Generalità
La sclerosi tuberosa è una malattia genetica che colpisce diversi organi e tessuti del corpo umano. Per questo motivo, presenta un ampio spettro di sintomi, alcuni tipici della primissima infanzia, altri dell'età adulta. La sclerosi tuberosa può essere trasmessa dai genitori ai figli, ma può anche insorgere a causa di una mutazione spontanea del DNA.
Purtroppo, non esiste una cura specifica. Si possono, tuttavia, alleviare determinati deficit grazie a terapie mirate.
Cos'è la sclerosi tuberosa
La sclerosi tuberosa è un disordine genetico caratterizzato dalla formazione di amartomi in diversi organi o tessuti.
L'amartoma identifica un'area di tessuto in cui le cellule si sono moltiplicate in modo piuttosto intenso, formando una massa evidente, simile a un nodulo o a un tubero. Gli amartomi ricordano i tumori, ma non vanno confusi con essi: infatti, le cellule dell'amartoma sono identiche a quelle del tessuto in cui proliferano; quelle di un tumore, invece, hanno caratteristiche diverse. Va comunque ricordato come tali cellule possano comunque evolversi e dare origine a neoplasie benigne, fibromi e angiofibromi.
Cervello, cute, reni, occhi, cuore e polmoni sono i distretti maggiormente interessati, ma non sono le uniche sedi. Proprio per la molteplicità di organi e tessuti coinvolti, la sclerosi tuberosa viene anche definita malattia genetica multisistemica.
Più avanti si capirà per quale motivo gli amartomi compaiono solo in determinate zone.
Epidemiologia
I dati relativi all'incidenza e al numero di casi nel mondo sono incerti. L'incertezza è dovuta al fatto che molti pazienti non manifestano sintomi e conducono una vita normale.
Si stima comunque che l'incidenza della sclerosi tuberosa sia di un caso ogni 5.000-10.000 nuovi nati. I casi nel mondo sono circa due milioni.
Causa
La sclerosi tuberosa è una malattia genetica; ciò significa che un gene, presente nel DNA del soggetto affetto, è mutato.
I geni che, quando colpiti dalle relative mutazioni, causano la sclerosi tuberosa sono due:
- TSC1.
- TSC2.
I casi di sclerosi tuberosa finora osservati presentano solo uno di questi geni mutato. Pertanto, la singola mutazione di TSC1, o di TSC2, è sufficiente a determinare la sclerosi tuberosa.
Studi condotti in Europa e negli Stati Uniti riportano che è molto più frequente la mutazione in TSC2 (80% dei casi), piuttosto che in TSC1 (restante 20%).
TSC1 E TSC2
Il gene TSC1 risiede nel cromosoma 9 e produce una proteina chiamata amartina.
Il gene TSC2 risiede nel cromosoma 19 e produce una proteina chiamata tuberina.
Le proteine prodotte, amartina e tuberina, si uniscono e lavorano insieme. Ciò spiega perché la mutazione di una o dell'altra determini la stessa patologia.
FUNZIONE DI TSC1 E TSC2
Sono considerati geni soppressori di tumori e hanno un ruolo fondamentale nei processi di:
- Crescita e differenziazione delle cellule, durante l'embriogenesi.
- Sintesi proteica.
- Autofagia.
Quando TSC1 e TSC2 sono mutati, le proteine prodotte sono difettose e questi processi fisiologici non si svolgono più regolarmente.
Geni coinvolti | ||
TSC1 | TSC2 | |
Sede | Cromosoma 9 | Cromosoma 16 |
Proteina prodotta | Amartina | Tuberina |
Funzione | Crescita e differenziazione cellulare, durante l'embriogenesi Sintesi proteica Autofagia |
Crescita e differenziazione cellulare, durante l'embriogenesi Sintesi proteica Autofagia |
Percentuale di casi | 20% | 80% |
INSORGENZA DEGLI AMARTOMI
Gli amartomi possono insorgere quando avviene una mutazione in un gene che controlla la crescita e la differenziazione cellulare, come per esempio TSC1 o TSC2. Le cellule, di conseguenza, crescono di numero, generando delle masse evidenti; si formano così placche dalla forma simile a un nodulo o a un tubero. In istologia, si definisce questo processo col termine di iperplasia.
GENETICA
Due premesse:
- Ogni gene del DNA umano è presente in due copie. Tali copie si chiamano alleli.
- L'essere umano possiede 23 paia di cromosomi. Di queste, solo una coppia determina il sesso (cromosomi sessuali); tutti gli altri sono detti cromosomi autosomici.
La sclerosi tuberosa è una malattia genetica autosomica dominante. Per questo, è sufficiente che un allele sia mutato affinché l'intero gene non funzioni correttamente. L'allele mutato, infatti, ha più potere di quello sano (dominanza).
In realtà, i disturbi da sclerosi tuberosa si aggravano quando entrambi gli alleli di TSC1, o TSC2, sono mutati. In altre parole, un solo allele, seppur dominante sull'altro, non determina sintomi evidenti. Si parla, in questi casi, di alleli a dominanza incompleta.
EREDITARIETÀ O MUTAZIONE SPONTANEA?
La mutazione di TSC1, o TSC2, può insorgere per:
- Trasmissione ereditaria (cioè da uno dei due genitori) di un allele mutato.
- Mutazione spontanea di un allele in fase embrionale (o embriogenesi).
Un terzo dei casi di sclerosi tuberosa è dovuto a una trasmissione ereditaria. In questi casi, basta che un genitore abbia una mutazione dei geni TSC1 o TSC2 affinché la prole sia affetta dalla malattia (abbiamo infatti visto che la sclerosi tuberosa è una malattia ereditaria autosomica dominante).
Il restante 2/3 dei casi è dovuto a una mutazione spontanea durante la fase embrionale.
Origine della mutazione | Numero di casi | Gene mutato |
Trasmissione ereditaria | 1/3 | TSC1 nel 50% TSC2 nel restante 50% |
Mutazione spontanea | 2/3 | TSC2 nel 70% TSC1 nel 30% |
PERCHÈ SONO COLPITI SOLO CERTI ORGANI?
Premessa: l'embrione, durante i primi stadi del suo sviluppo, presenta tre strati di cellule:
- Ectoderma, il più esterno.
- Mesoderma, il centrale.
- Endoderma, il più interno.
Da ciascun strato derivano organi e tessuti ben specifici.
Strato cellulare dell'embrione | Principali organi o tessuti derivanti |
Ectoderma |
Epitelio della bocca Epitelio del colon Ossa dermiche |
Mesoderma | Cuore Rivestimento parete intestinale Muscolatura degli arti Membrane sierose di polmoni (pleura) e cuore (pericardio). |
Endoderma |
Si è ora in possesso di tutti gli elementi per capire perché gli amartomi insorgano solo in certi distretti del corpo.
Le mutazioni di TSC1 o TSC2 si manifestano in fase embrionale nelle cellule di ectoderma e mesoderma. Pertanto, i tessuti, che nasceranno da questi strati cellulari, presenteranno gli amartomi.
Sintomi
Per approfondire: Sclerosi Tuberosa - Cause e Sintomi
Gli organi e i tessuti interessati dalla sclerosi tuberosa sono numerosi. I distretti più colpiti sono:
- Cervello, Cute, Reni, Cuore, Occhi
Ma non vanno dimenticati anche altri disturbi, più rari, ai danni di:
- Polmoni, Intestino, Fegato, Denti, Apparato endocrino, Ossa
Alcuni sintomi compaiono in giovane età, altri in età adulta.
DOMINANZA INCOMPLETA
Si è già accennato in precedenza che la dominanza dell'allele mutato dei geni TSC1 o TSC2 è di tipo incompleto. Ciò significa che l'allele sano è in grado comunque di produrre una proteina (amartina o tuberina) "sana", seppur in quantità più basse. La presenza della proteina "sana" sopperisce ai danni causati dalla proteina mutata. In queste condizioni, gli amartomi non determinano ancora manifestazioni drammatiche.
Nel momento in cui anche l'altro allele muta (si tratta di un evento raro, ma possibile), gli amartomi crescono in modo incontrollato.
MANIFESTAZIONI CUTANEE
Circa il 90% dei pazienti presenta dei cambiamenti a livello della cute. Le manifestazioni sono numerose e svariate. Quelle tipiche sono le macchie depigmentate, gli adenomi sebacei di Pringle e i tumori ungueali di Koenen.
Le macchie depigmentate sono macchie ipomelanotiche, cioè con un contenuto di melanina inferiore
Gli adenomi sebacei di Pringle sono dei tumori benigni chiamati anche angiofibromi facciali. Gli amartomi appaiono come piccole masse di forma globulare, di colore rosso vivo. I tumori ungueali di Koenen sono dei fibromi e derivano da amartomi di qualche millimetro.
Foto sulle manifestazioni cutanee della sclerosi tuberosa
La tabella riporta le numerose manifestazione cutanee dovute alla sclerosi tuberosa:
Manifestazione cutanea | Sede | Frequenza | Età di comparsa |
Macchie ipomelanotiche | Tronco Arti |
80-90% | 0-15 anni |
Adenomi sebacei di Pringle (o angiofibromi facciali) | Guance Naso Mento |
80-90% | 3-5 anni; pubertà |
Fibromi ungueali (di Koenen) | Unghie piedi e mani |
40-50% | > 15 anni |
Placca fibrosa | Fronte Cuio capelluto |
25% | Nascita |
Placca zigrinata | Tronco Regione dorso-lombare |
20-40% | 2-3 anni |
Fibromi cutanei | Collo Spalle |
Comune | > 5 anni; pubertà |
Lesioni dello smalto | Denti |
Comune | > 6 anni |
Fibromi della mucosa | Bocca |
Comune | Primi anni di vita |
Pseudofibromi orali | Gengiva anteriore |
Comune | Primi anni di vita |
SINTOMI NEUROLOGICI
Le sedi del cervello, colpite da sclerosi tuberosa, sono:
- La corteccia cerebrale
- La sostanza bianca
- I ventricoli
- I gangli della base
Le due figure aiutano il lettore a capire le aree interessate.
In base alla sede e alla forma degli amartomi, si possono manifestare disturbi diversi, quali:
- Epilessia
- Noduli subependimali
- Tumori cerebrali del tipo astrocitoma
- Deficit mentali, del comportamento e dell'apprendimento.
Epilessia | |
Forma amartoma | Tubero |
Regione cerebrale colpita | Corteccia |
Frequenza | 80-90% |
Segni | Crisi convulsive:
|
Età di comparsa | Primissima infanzia (spasmi), 75% Età adulta (parziali), 25% |
Noduli subependimali (N.B: l'ependima è l'epitelio dei ventricoli) | |
Forma amartoma | Nodulo |
Dimensione | |
Regione cerebrale colpita | Ventricoli |
Frequenza | 80-90% |
Età di comparsa | Infanzia |
Complicazioni | Idrocefalo ostruttivo Evoluzione in astrocitoma subpendimale Cisti cerebrali |
Astrocitomi subependimali a cellule giganti (SEGA) | |
Forma amartoma | Nodulo |
Dimensione | > 1 cm |
Regione cerebrale colpita | Ventricoli (Forami di Monro) |
Frequenza | 6% |
Età di comparsa | Tra i 4 e 10 anni |
Segni |
Cambiamenti improvvisi dell'umore |
Complicazioni | Idrocefalo Cisti cerebrali |
Deficit mentali: | Frequenza | Tipo di manifestazione | Età di comparsa | Segni |
Disturbi dell'apprendimento | 50% | Handicap mentale |
Prima infanzia |
Richiede supervisione (85%) Assenza di linguaggio (65%) Non autosufficienti (60%) |
Disturbi del comportamento | 30% | Autismo Deficit dell'attenzione Automutilazione |
Infanzia |
Associazione con epilessia Difficile gestione familiare e scolastica |
LESIONI RENALI
Sono molto frequenti. Compaiono, infatti, nel 60-80% dei casi. Consistono in:
- Amartomi simili a tumori benigni.
- Malformazioni della struttura renale.
Amartoma tumorale | |
Tipo | Angiomiolipoma (60-70%) Miolipomi |
Breve descrizione | Sono tumori benigni, che compaiono in forma multipla |
Sintomatologia | Durante l'infanzia: Asintomatico In età adulta: Possibile rottura dell'amartoma, a cui segue emorragia, ematuria e dolore addominale. |
Complicazione | |
Malformazione delle strutture renali | |
Tipo | Rene a ferro di cavallo Mancanza di un rene (agenesia renale) |
Breve descrizione | Le cisti renali possono insorgere poiché il gene TSC2 e il gene PKD1, che determina il rene policistico, sono uno accanto all'altro nel cromosoma 16. La mutazione di TSC2 può influenzare anche PKD1. |
Complicazione | Insufficienza renale |
LESIONI CARDIOVASCOLARI
Anche in questo caso, sono dovute ad amartomi simili a tumori benigni, chiamati rabdomiomi.
Rabdomioma | |
Sede | Pareti e cavità del cuore |
Breve descrizione | Composto da cellule plurinucleate di qualche centimetro. Regredisce spontaneamente |
Età di comparsa | Dalla nascita |
Sintomatologia | Durante l'infanzia:
Asintomatico. Se le dimensioni sono notevoli:Alterazioni del flusso cardiaco |
Complicazione | Insufficienza cardiaca |
LESIONI POLMONARI
Sono dovute soprattutto a linfoangioleiomiomatosi polmonare (LAM) e, in misura minore, a iperplasia multifocale micronodulare. Sono manifestazioni tipiche dell'età adulta.
Linfoangioleiomiomatosi (LAM) | |
Caratteristiche principali |
Colpisce soprattutto le donne adulte Compaiono delle cisti a livello polmonare Maggior parte dei casi sono asintomatici I sintomi sono: dispnea tipo asma, tosse, pneumotorace spontaneo, insufficienza respiratoria |
Iperplasia multifocale micronodulare | |
Caratteristiche principali | Malattia rara Colpisce soprattutto gli adulti, uomini e donne Compaiono dei noduli, visibili con una radiografia del torace Quasi sempre asintomatica |
ALTRE LESIONI
Sede lesione | Tipo di amartoma/tumore | Frequenza | Manifestazione |
Occhio | Amartoma retinico Astrocitoma retinico |
10-50% | Deficit visivo, se l'amartoma o il tumore colpiscono la macula |
Intestino |
Cisti intestinali |
> 50% | Asintomatica |
Fegato | Angiomiolipoma |
Asintomatica | |
Ossa | Pseudo-cisti in mani e piedi |
Rara | Asintomatica |
Apparato endocrino | Adenomi Angiomiolipomi |
Rara | Asintomatica |
Diagnosi
La diagnosi consiste in:
- Anamnesi
- Analisi clinica dei segni sopraccitati
- Esami strumentali
ANAMNESI
Il medico fa un'indagine sulla storia familiare del paziente, per capire se la sclerosi tuberosa è a trasmissione ereditaria o dovuta a una mutazione spontanea.
ANALISI CLINICA DEI SEGNI
Nel 1998, un gruppo di medici internazionali ha stabilito un criterio diagnostico basato sulle manifestazioni cliniche sopraccitate. Esse sono state suddivise in:
- Segni (o criteri) maggiori
- Segni (o criteri) minori
La diagnosi è | |
Certa | Se il paziente mostra
|
Probabile | Se il paziente mostra 1 segno maggiore e 1 minore |
Possibile (sospetta) | Se il paziente mostra
|
La classificazione dei segni è la seguente:
SEGNI MAGGIORI | SEGNI MINORI |
Angiofibromi facciali | Lesioni multiple casuali allo smalto dentale |
Fibromi ungueali o periunguale | Polipi rettali amartomatosi (cioè dovuti ad amartomi) |
Macchie ipomelanotiche (almeno 3) | Cisti ossee |
Macchia zigrinata | Linee radiali di migrazione della sostanza bianca |
Tuberi corticali | Fibromi gengivali |
Noduli subependimali | Amartomi non-renali (o extra-renali) |
Rabdomiomi cardiaci, singoli o multipli | Chiazze acromiche non retiniche |
Linfangioleiomiomatosi polmonare | Lesioni ipomelanotiche cutanee a confetto |
Astrocitoma subependimale a cellule giganti (SEGA) | Cisti renali multiple |
Angiomiolipoma renale | Storia familiare |
Amartomi retinici multipli |
ESAMI STRUMENTALI
Esame/strumento diagnostico | Perché viene eseguito? | E' Invasivo? |
Oftalmoscopia | Per visualizzare le lesioni alla retina | No |
Lampada ultravioletta di Wood | Per ricercare le macchie ipomelanotiche della cute | No |
Per ricercare:
|
No | |
Elettroencefalogramma | Quando i pazienti mostrano crisi epilettiche | No |
Ecografia renale | Per visualizzare gli angiomiolipomi dei reni | No |
Elettrocardiogramma | Per individuare le aritmie cardiache | No |
Ecocardiografia | Per individuare i rabdomiomi cardiaci | No |
Radiografia del torace | Per ricercare la presenza:
| No Sì (radiazioni ionizzanti) |
TEST GENETICO
Si tratta di un'indagine lunga, che richiede un paio di mesi. Non è utile, quindi, per la diagnosi precoce. Serve, piuttosto, a confermare la diagnosi basata sui segni clinici.
Terapia
Non esiste una cura specifica ed efficace, in quanto la sclerosi tuberosa è una:
- Malattia genetica.
- Malattia multisistemica.
Tuttavia, si possono arginare alcuni sintomi per evitare una loro complicazione e migliorare la qualità della vita dei pazienti.
TRATTAMENTO FARMACOLOGICO
Le manifestazioni cliniche che si possono trattare con la somministrazione di farmaci sono:
- Epilessia infantile
- Linfangioleiomiomatosi polmonare (LAM)
- Disturbi renali
Epilessia infantile. Il piccolo paziente riceve farmaci anti-convulsivanti:
- ACTH (ormone adrenocorticotropo)
- Vigabatrin
Linfangioleiomiomatosi polmonare. Sono utili i broncodilatatori, del tipo beta-2 agonisti, come il salbutamolo. È incerta, invece, l'efficacia della terapia ormonale a base di progesterone o buserelina
Disturbi renali. Si usano gli anti-ipertensivi, come gli ACE-inibitori e i diuretici.
TRATTAMENTI FISICO-CHIRURGICI
Consistono in interventi volti a rimuovere:
- Gli angiofibromi facciali
- I fibromi ungueali
- Le placche cutanee
- Le macchie zigrinate
- Gli astrocitomi subependimali a cellule giganti (SEGA)
- Gli angiomiolipomi renali
- Le lesioni polmonari
- I tuberi della corteccia cerebrale, che causano epilessia
La tabella seguente riassume i principali trattamenti terapeutici e le loro caratteristiche.
Sintomo | Trattamento | Invasività |
Angiofibromi facciali | Laserterapia | Minimamente invasiva |
Fibromi ungueali |
Rimozione chirurgica |
No Minimamente invasiva Sì |
Macchie zigrinate | Laserterapia Rimozione chirurgica |
Minimamente invasiva Sì |
Placche cutanee | Crioterapia | Minimamente invasiva |
Astrocitomi subependimali a cellule giganti (SEGA) | Rimozione chirurgica | Sì |
Angiomiolipomi renali | Embolizzazione arteriosa | Sì |
Linfangioleiomiomatosi polmonare (grave) | Trapianto di polmone | Sì |
Tuberi corteccia cerebrali | Rimozione chirurgica | Sì |
Follow-up e prognosi
Premessa: il termine medico follow-up si riferisce al paziente che, affetto da tumore, è stato sottoposto positivamente ad un intervento chirurgico.
Ai follow-up si raccomandano controlli periodici. L'oftalmoscopia, cioè l'esame del fondo oculare, può essere effettuata anche una volta all'anno. Viceversa, le condizioni neurologiche, cardiache e renali richiedono un monitoraggio più frequente.
PROGNOSI
L'evoluzione della sclerosi tuberosa è variabile e dipende da caso a caso.
Alcuni pazienti mostrano sintomi di lieve entità, quasi impercettibili. Per questi, la qualità della vita non è influenzata dalla malattia e la prognosi è ottima.
Viceversa, altri pazienti mostrano una sintomatologia ben più drammatica ed evidente. La morte sopraggiunge, principalmente, a causa delle lesioni neurologiche, pertanto, la prognosi si fa assai sfavorevole.
CONSULENZA GENETICA
Se uno dei due genitori presenta la sclerosi tuberosa, la probabilità che un figlio erediti la stessa patologia è del 50%.
Se, invece, un figlio di genitori sani è affetto, la probabilità che un secondo figlio si ammali è molto bassa. In questi casi, un test genetico chiarisce se i genitori sono portatori della sclerosi tuberosa, o se, invece, è avvenuta una mutazione spontanea.