Plasma Iperimmune COVID-19: Cos’è? Come Funziona? Pro e Contro

Generalità

Il plasma iperimmune è una delle terapie proposte nell'ambito della pandemia innescata dal Coronavirus SARS-CoV-2. Questa strategia prevede l'utilizzo del plasma, cioè la parte liquida del sangue, di pazienti guariti dall'infezione, al fine di fornire ai malati gli anticorpi utili a contrastarne gli effetti. In pratica, vengono sfruttate le immunoglobuline (Ig) neutralizzanti, coinvolte nella risposta immunitaria contro il virus, a scopo terapeutico.

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A maggio 2020, sono iniziati degli studi clinici per valutare l'efficacia delle infusioni del plasma iperimmune negli individui colpiti da COVID-19 con gravi difficoltà respiratorie. Una volta infusi nei pazienti sintomatici, gli anticorpi specifici contro il virus SARS-CoV-2 (isolati e purificati a partire dal plasma dei pazienti convalescenti) determinano una rapida risposta terapeutica, con una riduzione della carica virale ed un miglioramento dei sintomi.

Il plasma iperimmune sembra essere una delle opzioni di trattamento più valide per fronteggiare la malattia, ma esistono purtroppo alcuni limiti e controindicazioni.

Cos’è

Plasmaterapia per COVID-19: in cosa consiste?

La plasmaterapia (o terapia con plasma iperimmune, siero convalescente o immunoglobuline iperimmuni) consiste nell'infondere le immunoglobuline neutralizzanti, isolate e purificate a partire dal plasma dei pazienti guariti dalla malattia respiratoria COVID-19, al fine di fornire ai malati gli anticorpi utili a contrastare l'infezione da SARS-CoV-2 (nome assegnato al nuovo Coronavirus).

La plasmaterapia è, talvolta, indicata anche come "terapia al plasma convalescente", basandosi sul fatto che il sistema immunitario di chi guarisce da questa malattia ha sviluppato anticorpi specifici, almeno una frazione dei quali a potere neutralizzante, cioè in grado di prevenire l'infezione di nuove cellule nello stesso paziente*. Se il plasma dei pazienti convalescenti - definito iperimmune - nel quale si trovano dispersi le immunoglobuline, viene prelevato e, previa verifica del titolo anticorpale, trasfuso in pazienti malati, è possibile contrastare il virus (IMMUNOPROFILASSI PASSIVA).

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Per quanto riguarda il suo impiego per la terapia di COVID-19, il plasma viene somministrato a persone che sviluppano forme gravi della malattia, per aumentare le loro capacità di combattere il virus. La plasmaterapia potrebbe anche aiutare ad impedire alle persone che sono moderatamente ammalate di sviluppare quadri clinici di entità più severa o complicazioni correlate alla malattia.

*Nota: va segnalato che, se indotti da un vaccino (IMMUNOPROFILASSI ATTIVA), gli anticorpi specifici contro il virus sarebbero in grado di prevenire l'infezione nella popolazione.

Cos’è il Plasma Iperimmune?

Innanzitutto, ricordiamo che il plasma è la porzione liquida, priva di cellule (globuli rossi, globuli bianchi e piastrine), del sangue. Negli ospedali e nei centri analisi, è quello che di routine si ottiene centrifugando i campioni dopo il prelievo ematico: la parte corpuscolata rimane sul fondo, il plasma in superficie.

Per plasma iperimmune s'intende, quindi, il plasma sanguigno contenente un alto titolo di anticorpi (cioè elevate quantità di immunoglobuline neutralizzanti). Come anticipato, gli anticorpi anti-SARS-Cov-2 sono isolati e purificati a partire dal plasma convalescente, prima di essere infusi a scopo terapeutico.

Come il Plasma diventa Iperimmune?

In generale, il plasma può essere iperimmune per due motivi:

• Il paziente si è ammalato, quindi ha sviluppato elevate quantità di anticorpi (immunoglobuline) durante la malattia. Le immunoglobuline (Ig) sono proteine globulari ad attività anticorpale prodotte dai linfociti B, in risposta ad uno stimolo antigenico esterno e/o interno. Queste si concentrano soprattutto all'interno del flusso sanguigno (motivo per cui si possono determinare i valori attraverso un prelievo ematico). Le immunoglobuline costituiscono la componente principale dell'immunità umorale: hanno la funzione di riconoscere e legare gli antigeni (molecole presenti sulla superficie del patogeno virale o batterico), quindi neutralizzare l'agente infettivo. In pratica, si comportano in modo simile a sentinelle, pronte ad allertare i linfociti attivati (plasmacellule) a produrre un numero molto elevato di anticorpi (fino a 2000 al secondo), una volta entrate a contatto con l'aggressore potenzialmente dannoso per l'organismo; ogni determinante antigenico viene riconosciuto come un bersaglio e viene reso facilmente identificabile dai fagociti e dalle cellule citotossiche. Si ritiene che questo meccanismo d'azione possa essere efficace nei confronti del SARS-Cov-2, favorendo il miglioramento delle condizioni cliniche e la guarigione dei pazienti.
• Il paziente è stato vaccinato (ad esempio: per l'epatite B, il tetano o la difterite), quindi ha un tasso elevato di anticorpi a seguito della vaccinazione (immunoprofilassi attiva). I vaccini funzionano in modo molto semplice: usano il meccanismo naturale di difesa del corpo (sistema immunitario) per costruire una specifica resistenza agli agenti patogeni. Quando sono iniettati, alcune componenti sono intercettate dai linfociti, che hanno il compito di identificare tutto ciò che di estraneo entra nel nostro organismo e producono gli anticorpi capaci di proteggere il soggetto. Laddove disponibili, i vaccini rappresentano lo strumento più efficace ed efficiente per prevenire le malattie infettive.

Differenza tra Vaccino e Plasma Iperimmune

• Plasma iperimmune: conferisce un'immunità passiva contro il patogeno. L'effetto delle globuline iperimmuni è istantaneo ed a breve termine: come tutte le immunoglobuline somministrate per via endovenosa, hanno un'emivita di 72 ore e sono eliminate in circa 3-4 settimane;
• Vaccinazione: induce un'immunità attiva (nello specifico, adattativa) e necessita di un periodo più lungo per creare una protezione efficace, ma duratura. Gli anticorpi specifici per un patogeno saranno dunque già presenti nell'organismo in caso d'infezione e l'entità della stessa sarà minima.

Applicazioni precedenti al COVID-19

Nella prima metà dello scorso secolo, la plasmaterapia è stata ampiamente utilizzata per trattare una serie di malattie infettive, come la difterite, la scarlattina e la polmonite da pneumococco. L'applicazione del plasma iperimmune è notevolmente diminuita rispetto al passato con lo sviluppo e la diffusione di antimicrobici specifici per controllare e trattare le infezioni.

In tempi più recenti, la plasmaterapia è stata utilizzata, con risultati incoraggianti, durante le epidemie di Ebola, H1N1, SARS e MERS.

Quando Serve?

• Il plasma iperimmune dei pazienti guariti è una strategia terapeutica sperimentale e temporanea che si sta adottando su alcuni dei pazienti colpiti dal Coronavirus SARS-CoV-2, non essendoci ancora una terapia farmacologica specifica e validata per questa malattia.
• Il plasma iperimmune sfrutta principi di immunoprofilassi passiva e rappresenta un'opzione terapeutica per gli individui già malati di COVID-19, quindi non è un'alternativa alla vaccinazione.

Indicazioni alla terapia con Plasma Iperimmune

Il plasma iperimmune è stato finora utilizzato per trattare persone con forme severe di COVID-19, per aumentare la loro capacità di contrastare l'agente virale.

Per il momento, il plasma iperimmune si ottiene dai pazienti guariti per trattare i malati in condizioni estremamente critiche, cioè con una sindrome da distress respiratorio acuta o un'insufficienza respiratoria in rapida progressione causata dal Coronavirus SARS-CoV-2, che necessitano di ventilazione assistita.

Sulla base delle evidenze finora raccolte, il momento ideale per la somministrazione del plasma iperimmune sarebbe prima del ricovero in terapia intensiva, quando il paziente presenta un rischio di peggioramento.

Ancora in fase di valutazione è la possibilità di applicare la plasmaterapia a quadri di moderata entità allo scopo di prevenire un'evoluzione verso quadri clinici più severi.

Punti di Forza

Quali vantaggi presenta la Plasmaterapia?

• La somministrazione del plasma ipermmune nei pazienti affetti da COVID-19 ha dimostrato in pochi giorni una riduzione della carica virale.
• Una volta infusi nei pazienti sintomatici, gli anticorpi specifici contro il virus SARS-CoV-2 (isolati e purificati a partire dal plasma dei donatori) determinano una rapida risposta terapeutica con un miglioramento dei parametri respiratori e del quadro sintomatologico.
• Nei pazienti in condizioni estremamente critiche, l'utilizzo di questa terapia può ridurre la mortalità a breve termine.

Come Funziona

Plasmaterapia per i pazienti con COVID-19: test preliminari

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Sul plasma del donatore, vengono effettuati tutti i test per accertare che sia sicuro (cioè non trasmetta altre patologie infettive) e sia presente un adeguato titolo di anticorpi utili a neutralizzare il virus (>160 con metodica EIA o valore equivalente con altra metodica). In questa fase preliminare, inoltre, occorre escludere la presenza di anticorpi che potrebbero danneggiare le cellule del ricevente o indurre reazioni indesiderate (prove di compatibilità, ricerca di anticorpi irregolari e procedure volte a garantirne il più elevato livello di sicurezza per il ricevente).

La raccolta del plasma deve avvenire almeno a 14 giorni dalla guarigione clinica (risoluzione dei sintomi) del donatore e previa negatività di due test NAT (Nucleic Acid Test), su tampone nasofaringeo e su plasma, effettuati a 24 ore uno dall'altro.

Come si ottengono gli Anticorpi Neutralizzanti?

Una volta individuate le immunoglobuline nel siero delle persone guarite dal COVID-19, vanno poi isolati gli anticorpi specifici contro il virus SARS-CoV-2 e purificati per ricavarne un prodotto finale che viene poi, in dosi standardizzate, conservato in frigorifero fino al momento dell'infusione nel paziente con infezione in atto. In termini pratici, è la stessa procedura che viene eseguita per la valutazione delle immunoglobuline.

Limiti

La logistica di prelievo, il controllo del plasma raccolto, lo stoccaggio, la distribuzione delle sacche raccolte e l'infusione del plasma iperimmune non sono processi semplici, né troppo economici o privi di rischi.

Tra i criteri di esclusione al trattamento rientra la comprovata ipersensibilità o reazione allergica a emoderivati o immunoglobuline. Inoltre, sembra che la terapia perda di efficacia se il paziente è ricoverato in terapia intensiva già da 8-10 giorni.

Tra i principali limiti all'applicazione della plasmaterapia ricordiamo i seguenti.

Quali sono i limiti della Plasmaterapia?

• La concentrazione di immunoglobuline totali e, soprattutto, di quelle neutralizzanti, è variabile da donatore a donatore, quindi il contenuto di anticorpi potrebbe essere diverso da una preparazione all'altra. In altre parole, il plasma iperimmune è un prodotto difficile da standardizzare e, in qualche caso, ciò può influenzare l'efficacia del trattamento.
• Il plasma iperimmune può essere donato solo da coloro che presentano un elevato titolo anticorpale, cioè un livello elevato di anticorpi specifici. Purtroppo, non tutti i convalescenti hanno una scarsa quantità di anticorpi utili a debellare il virus SARS-CoV-2. I protocolli per la selezione dei potenziali donatori sono stabiliti su base regionale e sono molto rigidi; non tutte le persone guarite rispondono a simili requisiti (per esempio, è impossibile donare quando si hanno malattie concomitanti).
• Il numero di donatori è limitato: solo chi è guarito può donare il sangue e, in linea indicativa, due guariti riescono a curare un malato, quindi l'applicazione della terapia su larga scala riscontrerebbe dei limiti. Riguardo la definizione di "donatore guarito" esiste la possibilità di falsi negativi, cioè persone infettate e non rilevate dal tampone diagnostico.
• La plasmaterapia non è priva di controindicazioni: essendo un prodotto biologico di derivazione umana, esiste la necessità della compatibilità del sangue fra il guarito e il curato. L'infusione del plasma iperimmune può indurre reazioni d'incompatibilità allo stesso modo di una trasfusione, quindi occorre avere particolare cautela. I possibili effetti avversi vanno da una febbre moderata a reazioni allergiche, fino al broncospasmo ed altri danni del sistema cardio-respiratorio. Inoltre, sono possibili disfunzioni della coagulazione, altamente negativa nel caso della COVID-19, spesso associata a patologie trombotiche ed emboliche.

Risultati

Cosa sappiamo dell’efficacia del Plasma Iperimmune?

L'utilizzo del plasma iperimmune sta dando risultati incoraggianti in pazienti con forme di COVID-19 in cui la malattia ha intrapreso il decorso più grave, ma è bene ricordare che queste evidenze sono preliminari e le persone coinvolte nella sperimentazione sono ancora poche.

Inoltre, da quanto evidenziato nell'articolo, il plasma iperimmune non rappresenta una cura miracolosa, ma un'opzione sperimentale e temporanea, attuata in un regime d'emergenza. La possibilità di utilizzare il plasma iperimmune potrebbe comunque rappresentare una valida soluzione aggiuntiva ai test sierologici ed alle altre terapie di supporto, in attesa di un farmaco specifico in grado di contrastare gli effetti dell'infezione da SARS-CoV-2.

Per esprimere un parere definitivo sulla terapia a base di plasma iperimmune, sono necessari ulteriori valutazioni da parte della comunità scientifica. Al momento, Istituto Superiore di Sanità e Agenzia Italiana del Farmaco sono impegnati nello sviluppo di uno studio per valutare l'efficacia e il ruolo del plasma ottenuto da pazienti guariti da COVID-19.

Se la sperimentazione darà i risultati sperati, l'obiettivo ideale sarebbe quello di produrre a livello industriale, in modo standardizzato e senza denominazione commerciale, degli anticorpi anti-SARS-CoV-2. Per raggiungere questo risultato, servono diversi mesi di ricerca.