Porpora Trombotica Trombocitopenica (TTP)

Generalità

La porpora trombotica trombocitopenica (TTP) o sindrome di Moschowitz è una rara malattia del sangue.

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Dal punto di vista clinico, questa condizione è associata a microangiopatia trombotica, un disordine caratterizzato dalla formazione patologica di aggregati di piastrine (trombi), nei piccoli vasi sanguigni di tutto l'organismo.

Nella porpora trombotica trombocitopenica, ciò si traduce in:

La presentazione è spesso acuta e molto grave: se la TTP non viene riconosciuta e trattata, l'episodio può degenerare fino al coma e portare alla morte nel 90% dei casi.

Il trattamento d'elezione della porpora trombotica trombocitopenica è il plasma exchange (cioè la sostituzione del plasma del paziente con quello proveniente da donatori, ma, talvolta, è necessario considerare una terapia immunosoppressiva o altri interventi.

Cos’è

Porpora trombotica trombocitopenica: definizione e caratteristiche

La porpora trombotica trombocitopenica è una malattia ematologica, caratterizzata da riduzione delle piastrine, anemia emolitica e disturbi neurologici, alterazioni della funzionalità renale e febbre.

La piastrinopenia è provocata dalla ridotta attività enzimatica di ADAMTS 13. Questo deficit può essere secondario a mutazioni nel gene codificante per la proteina (forma ereditaria) oppure può essere acquisita durante la vita, in genere per la produzione da parte dell'organismo stesso di anticorpi che si dirigono contro questa proteina (forma auto-immune).

In ogni caso, la conseguenza di tale disfunzione è la formazione di trombi nei piccoli vasi sanguigni di tutto l'organismo (ecco perché si chiama trombotica).

Nel corso della vita, gli episodi di porpora trombotica trombocitopenica possono essere singoli oppure ripetuti.

TTP: terminologia e sinonimi

La porpora trombotica trombocitopenica è nota anche come sindrome di Moschowitz, dal nome del medico che, per primo descrisse il quadro clinico nel 1924. Tuttavia, la patogenesi della TTP rimase misconosciuta fino agli anni Ottanta del secolo scorso.

Microangiopatie trombotiche: cosa sono

La porpora trombotica trombocitopenica (TTP) può essere considerata il "prototipo" delle microangiopatie trombotiche (MT), cioè disordini occlusivi del microcircolo vascolare, caratterizzati da aggregazione piastrinica (trombi) sistemica e/o intra-renale, da cui conseguono:

  • Piastrinopenia da consumo;
  • Anemia emolitica da danno meccanico a carico degli eritrociti.

La formazione patologica di aggregati di piastrine (trombi) non causa l'occlusione completa del vaso sanguigno, ma l'ostruzione del lume, provocando una pericolosa diminuzione dell'apporto di ossigeno a diversi organi (reni, fegato, cuore, cervello ecc.) e una serie di ischemie.

Cause

La porpora trombotica trombocitopenica è una malattia multifattoriale, cioè dipende dalla combinazione di più concause. La TTP si manifesta prevalentemente nell'età adulta.

Nella patogenesi della porpora trombotica trombocitopenica, è implicato il fattore di von Willebrand (VWF o fattore VIII), molto importante nella coagulazione del sangue.

All'origine della malattia ci sarebbe un danno endoteliale sistemico, a cui consegue il rilascio di elevate quantità di multimeri di VWF, più grandi rispetto a quelli normalmente presenti a livello plasmatico, che interagiscono con le piastrine (in pratica, il fattore di von Willebrand si accumula e funge da centro di aggregazione per i trombociti).

A questo punto, in condizioni di normalità, interviene una specifica metallo-proteasi, ADAMTS 13, che – in qualità di enzima di clivaggio – degrada i multimeri ad alto peso molecolare in monomeri. Nella maggior parte dei pazienti con porpora trombotica trombocitopenica, acquisita o familiare, l'attività di questa proteina plasmatica è ridotta a meno del 5%.

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La conseguenza del deficit di ADAMTS 13 è la persistenza di multimeri prodotti dalle cellule endoteliali, i quali non vengono scissi, predisponendo l'adesione e l'aggregazione delle piastrine sulla loro superficie. Il risultato finale è la formazione di trombi microvascolari con alterazione della circolazione ed ischemia multiorgano. Le complicanze di questa cascata d'eventi sono potenzialmente letali.

Classificazione

La porpora trombotica trombocitopenica può essere classificata in:

  • Forma familiare: si manifesta dopo la nascita o durante l'infanzia, con valori molto bassi di piastrine. Nel plasma dei pazienti affetti da TTP familiare, l'attività di ADAMTS 13 è praticamente assente per effetto della mutazione omozigotica nel gene, situato sul cromosoma 9q34, che codifica per l'enzima. La forma ereditaria di porpora trombotica trombocitopenica si trasmette con modalità autosomica recessiva: i genitori sono portatori sani della mutazione, mentre ciascun figlio della coppia ha il 25% di probabilità di essere malato.
  • Forma acquisita: si manifesta durante l'adolescenza o in età adulta, con sintomi molto variabili. Nelle fasi acute di porpora trombotica trombocitopenica acquisita, l'attività plasmatica di ADAMTS 13 è praticamente assente per la presenza (nel 48-80% dei casi) di auto-anticorpi che inibiscono l'enzima. Altre volte, sembra essere presente un difetto transitorio nella produzione o una ridotta sopravvivenza di ADAMTS 13.

La porpora trombotica trombocitopenica può essere idiopatica detta anche "senza causa nota"; questa tipologia di TTP rappresenta una quota rilevante dei casi.

Un'altra forma di porpora trombotica trombocitopenica è, invece, mediata da farmaci.

Fattori aggravanti e/o predisponenti

La porpora trombotica trombocitopenica si può verificare in associazione con:

Sintomi e Complicazioni

La porpora trombotica trombocitopenica è caratterizzata da anemia emolitica microangiopatica, piastrinopenia, interessamento del sistema nervoso centrale, febbre e insufficienza renale. Non sempre, però, tutte queste manifestazioni sono presenti all'esordio della malattia.

Inoltre, va ricordato che segni e sintomi estrinseci della porpora trombotica trombocitopenica vanno di pari passo con la formazione progressiva di microtrombi a livello di vari organi e tessuti, da cui deriva il loro danneggiamento funzionale.

Sindrome Uremica-Emolitica di Gasser vs Porpora Trombotica Trombocitopenica

Quando il coinvolgimento renale rappresenta il tratto predominante alla presentazione del quadro clinico, la condizione è definita come sindrome uremica-emolitica di Gasser (HUS). Tuttavia, la distinzione tra TTP e HUS non è sempre agevole, tanto che alcune fonti hanno proposto di interpretare questi due disordini come due manifestazioni di una singola entità clinica.

Per quanto riguarda la presentazione, la porpora trombotica trombocitopenica può essere distinta in due tipologie:

  • Episodio isolato di porpora trombotica trombocitopenica;
  • Porpora trombotica trombocitopenica ricorrente cronica.

Come si manifesta

La porpora trombotica trombocitopenica si presenta più comunemente in forma acuta, ad evoluzione rapida in alcuni giorni, con sintomi prodromici molto variabili da caso a caso (artralgie, dolori pleurici, fenomeno di Raynauld ecc.).

Quando si manifesta un episodio di TTP, sono tipicamente presenti le seguenti alterazioni ematologiche:

  • Piastrinopenia (a livello midollare, si osserva un incremento del numero di megacariociti);
  • Anemia emolitica microangiopatica: comporta la frammentazione degli eritrociti (schistociti o cellule ad elmetto).
  • Livelli elevati di lattico deidrogenasi sierica.
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La severità di queste anomalie riflette l'estensione dell'aggregazione microvascolare delle piastrine.

Inoltre, in presenza di porpora trombotica trombocitopenica, il paziente può manifestare:

Nei casi gravi di porpora trombotica trombocitopenica, possono manifestarsi convulsioni o coma.

Il coinvolgimento dei reni può condurre ad insufficienza renale acuta, mentre la sintomatologia addominale da microinfarti viscerali può simulare un addome acuto.

In assenza di trattamento specifico, la mortalità conseguente a TTP è di circa il 90%.

Diagnosi

TTP: come avviene la diagnosi?

La diagnosi di porpora trombotica trombocitopenica si basa sulla presenza dei sintomi clinici e sugli esami del sangue, procedendo per esclusione rispetto ad altre patologie simili.

Al momento, si sta cercando di mettere a punto un test basato sul dosaggio di ADAMTS 13.

Porpora Trombotica Trombocitopenica: reperti di laboratorio

In presenza di porpora trombotica trombocitopenica, le analisi del sangue permettono di evidenziare le seguenti alterazioni:

  • Piastrinopenia: è spiccata (conta piastrinica <50.000 unità per µl) e, a livello midollare, si osserva un incremento del numero di megacariociti;
  • Anemia emolitica: sempre presente, in molti casi è grave (ematocrito <20%; emoglobina <10 g/dl). L'anemia comporta il riscontro di schistociti allo striscio di sangue periferico: queste cellule si formano per il flusso turbolento nelle zone del microcircolo parzialmente occluse, per aggregazione piastrinica principalmente da tessuto ischemico o necrotico, piuttosto che dalla lisi cellulare. L'anemia emolitica è associata anche alla presenza di reticolocitosi ed eritrociti nucleati;
  • Aumento di LDH e bilirubinemia indiretta;
  • Test di Coombs negativo (sia diretto, sia indiretto).

Inoltre, possono essere presenti:

Terapia

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Porpora Trombotica Trombocitopenica: quali sono le possibilità d'intervento?

Attualmente, i trattamenti attualmente disponibili per la gestione dell'episodio acuto di porpora trombotica trombocitopenica sono:

  • Plasma exchange (PEX): procedura trasfusionale che consiste nella sostituzione del plasma del paziente con plasma di donatori, allo scopo di ottenere la rimozione degli anticorpi anti- ADAMTS 13. Il plasma-exchange è ripetuto quotidianamente fino alla normalizzazione del quadro. La terapia con scambio plasmatico (plasma exchange) riduce la mortalità della TTP al 20%.
  • Infusione diretta di plasma congelato, sempre derivato da donatori.

A queste procedure, possono essere associati trattamenti con corticosteroidei o farmaci immuno-soppressori.

In alcuni casi, è necessario intervenire con l'asportazione della milza (splenectomia) per interferire con la produzione di auto-anticorpi anti-ADAMTS 13.

Trattamenti tempestivi ed efficaci permettono di ridurre significativamente la mortalità.  La terapia trasfusionale giornaliera e l'immunosoppressione con farmaci inducono la remissione della porpora trombotica trombocitopenica, ma le possibili complicanze correlate alla microtrombosi rimangono elevate.


Ultima modifica dell'articolo: 06/09/2018