Mutazione MTHFR

Generalità

La mutazione MTHFR è un difetto genetico che colpisce l'enzima metilen-tetraidrofolato reduttasi. Quest'aberrazione è correlata all'iperomocisteinemia (elevati livelli di omocisteina nel plasma) e si ripercuote sul metabolismo dei folati.

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La mutazione del gene MTHFR è trasmessa con modalità autosomica recessiva ed è responsabile di una riduzione dell'attività dell'enzima per cui codifica. Questo fenomeno è stato identificato come fattore di rischio per lo sviluppo di trombosi, malattie coronariche, aborti spontanei e difetti nel tubo neurale.

L'analisi della mutazione MTHFR viene eseguita a partire da un campione di sangue.

Cos’è

La mutazione MTHFR è un difetto genetico che provoca la riduzione o la perdita di attività dell'enzima metilen-tetraidrofolato reduttasi. La conseguenza di tale fenomeno è l'incremento dei valori di omocisteina nel sangue e, allo stesso tempo, la riduzione dei livelli plasmatici di acido folico.

Gene MTHFR: cos'è?

Il gene MTHFR codifica per un enzima chiamato metilen-tetraidrofolato reduttasi. Quest'ultimo è coinvolto nella conversione del 5,10-metilen-tetraidrofolato in 5-metil-tetraidrofolato, una molecola che consente la rimetilazione dell'omocisteina in metionina, tramite l'intervento della vitamina B12 come cofattore.

La trasformazione dell'omocisteina in metionina è una tappa metabolica molto importante. Elevati livelli di questa sostanza nel sangue (iperomocisteinemia) sono da mettere in relazione con l'aumento del rischio cardiovascolare e di altre patologie correlate.

Modalità di trasmissione

Il gene MTHFR può essere oggetto di mutazioni che vengono trasmesse con una modalità recessiva. Ciò significa che la malattia può esprimersi quando il genotipo è omozigote, cioè possiede entrambi gli alleli del gene mutati (nota: se il genotipo è eterozigote si definisce, invece, la condizione di portatore sano).

A livello europeo, la mutazione MTHFR si manifesta nel 3,5% della popolazione totale; l'eterozigosi interessa circa il 43-45% delle persone (portatori sani), mentre l'omozigosi – cioè lo stato che comporta il manifestarsi della patologia - è presente nell'8-15% dei casi.

Nei soggetti omozigoti, l'attività dell'enzima MTHFR risulta ridotta del 50-70%. Da ciò deriva un aumento dell'omocisteina nel sangue (iperomocisteinemia), quindi un maggiore rischio di sviluppare una malattia cardiovascolare.

Nelle donne in gravidanza che presentano una carenza alimentare di acido folico, poi, la presenza della mutazione MTHFR rappresenta anche un fattore di rischio per i difetti del tubo neurale.

A cosa serve l'enzima MTHFR?

  • La metilen-tetraidrofolato reduttasi (MTHFR) è un enzima coinvolto nella trasformazione del 5-10-metilen-tetraidrofolato (THF) in 5-metil THF, cioè la più abbondante forma circolante di acido folico.
  • L'acido folico serve come donatore di metili (o gruppi metilici) nella rimetilazione dell'omocisteina (aminoacido normalmente presente in piccolissime quantità nelle cellule dell'organismo) a metionina (aminoacido essenziale che l'organismo può ricavare solo dall'alimentazione). Per questa reazione, catalizzata dalla metionina sintasi, è necessaria la vitamina B12. In pratica, l'enzima MTHFR riduce la concentrazione di omocisteina, trasformandola in metionina.
  • La mutazione determina la produzione di un MTHFR mutato con un'attività enzimatica ridotta di circa il 50%: come conseguenza si ha un aumento dell'omocisteina nel sangue, quindi un aumentato rischio di malattia vascolare. In carenza alimentare di acido folico, la presenza dell'enzima mutato rappresenta anche un fattore di rischio per i difetti del tubo neurale nelle donne in gravidanza.

Cos'è l'omocisteina?

  • La mutazione MTHFR è uno delle più comuni alterazioni genetiche coinvolte nel metabolismo dell'omocisteina.
  • L'omocisteina è un aminoacido solforato (cioè contenente un atomo di zolfo), il cui metabolismo viene regolato grazie all'intervento fondamentale di enzimi e vitamine. Una volta prodotta all'interno delle cellule, questa sostanza viene rapidamente convertita in altri prodotti.
  • Il controllo dei valori di omocisteina nel sangue (omocisteinemia) consentono di diagnosticare una carenza di acido folico o di vitamina B12.
  • Livelli aumentati di omocisteina nel sangue sono considerati fattore di rischio cardiovascolare, predisponendo allo sviluppo di aterosclerosi, coronaropatia, ictus e malattie dei vasi periferici dovute ai depositi lipidici.

Cos'è la mutazione MTHFR C677T?

La mutazione MTHFR è un difetto genetico che ostacola la conversione dell'omocisteina in metionina, determinando un aumento di omocisteinemia, soprattutto nei soggetti il cui apporto dietetico di acido folico non è ottimale. Quest'alterazione determina, inoltre, una diminuzione dei livelli circolanti di folati.

Attualmente, sono note circa 40 diverse aberrazioni genetiche a carico di MTHFR.

  • Il difetto più comune è rappresentato dalla sostituzione di una citosina (C) in timina (T) al nucleotide in posizione 677 del gene della MTHFR (mutazione MTHFR C677T o 677C>T). Ciò corrisponde alla presenza di un'Alanina con una Valina nella catena amminoacidica della variante dell'enzima rispetto alla forma normale. Nei soggetti omozigoti per la mutazione MTHFR C677T, l'attività dell'enzima risulta ridotta del 50%. La mutazione MTHFR C677T è associata a problemi cardiovascolari, iperomocisteinemia, emicrania e difetti del tubo neurale ad esordio nel primo trimestre di gravidanza.
  • Un'altra mutazione associata ad una diminuita attività dell'MTHFR è la sostituzione di un'adenina (A) con una citosina (C) in posizione 1298 (variante genetica A1298C). In particolare, i soggetti portatori in omozigosi mantengono un'attività dell'enzima pari al 60%. La mutazione MTHFR A1298C è associata a colon irritabile, fibromialgia, dolore cronico e disturbi legati all'umore.

La doppia eterozigosi, ossia di copresenza delle mutazioni MTHFR C677T e A1298C, conserva un'attività enzimatica pari al 50-60%.

Perché si Misura

La valutazione della mutazione MTHFR è indicata nei casi in cui vengano sospettate delle cause genetiche all'origine dell'aumento dell'omocisteina.

La mutazione MTHFR viene analizzata in quanto è considerata un fattore di rischio per diverse patologie, soprattutto in presenza della concomitante carenza di acido folico o di vitamina B12 (cofattori dell'enzima metilen-tetraidrofolato reduttasi). Queste includono malattie cardiache, ictus, pressione alta (ipertensione), preeclampsia (aumento della pressione sanguigna in gravidanza), disturbi psichiatrici e alcune forme particolari di cancro.

Quando viene prescritta l'analisi?

Il medico può indicare la valutazione delle mutazioni MTHFR C677T e A1298C, quando il paziente presenta:

L'esame può essere consigliato anche prima di utilizzare dei contraccettivi orali.

La valutazione può essere indicata dal medico come parte degli screening prenatali (su liquido amniotico o villi coriali) e neonatali.

Esami correlati

La mutazione MTHFR può essere sospettata dopo il dosaggio dell'omocisteina a livello plasmatico o urinario. Altri esami associati alla ricerca della mutazione MTHFR comprendono:

  • Dosaggio di folato (cofattore nella rimetilazione dell'omocisteina; senza di questo, i livelli di omocisteina nel plasma aumentano);
  • Ricerca delle mutazioni del fattore V o del fattore II della coagulazione, le quali possono predisporre a fenomeni trombotici.

Valori normali

Di norma, la mutazione MTHFR è assente.

Patologie associate

La mutazione dell'enzima MTHFR è responsabile di una serie di condizioni patologiche, che possono manifestarsi durante lo sviluppo fetale (es. difetti del tubo neurale) o nel corso della vita adulta. Le conseguenze di quest'anomalia sono varie e comprendono ritardi nello sviluppo psico-motorio, difetti del tubo neurale durante lo sviluppo fetale (es. spina bifida), fenomeni trombotici, ictus, infarto, distacco della placenta e disturbi della fertilità in genere.

Iperomocisteinemia

La mutazione MTHFR è una delle cause in grado di determinare l'iperomocisteinemia (aumento del livello plasmatico di omocisteina). Le persone che ne sono affette non riescono a trasformare, infatti, l'omocisteina in metionina.

La conseguenza dell'iperomocisteinemia consiste nell'aumentato rischio di sviluppare episodi trombotici, ictus, aterosclerosi ed infarto miocardico.

Il meccanismo per il quale l'eccesso di omocisteina, in seguito a mutazione MTHFR, è associato a quest'aumentata predisposizione a manifestare disturbi cardiovascolari non è ancora del tutto chiaro, ma sembra essere riconducibile ad alterazioni della coagulazione e danni alla parete endoteliale dei vasi sanguinei.

L'iperomocisteinemia si può associare a sintomi e segni inizialmente subdoli ed aspecifici, come:

L'iperomocisteinemia è correlata a varie altre conseguenze, come la predisposizione a sviluppare fragilità ossea, patologie neurodegenerative (come demenza senile e morbo di Alzheimer) e preeclampsia durante la gravidanza.

In presenza della mutazione MTHFR, l'omocisteina si può ritrovare anche nelle urine determinando una condizione nota come omocisteinuria. L'omocisteina viene eliminata, infatti, dall'organismo attraverso le urine, sotto forma di cistina.

Va segnalato che le mutazioni MTHFR C677T e A1298C rappresentano un fattore di rischio cardiovascolare soprattutto in soggetti con bassi livelli plasmatici di folato (o vitamina B9). Ciò sottolinea l'importanza, quindi, sia nella prevenzione, che nella terapia, dell'apporto nutrizionale di acido folico.

Difetti del tubo neurale

Alcune varianti della mutazione MTHFR (polimorfismi del gene) sono stati associati ad un aumentato rischio di comparsa di difetti a carico del tubo neurale. Questi consistono in una serie di malformazioni congenite secondarie alla mancata chiusura del tubo neurale, nel periodo dello sviluppo del sistema nervoso centrale (17°-30° giorno dall'ovulazione).

Il tubo neurale è una struttura presente nell'embrione, che si sviluppa dando origine al cervello ed al midollo spinale. Inizialmente, questo si presenta come un piccolo nastro di tessuto che si ripiega lentamente verso l'interno. Se tale processo non avviene correttamente, la formazione del midollo spinale e del cervello risulta irreversibilmente compromessa.

A seconda del tipo di mutazione MTHFR e della presenza di altri fattori concomitanti, si possono sviluppare diverse patologie che spaziano dalle forme più severe - incompatibili con la vita post-natale (quali l'anencefalia) - a quelle più lievi, correggibili chirurgicamente (come i piccoli meningoceli).

L'ANENCEFALIA è uno dei disturbi più comuni che si manifesta in caso di mutazione MTHFR. Questa gravissima malformazione congenita è caratterizzata dal mancato sviluppo dell'encefalo e delle ossa del cranio. Questa condizione non è, purtroppo, compatibile con la vita: i bambini che ne sono affetti sono destinati a morire prematuramente o sopravvivono solo per alcune ore.

Un altro difetto del tubo neurale provocato da una mutazione MTHFR è la SPINA BIFIDA. Questa malformazione del sistema nervoso centrale, presente fin dalla nascita, è dovuta alla chiusura incompleta di una o più vertebre, durante lo sviluppo scheletrico. Questo difetto consiste, in particolare, nella mancata fusione sulla linea mediana dei due nuclei di ossificazione dell'arco neurale. Il risultato è che una parte del midollo spinale può sporgere attraverso un'apertura nella colonna vertebrale, con danni permanenti alle terminazioni nervose. La spina bifida può verificarsi anche in presenza di deficit nutrizionale di folati, motivo per il quale alle donne che stanno pianificano una gravidanza e per i mesi successivi è fortemente consigliato assumere l'acido folico, come integratore alimentare.

Altri disturbi

Vari studi scientifici hanno indicato la mutazione MTHFR come un potenziale fattore di rischio per diverse altre patologie, incluse:

  • Labiopalatoschisi (difetto della nascita in cui vi è una spaccatura nel labbro superiore ed un'apertura nel tetto della bocca);
  • Pressione alta (ipertensione);
  • Preeclampsia o gestosi (aumento della pressione sanguigna in gravidanza);
  • Disturbi psichiatrici;
  • Alcune forme particolari di cancro.

Come si misura

La presenza della mutazione MTHFR viene effettuata su un campione di sangue venoso.

La diagnosi tradizionale prevede test biochimici per l'identificazione del livello di omocisteina nel sangue. In alternativa, è possibile l'analisi e la tipizzazione delle mutazioni del gene MTHFR umano con tecniche di biologia molecolare.

Preparazione

Prima del prelievo di sangue utile all'analisi della mutazione MTHFR non occorre una particolare preparazione.

Interpretazione dei Risultati

I risultati dell'esame indicano se il paziente è portatore di alterazioni nel gene che codifica per l'enzima MTHFR.

La mutazione MTHFR è associata a elevati livelli di omocisteina e ridotti livelli di folato nel plasma.

L'eccesso di omocisteina nel sangue è considerato un fattore di rischio per le malattie cardiovascolari ed il tromboembolismo venoso. In presenza di bassi livelli plasmatici di folati, la mutazione MTHFR incrementa ulteriormente la predisposizione a sviluppare queste condizioni patologiche. Ciò sottolinea l'importanza, quindi, sia nella prevenzione, che nella terapia, dell'apporto nutrizionale di acido folico.

La carenza alimentare di quest'elemento è un fattore di rischio anche per i difetti del tubo neurale nelle donne in gravidanza.

Da sapere

Per ridurre il rischio di difetti del tubo neurale, come la spina bifida, alle donne che programmano una gravidanza è consigliata l'integrazione alimentare di 4 mg/die di acido folico, a partire dal periodo pre-concezionale (almeno 1 mese prima del concepimento), da protrarre fino al terzo mese di gestazione. Un basso apporto di quest'elemento durante la gestazione potrebbe contribuire, infatti, al manifestarsi di una malformazione a cui concorre la mutazione MTHFR.


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