Neutrofili Bassi: Cosa Significa? Quando Preoccuparsi?

Neutrofili Bassi: Cosa Significa? Quando Preoccuparsi?
Ultima modifica 02.04.2020
INDICE
  1. Generalità
  2. Cosa sono i Neutrofili
  3. Perché si misurano
  4. Valori normali
  5. Cause di Neutrofili Bassi
  6. Sintomi associati
  7. Possibili conseguenze
  8. Come si misura
  9. Interpretazione dei risultati

Generalità

I neutrofili bassi sono un reperto indicativo di una riduzione del loro numero nel sangue periferico. Questa condizione, definita nel linguaggio medico con il termine neutropenia, può dipendere da numerose cause, come, ad esempio, ematopatie, carenze vitaminiche, esposizione ad agenti tossici, uso di alcuni farmaci e reazioni immunitarie. Esistono anche forme a carattere familiare (associate ad alterazioni genetiche) ed idiopatiche (di cui non si conosce la causa). Se assume un'entità particolarmente grave, la riduzione dei neutrofili può aumentare la suscettibilità alle infezioni.

Di solito, i neutrofili bassi non danno origine a sintomi fino a quando non si sviluppa uno stato infettivo; le manifestazioni che ne conseguono possono essere variabili, ma la febbre è sempre in atto durante le infezioni più gravi.

In presenza di una marcata riduzione dei neutrofili, è necessario iniziare immediatamente un'antibiotico-terapia empirica ad ampio spettro. Il trattamento può prevedere anche la somministrazione del fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) e l'adozione di misure di supporto.

Cosa sono i Neutrofili

I neutrofili sono i più numerosi globuli bianchi riscontrabili nel sangue circolante, in quanto costituiscono il 40-75% dei leucociti. In condizioni fisiologiche, questi elementi giocano un ruolo cruciale nei meccanismi di difesa dell'organismo contro gli agenti estranei, soprattutto infettivi, per preservare l'integrità biologica dell'organismo.

Le alterazioni dei neutrofili in difetto possono essere primitive o acquisite.

  • I neutrofili bassi da cause primitive possono essere dovouti a mutazioni genetiche che determinano un difetto nella produzione, distribuzione o funzionalità dei neutrofili;
  • Le neutrofili bassi da cause acquisite o secondarie possono essere conseguenti a infezioni, parassitosi, necrosi e danno di tessuti, manifestazioni allergiche ed assunzione di certi farmaci.

Funzione primaria e ruolo nell’immunità

La funzione primaria dei neutrofili consiste nella fagocitosi, ossia inglobano e digeriscono microrganismi, cellule anomale e particelle estranee presenti nel sangue e nei tessuti.

Per procedere alla rimozione dei microrganismi patogeni, i neutrofili:

  • Raggiungono il luogo d'infezione con movimenti attivi (chemiotassi);
  • Prendono contatto ed ingeriscono l'agente estraneo (fagocitosi);
  • Procedono alla digestione di quanto fagocitato (attività microbicida).

Queste attività sono possibili ai neutrofili grazie agli enzimi contenuti nei loro granuli primari e secondari, alla particolare struttura della membrana citoplasmatica ed alla presenza di recettori per le immunoglobuline G (IgG) e per le proteine del complemento. Il ruolo dei neutrofili nell'immunità è perfettamente concatenato ed integrato con quelle del sistema monocito-macrofagico e dei linfociti.

Produzione e ciclo vitale

I neutrofili sono i globuli bianchi più abbondanti del sangue. L'organo deputato alla loro produzione è il midollo osseo, dove le cellule staminali proliferano e differenziano ad elementi riconoscibili morfologicamente come mieloblasti. Attraverso una serie di processi maturativi, questi diventano granulociti, così definiti per la presenza nel loro citoplasma di vescicole contenenti complessi enzimatici organizzati in granuli ben evidenti.

In condizioni normali, i neutrofili maturi migrano nel flusso ematico, dove rimangono per un tempo piuttosto breve (6-12 ore), in rapporto a varie esigenze dell'organismo (febbre, stress, infezioni ecc.). Trascorso tale periodo, questi globuli bianchi vanno a confinarsi nei tessuti, dove permangono per qualche giorno, prima di morire.

Perché si misurano

I neutrofili bassi vengono evidenziati attraverso la valutazione dell'emocromo con formula leucocitaria, eseguito nell'ambito di esami di routine per valutare lo stato di salute. La conta dei globuli bianchi permette la determinazione percentuale dei vari tipi cellulari di leucociti presenti nello striscio di sangue periferico.

Dopo la conferma della presenza di globuli bassi, è importante identificare la causa scatenante per poter correggere, dove possibile, la situazione ed instaurare il trattamento più adeguato.

Conta leucocitaria totale e differenziale

I leucociti circolanti comprendono popolazioni cellulari molto diverse tra loro (neutrofili, linfociti, monociti, eosinofili e basofili), ognuna delle quali con alcune funzioni specifiche e con un rapporto percentuale relativamente stabile da individuo ad individuo. Quantificare esattamente le sottopopolazioni di globuli bianchi aiuta i medici a valutare lo stato di salute del paziente ed a formulare una diagnosi.

Il conteggio e l'analisi morfologica dei neutrofili consente di avere un supporto nella diagnosi di alcuni tipi di condizioni e patologie che possono colpire questo tipo di globuli bianchi, come:

  • Infezioni causate da batteri, virus, funghi o parassiti;
  • Infiammazioni;
  • Allergie;
  • Neoplasie;
  • Condizioni che ne influenzano la produzione e la sopravvivenza (disordini immunitari, malattie autoimmuni, intossicazioni da farmaci o da sostanze chimiche ecc.).

La valutazione dei neutrofili permette, inoltre, di:

  • Monitorare la progressione di patologie specifiche;
  • Controllare la risposta dell'organismo a vari trattamenti, specie se il protocollo terapeutico (come la radioterapia e la chemioterapia) tende a danneggiare i globuli bianchi e/o compromette la funzione del midollo osseo.

Sinonimi di Neutrofili Bassi

  • Neutropenia
  • Leucopenia da riduzione dei neutrofili

Nota: leucopenia e granulocitopenia sono spesso usati come sinonimi di neutropenia, ma, a rigore, non sono proprio equivalenti. Leucopenia significa infatti diminuzione dei globuli bianchi e come tale può essere dovuta anche a deficit di altri tipi di leucociti, in particolare dei linfociti; i granulociti, invece, comprendono - oltre ai neutrofili - anche eosinofili e basofili, anche se il loro contributo alla conta totale è modesto.

Altri esami per formulare la diagnosi

La presentazione clinica consente un iniziale orientamento diagnostico: i neutrofili bassi vanno sospettati in soggetti che manifestano infezioni frequenti, gravi o atipiche, soprattutto se considerati a rischio (es. pazienti in terapia con farmaci citotossici). Comunemente, la diagnosi di neutropenia si pone quando il numero assoluto dei granulociti neutrofili è inferiore a 1.500 per microlitro di sangue. L'osservazione dello striscio del sangue periferico permette anche un primo inquadramento patogenetico, che andrà poi approfondito attraverso l'esame istologico e citologico del midollo osseo.

Dopo il riscontro di neutrofili bassi fornito dall'emocromo con formula leucocitaria, è possibile che il medico possa indicare altri test specifici per meglio capire la causa di tale alterazione.

Per verificare se è presente un'infezione, le indagini di laboratorio devono essere eseguite rapidamente. Ai fini della valutazione, sono necessarie emocolture, analisi delle urine e studi di imaging (RX del torace, TC dei seni paranasali e dell'addome ecc.).

Successivamente, vanno determinati il meccanismo e la causa dei neutrofili bassi, per instaurare il trattamento più adeguato. L'anamnesi ha lo scopo di accertare l'assunzione di farmaci e la possibile esposizione a tossine. L'esame obiettivo deve valutare, invece, la presenza di splenomegalia e segni di altri disturbi occulti (es. artrite o linfoadenopatia).

Lo studio del campione di aspirato midollare o di biopsia osteomidollare consente di stabilire se la neutropenia è dovuta ad una ridotta produzione oppure è secondaria ad un'incrementata distruzione o utilizzo dei granulociti. L'analisi citogenetica e gli studi immunofenotipici sul midollo emopoietico possono contribuire anche ad identificare la causa specifica dei neutrofili bassi (es. anemia aplastica, mielofibrosi e leucemie).

La scelta di ulteriori indagini è determinata dalla durata e dalla gravità della neutropenia e dai risultati dell'esame obiettivo.

Valori normali

I valori normali di neutrofili circolanti possono essere espressi come valore assoluto (1.500-7.000/mm3 = 1,5-7x109/l) o percentuale (40-75%).

Neutrofili: range di normalità

In condizioni di normalità, i neutrofili costituiscono il 40-75% delle cellule nucleate del sangue periferico. Valori che si dovessero trovare al di fuori del range - compreso tra 1.500 e 7.000 per millimetro cubo (mm3) - devono essere considerati anomali.

Nel caso di una conta al di sotto di questo intervallo si parla di NEUTROPENIA, mentre nel caso di valori superiori, si ha una NEUTROFILIA. Queste condizioni possono essere un segnale importante dell'alterazione dello stato di salute del paziente. Esistono, tuttavia, delle situazioni in cui è abbastanza normale e fisiologico avere i neutrofili bassi, come, per esempio, durante la gravidanza.

NOTA BENE: i valori di riferimento relativi ai neutrofili possono cambiare in funzione di età, sesso e strumentazione in uso nel laboratorio analisi. Per questo motivo, è preferibile consultare i range riportati direttamente sul referto. Occorre ricordare, inoltre, che i risultati delle analisi devono essere valutati nell'insieme dal medico di base che conosce il quadro anamnestico del proprio paziente.

Cause di Neutrofili Bassi

La causa dei neutrofili bassi può essere una malattia genetica o acquisita, come l'anemia aplastica o alcune infezioni (tifo, paratifo e brucellosi), o l'effetto collaterale di alcuni farmaci (es. chemioterapici antitumorali). In generale, il problema può essere a monte (ridotta o alterata sintesi a livello del midollo osseo) o a valle (aumentata degenerazione).

Quando i neutrofili sono bassi, l'organismo è più suscettibile alle infezioni, in particolare a quelle batteriche.

Meccanismi fisiopatologici

I neutrofili bassi possono dipendere dai seguenti meccanismi fisiopatologici:

1) Difetto di produzione dei granulociti neutrofili: può essere l'espressione di una carenza nutrizionale (es. vitamina B12) o di un orientamento in senso neoplastico della cellula staminale emopoietica (es. mielodisplasie e leucemie acute). Inoltre, la mancata o ridotta produzione di neutrofili può essere l'effetto di alterazioni genetiche (come accade nell'ambito di differenti sindromi congenite), danni a carico della cellula staminale (aplasia midollare) o sostituzione del tessuto emopoietico da parte di cellule neoplastiche (es. malattie linfoproliferative o tumori solidi).

2) Abnorme distribuzione: si può verificare per un eccessivo sequestro splenico dei neutrofili circolanti; tipico esempio è l'ipersplenismo caratteristico delle epatopatie croniche.

3) Ridotta sopravvivenza per aumentata distruzione o maggiore utilizzazione: la marginazione nei tessuti ed il sequestro dei neutrofili riconosce una genesi di varia natura (es. farmaci, infezioni virali, idiopatica, malattie autoimmuni ecc.).

Quali sono le cause principali dei Neutrofili Bassi?

Neutrofili bassi da cause acquisite (cioè dovute a fattori estrinseci ai progenitori mieloidi) possono dipendere da:

  • Infezioni: le infezioni che causano una riduzione dei neutrofili sono più frequentemente quelle virali (varicella, rosolia, morbillo, mononucleosi, influenza, citomegalovirus, malattia di Kawasaki ed epatite A, B e C). I meccanismi possono compromettere la produzione, la distribuzione o la sopravvivenza (inducendo una distruzione immuno-mediata o un rapido utilizzo) dei neutrofili. Inoltre, i virus possono indurre una formazione di anticorpi e causare una neutropenia immune cronica. Altre infezioni che possono provocare una moderata riduzione dei neutrofili circolanti sono quelle da Staphylococcus aureus, brucellosi, tularemia, rickettiosi e tubercolosi.
  • Uso di farmaci: è una delle più frequenti cause di neutropenia. Questi possono diminuire la produzione o aumentare la distruzione di neutrofili attraverso un'inibizione diretta e/o anticorpo mediata a livello dei precursori midollari o dei granulociti periferici. Certi farmaci possono produrre, inoltre, reazioni di ipersensibilità. In alcuni casi, la neutropenia può essere dose-dipendente, soprattutto quando si instaurano protocolli terapeutici che sopprimono l'attività del midollo osseo. Tra i farmaci che possono provocare una riduzione dei neutrofili rientrano antiblastici (antracicline, ciclofosfamide e metotrexato etoposide), antibiotici (penicillamine, cafalosporine e cloramfenicolo) antiaritmici (amiodarone, procainamide e tocainide), antiepilettici (carbamazepina e fenilidantoina), fenotiazine (clorpromazina e promazina) ed ACE-inibitori (captopril ed enalapril). I neutrofili bassi possono dipendere anche da radiazioni, chemioterapia citotossica ed immunosoppressione.
  • Sostituzione midollare da tumori maligni o mielofibrosi: l'infiltrazione del midollo osseo da parte di leucemia, mieloma, linfoma o tumori solidi metastatici (come quelli della mammella o della prostata) può compromettere la produzione dei neutrofili.
  • Autoimmune: le neutropenie autoimmuni possono essere acute, croniche o episodiche. Queste possono dipendere dalla produzione di anticorpi diretti contro i neutrofili circolanti o i loro precursori. La maggior parte dei pazienti affetti da questa forma di neutropenia presentano una sottostante malattia autoimmune o linfoproliferativa (es. LES e sindrome di Felty).
  • Altre cause acquisite: i neutrofili bassi da inefficace produzione da parte del midollo osseo può manifestarsi in corso di anemie causate da deficit di vitamina B12 o di folati. L'alcol può contribuire alla neutropenia inibendo la risposta in senso neutrofilo da parte del midollo durante alcune infezioni. La neutropenia si può osservare in associazione con chetoacidosi in soggetti con iperglicemia. L'ipersplenismo secondario a qualunque causa può determinare una modesta riduzione dei neutrofili.

Neutrofili bassi da difetti intrinseci delle cellule mieloidi o dei loro precursori (forma rara):

  • Neutropenia congenita severa (o sindrome di Kostmann)
  • Neutropenia familiare benigna di Gänsslen
  • Neutropenia familiare severa di Hitzig
  • Disgenesia reticolare (neutropenia alinfocitica)
  • Sindrome di Shwachman-Diamond-Oski
  • Neutropenia ciclica familiare
  • Discheratosi congenita
  • Neutropenia associata a disgammaglobulinemia
  • Mielodisplasia
  • Anemia aplastica

Sintomi associati

Neutrofili Bassi: quali manifestazioni comportano?

La neutropenia di per sé non provoca alcun sintomo, ma aumenta il rischio e la gravità di contrarre infezioni, soprattutto batteriche e fungine; questa predisposizione è strettamente correlata alle cause, al grado ed alla durata della condizione. La febbre è spesso la sola indicazione di un'infezione in atto.

Il paziente con neutropenia può soffrire di otite media, tonsillite, faringite, stomatite, gengivite, infiammazione perianale, colite, sinusite, paronichia e rash cutanei. Queste complicazioni infettive sono spesso pericolose per i soggetti che presentano una compromissione del sistema immunitario, in quanto possono manifestarsi gravi setticemie rapidamente fatali.

Anche l'integrità di cute e mucose, la vascolarizzazione dei tessuti e lo stato nutrizionale del paziente influenzano il rischio di infezioni; i più comuni batteri coinvolti sono gli stafilococchi coagulasi-negativi e lo Staphylococcus aureus. Pazienti con neutropenia prolungata dopo un trapianto di midollo osseo o chemioterapia e soggetti trattati con alte dosi di corticosteroidi sono maggiormente predisposti alle infezioni micotiche.

Possibili conseguenze

Neutrofili Bassi e rischio di infezioni

Il minimo valore dei granulociti neutrofili considerato normale è pari a 1.500 per microlitro di sangue (1,5x109/l). 

La neutropenia dipende, in ogni caso, dalla conta assoluta dei neutrofili, definita moltiplicando il numero totale di globuli bianchi totali per la percentuale di neutrofili e dei loro precursori.

In base al valore così calcolato, è possibile suddividere le neutropenie in:

  • Lievi (neutrofili = da 1.000 a 1.500/microlitro di sangue);
  • Moderate (neutrofili = da 500 a 1.000/microlitro);
  • Gravi (neutrofili < 500/microlitro);

La gravità della neutropenia è direttamente correlata al rischio relativo di infezioni, che risulta tanto maggiore quanto più il numero dei neutrofili per microlitro si avvicina a zero:

  • Neutropenia lieve (1.000-1.500/microlitro di sangue): ridotto rischio di infezione.
  • Neutropenia moderata (500-1000/microlitro di sangue): moderato rischio di infezione.
  • Neutropenia severa (<500/microlitro di sangue): rischio severo di infezione.

La forma più estrema di neutropenia si dice agranulocitosi.

Per approfondire: Agranulocitosi - Definizione, Cause e Sintomi

Come si misura

Per stabilire il valore dei neutrofili, è sufficiente sottoporsi ad un esame emocromocitometrico (emocromo), completo di formula leucocitaria. Al paziente viene prelevato, quindi, un campione di sangue da una vena del braccio, in genere al mattino ed a digiuno.

Il conteggio può essere effettuato automaticamente dai contatori elettronici o mediante l'osservazione al microscopio ottico (striscio di sangue).

Preparazione

Per sottoposi al prelievo di sangue utile per la valutazione dei neutrofili, è necessario astenersi da cibi e bevande per almeno 8-10 ore. Il medico di base che prescrive le analisi potrà comunque fornire le informazioni utili al caso.

Interpretazione dei risultati

Neutrofili Bassi: quando preoccuparsi?

La neutropenia può dipendere da molteplici cause, quali, ad esempio, malattie del sangue, carenze vitaminiche, esposizione ad agenti tossici, uso di alcuni farmaci e reazioni immunitarie. Esistono anche forme a carattere familiare (associate ad alterazioni genetiche) ed idiopatiche (di cui non si conosce la causa). Nella valutazione finale, il medico considererà il grado di neutropenia, oltre a considerare nell'insieme i sintomi e la storia clinica dell'individuo.

Opzioni terapeutiche

In presenza di una grave riduzione dei neutrofili, è necessaria la tempestiva somministrazione di un'antibiotico-terapia empirica ad ampio spettro. La terapia antifungina (es. azoli, echinocandine o polieni) va aggiunta se la febbre persiste dopo 4 giorni dall'applicazione del regime antibiotico. Il trattamento va poi adattato in base ai risultati delle colture e dell'antibiogramma, a causa del rischio di selezione di microrganismi resistenti.

La terapia antibiotica/antimicotica può essere associata all'utilizzo di fattori di crescita mieloidi - come il G-CSF (fattore stimolante le colonie dei granulociti) o il GM-CSF (fattore stimolante le colonie granulocito-macrofagiche) - che favoriscono la differenziazione dei precursori dei neutrofili ed attivano la mobilitazione nel midollo osseo delle staminali.

A volte, per influenzare la produzione, la distribuzione e la distruzione dei neutrofili, possono essere utilizzate vitamine, immunoglobuline, farmaci immunosoppressivi, corticosteroidi e trasfusioni di granulociti.

Autore

Dott.ssa Giulia Bertelli

Dott.ssa Giulia Bertelli

Biotecnologa Medico-Farmaceutica
Laureata in Biotecnologie Medico-Farmaceutiche, ha prestato attività lavorativa in qualità di Addetto alla Ricerca e Sviluppo in aziende di Integratori Alimentari e Alimenti Dietetici