletrici e cardiaci associati alla somministrazione di GH possono essere irreversibili, spesso anche dopo la sospensione dell'ormone. Inoltre è importante ricordare che il da GH può indurre la formazione di neoplasie soprattutto a livello di coloncute e sangue.

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Eritropoietina

La performance negli sport di resistenza può essere implementata aumentando il trasporto di ossigeno ai tessuti, ad esempio accrescendo il numero di globuli rossi (che contengono l'emoglobina, proteina che lega e trasporta l'ossigeno) in circolo. Il numero di globuli rossi prodotti dall'organismo (eritropoiesi) è finemente regolato dall'eritropoietina (EPO), una glicoproteina sintetizzata dal rene e in minima parte dal fegato.

L'eritropoietina, la cui produzione è regolata dalla concentrazione di ossigeno nel sangue, interagisce con uno specifico recettore (EPOR) presente a livello delle cellule precorritrici dei globuli rossi nel midollo osseo. Elevati livelli di EPO in circolo stimolano la produzione di globuli rossi e risultano in un aumento dell'ematocrito (la percentuale di elementi corpuscolati presente nel sangue: globuli rossi, globuli bianchi e piastrine) e dell'emoglobina totale. L'effetto finale è l'incremento del trasporto di ossigeno ai tessuti.
Nel 1964, lo sciatore della Finlandia Settentrionale Eero Mäntyranta rese inutili gli sforzi degli avversari vincendo due ori olimpici ai Giochi di Innsbruck, in Austria. Dopo alcuni anni, è stato dimostrato che Mäntyranta era portatore di una rara mutazione nel gene per EPOR che lo rendeva attivo anche in presenza di livelli bassi di EPO, aumentando dunque la produzione di globuli rossi con conseguente aumento della capacità di trasporto dell'ossigeno del 25-50%.

Il potenziale terapeutico dell'EPO e di tutti i fattori stimolanti la produzione di EPO è correlato al trattamento delle gravi anemie; la possibilità di utilizzare tecniche di terapia genica al posto della somministrazione del peptide ricombinante, inducendo in questo modo la sintesi spontanea di EPO nell'organismo, avrebbe effetti positivi sia dal punto di vista clinico che economico. Il primo trial clinico ha utilizzato la terapia genica per l'EPO in pazienti con anemia da insufficienza renale cronica, con un approccio ex vivo che ha tuttavia dato risultati limitati.

Un altro ostacolo da superare è rappresentato dai molti effetti collaterali legati all'utilizzo di EPO, gli stessi che costituiscono i rischi maggiori della somministrazione di EPO negli atleti. L'aumento dei globuli rossi diminuisce infatti la fluidità del sangue, aumentandone la parte solida o corpuscolare (ematocrito). Questo aumento di viscosità causa un innalzamento della pressione arteriosa (ipertensione) e facilita la formazione di trombi che, una volta formatisi, possono occludere i vasi sanguigni (trombosi). Tale rischio aumenta notevolmente in caso di disidratazione, come avviene solitamente nelle gare di durata. Tra gli effetti collaterali più gravi di questa sostanza rientrano anche aritmie cardiache, morte improvvisa e danni cerebrali (ictus).

PPARD (peroxisome proliferator-activated receptor delta)

Studi su modelli animali hanno mostrato l'esistenza di un'altra famiglia di geni in grado di aumentare significativamente la performance atletica, il PPARD (peroxisome proliferator-activated receptor delta) e i co-attivatori alfa e beta (PPARGC1A e PPARGC1B). L'espressione di PPARD in particolare è in grado di promuovere il passaggio delle fibre muscolari da tipo IIb a contrazione rapida (dette anche bianche, "fast twitch") a quelle di tipo IIa (intermedie) e di tipo I lente (dette anche rosse, "slow twitch"), che è quello che accade fisiologicamente in seguito ad esercizio fisico costante. Le fibre IIb di solito vengono reclutate durante esercizi di breve durata che richiedono un grosso impegno neuromuscolare. Esse si attivano soltanto quando il reclutamento delle fibre a contrazione lenta è massimo. Le fibre muscolari a contrazione lenta (rosse, di tipo I o ST, dall'inglese "slow twitch"), vengono invece reclutate in azioni muscolari di scarsa entità ma di lunga durata. Più sottili delle bianche, le fibre rosse trattengono più glicogeno e concentrano gli enzimi associati al metabolismo aerobico. I mitocondri sono più numerosi e di dimensioni maggiori, proprio come il numero di capillari che irrora la singola fibra. La ridotta dimensione di quest'ultima facilita la diffusione dell'ossigeno dal sangue ai mitocondri, a causa della minor distanza che li separa. E' proprio l'abbondante contenuto di mioglobina e mitocondri a conferire a queste fibre il colorito rosso, da cui deriva il loro nome.

Studi su un modello murino transgenico (topo "da maratona") che over esprime PPARD hanno evidenziato un enorme aumento della resistenza allo sforzo fisico, senza che vi sia aumento della massa muscolare e della capacità di affrontare l'esercizio aerobico.
E' stato inoltre identificato un composto sintetico (GW501516) in grado di legarsi al recettore del PPARD e di attivarlo; come tale, potrebbe quindi rappresentare un possibile agente dopante anche nell'uomo.

Strategie per la rilevazione

L'inserimento del doping genetico da parte dell' Agenzia Mondiale Antidoping (AMA) nella lista delle sostanze e dei metodi proibiti è stato seguito dalla difficoltà di sviluppare dei metodi per la rilevazione dello stesso, in quanto sia il transgene che la proteina espressa sarebbero stati con tutta probabilità indistinguibili dai loro omologhi endogeni.

Il campione ideale per la rilevazione di doping genetico dovrebbe essere facilmente accessibile con prelievi che non utilizzano un approccio invasivo; inoltre la rilevazione dovrebbe riflettere non solo la situazione al momento del prelievo, ma anche quella di un periodo di tempo precedente lo stesso. I liquidi corporei (sangue, urina e saliva) soddisfano il primo punto, di conseguenza la metodologia sviluppata dovrebbe applicarsi almeno ad uno di questi campioni. I metodi di rilevazione dovrebbero essere specifici, sensibili, abbastanza veloci, potenzialmente convenienti e dovrebbero permettere un'analisi su larga scala.

Le implicazioni legali connesse all'uso di qualsiasi metodo che permetta il monitoraggio del doping sugli atleti sono tali per cui, dove possibile, un metodo diretto che identifica inequivocabilmente l'agente dopante si preferirà sempre a un metodo indiretto, che misura il cambiamento avvenuto nelle cellule, nei tessuti o nell'intero organismo a causa del doping. Riguardo al doping genetico, la rilevazione del transgene, della proteina transgenica o del vettore stesso costituirebbe un approccio diretto, ma l'opportunità di utilizzare tale tipo di approccio è minima, come nel caso di rilevazione di ormoni peptidici vietati quali l'eritropoietina e la somatotropina. L'approccio indiretto (passaporto biologico) fornisce invece una certa affidabilità nel risultato dei test, basato su un modello statistico, quindi maggiormente aperto ad un controllo legale. Inoltre, non si è ancora raggiunto un accordo tra le figure importanti della comunità sportiva in riguardo ad un livello accettabile di affidabilità.

Autore

Dott. Riccardo Borgacci

Dott. Riccardo Borgacci

Dietista e Scienziato Motorio
Laureato in Scienze motorie e in Dietistica, esercita in libera professione attività di tipo ambulatoriale come dietista e personal trainer