Ricerca di Nuovi Farmaci per il Morbo di Alzheimer

Ricerca di Nuovi Farmaci per il Morbo di Alzheimer
Ultima modifica 29.03.2021
INDICE
  1. Introduzione
  2. Farmaci Anti Beta-Amiloide
  3. Inibitori della Beta-secretasi
  4. Farmaci Anti Gamma-Secretasi
  5. Farmaci contro la Neuroinfiammazione
  6. Farmaci Anti Tau

Introduzione

I farmaci attualmente (marzo 2021) disponibili per il morbo di Alzheimer sono piuttosto limitati e il loro impiego non è in grado di risolvere la malattia o bloccare la neurodegenerazione, ma si limita ad alleviare alcuni dei sintomi manifestati dal paziente.

Per queste ragioni, la ricerca in questo campo continua ad andare avanti allo scopo di individuare nuovi principi attivi che si possano sfruttare per tentare di contrastare l'avanzamento della patologia. Nel corso dei moltissimi studi finora effettuati e ancora in corso, la ricerca si è talvolta concentra anche su principi attivi già esistenti e aventi diverse indicazioni terapeutiche, ma che potrebbero rivelarsi potenzialmente utili nel trattamento del morbo di Alzheimer.

Di seguito, pertanto, verranno brevemente descritti alcuni dei farmaci verso cui si stanno concentrando gli sforzi della ricerca in questo campo.

Un passo indietro per capire…

Benché non sia ancora del tutto nota la causa primaria che dà inizio al morbo di Alzheimer, è stato evidenziato che l'accumulo a livello cerebrale di particolari proteine anomale - e, più precisamente, le proteine beta-amiloide (β-amiloide, A-beta o Aβ) e tau - gioca un importante ruolo nella comparsa della malattia e nella neurodegenerazione che la caratterizza.

Per questo motivo, gli studi volti alla ricerca di nuovi trattamenti farmacologici contro il morbo di Alzheimer si focalizzano proprio su molecole che siano in grado, in un modo o nell'altro, di impedire/eliminare gli accumuli delle suddette proteine.

Farmaci Anti Beta-Amiloide

Come accennato, uno dei possibili target per tentare di contrastare il morbo di Alzheimer è la proteina beta-amiloide che, accumulandosi per formare placche senili, si ritiene giochi un ruolo importante nell'insorgenza della malattia.

Nel corso degli anni sono state condotte numerose ricerche su svariati principi attivi che potessero aggredire questa proteina. Fra questi, ricordiamo gli anticorpi monoclonali bapineuzumab e solanezumab che, tuttavia, con il progredire degli studi non hanno dato i risultati sperati. Va precisato, tuttavia, che tali molecole sono state testate su individui con malattia in fase avanzata, pertanto, l'obiettivo dei ricercatori sembra essere quello di utilizzare le medesime molecole, ma su pazienti che si trovano nelle prime fasi della malattia e con un lieve deterioramento cognitivo.

Nell'ambito dei farmaci anti beta-amiloide vi è poi un principio attivo che sta suscitando nuove speranze e per il quale i risultati ottenuti sembrano davvero incoraggianti: si tratta dell'anticorpo monoclonale aducanumab. Gli studi - condotti su pazienti con morbo di Alzheimer e declino cognitivo di grado lieve - hanno mostrato che l'aducanumab è capace di ridurre i livelli di β-amiloide a livello dei tessuti cerebrali e che è in grado di rallentare il declino sia cognitivo che funzionale.

Ad ogni modo, quelli citati sono solo alcuni dei farmaci anti beta-amiloide su cui la ricerca si è focalizzata nel corso degli anni; fra gli altri principi attivi studiati ricordiamo il gantenerumab e il crenezumabm, ma anche il sodio oligo-mannurarato (un composto di origine marina che in uno studio condotto in Cina ha dato risultati incoraggianti nel trattamento di pazienti con malattia di Alzheimer di grado da lieve a moderato).

Tuttavia, è opportuno precisare che la ricerca di farmaci anti beta-amiloide - benché stia continuando - si è notevolmente ridotta nel corso degli ultimi anni.

Inibitori della Beta-secretasi

L'enzima beta-secretasi (o β-secretasi, che scriver si voglia) è coinvolto nella formazione della proteina beta-amiloide che andrà poi a generare le placche senili che si accumulano a livello cerebrale nei pazienti affetti da morbo di Alzheimer.

Approfondimento: formazione della proteina beta-amiloide

La proteina beta-amiloide deriva dalla degradazione enzimatica di APP (Amyloid Precursor Protein), una particolare proteina transmembrana espressa in maniera ubiquitaria nelle cellule nervose. La degradazione di APP può seguire due diverse vie:

  • La via amiloidogenica che prevede l'intervento della beta-secretasi che scinde la proteina APP in due frammenti: uno N-terminale e uno C-terminale transmembrana. Quest'ultimo viene poi degradato dall'enzima gamma-secretasi (o γ-secretasi) con conseguente formazione della proteina beta-amiloide.
  • La via non-amiloidogenica che, invece, prevede l'intervento dell'enzima alfa-secretasi (o α-secretasi). Quest'ultima degrada la proteina APP portando alla formazione di un frammento N-terminale solubile e di un frammento C-terminale transmembrana. Quest'ultimo verrà degradato, a sua volta, dalla gamma-secretasi in ulteriori due frammenti che, tuttavia, in questo caso non risultano tossici.

Alla luce di quanto appena detto in merito alla formazione della proteina beta-amiloide, non sorprenderà sapere che anche la beta-secretasi costituisce uno dei possibili target della terapia farmacologica contro il morbo di Alzheimer. Fra i principi attivi capaci di esercitare un'azione inibitoria nei confronti dell'enzima in questione e ad oggi ancora in fase di studio per la valutazione di efficacia e sicurezza ricordiamo l'elenbecestat.

Farmaci Anti Gamma-Secretasi

La ricerca di nuovi farmaci per il morbo di Alzheimer è stata indirizzata anche verso principi attivi che avessero la capacità di inibire l'attività dell'enzima gamma-secretasi che, come abbiamo visto, è anch'essa implicata nella via amiloidogenica che porta alla formazione della proteina beta-amiloide. Purtroppo, anche in questo caso, i risultati ottenuti non sono stati quelli sperati e, inoltre, anche i possibili effetti collaterali sono un fattore che genera preoccupazione. La gamma-secretasi, infatti, è coinvolta anche in altri processi fisiologici e una sua completa inibizione può portare alla comparsa di effetti collaterali anche importanti. Per questo motivo, l'attenzione della ricerca si è spostata verso principi attivi modulatori selettivi della gamma-secretasi, ossia di principi attivi che siano in grado di intervenire solo a livello della via amiloidogenica e non negli altri processi in cui l'enzima in questione è coinvolto.

Farmaci contro la Neuroinfiammazione

Nell'ambito dello sviluppo e del progredire del morbo di Alzheimer la neuroinfiammazione sembra giocare un ruolo di rilievo, analogamente a quanto avviene per l'accumulo di proteine tau e beta-amiloide Per questo motivo, la neuroinfiammazione rientra fra i possibili target di terapie farmacologiche in corso di studio.

Farmaci Anti Tau

Anche i principi attivi il cui bersaglio è rappresentato dalla proteina tau sono oggetto di diverse ricerche. Tale proteina, infatti, va incontro a iperfosforilazione in maniera anomala, accumulandosi e formando grovigli neurofibrillari che portano alla morte dei neuroni dei pazienti malati di Alzheimer. Gli studi finora condotti, purtroppo, non hanno portato ai risultati sperati, ma la ricerca si sta comunque ancora impegnando su questo fronte. Alcuni degli studi attualmente in corso sono ancora nelle fasi iniziali della sperimentazione clinica.

NOTA BENE

Quelli sopra riportati sono solo alcuni dei possibili target e degli studi che si occupano di individuare potenziali nuovi farmaci per il trattamento del morbo di Alzheimer. In questo campo, infatti, la ricerca è stata e continua ad essere molto ampia.