Cause del Morbo di Parkinson
Ultima modifica 29.03.2021
INDICE
  1. Quali sono le Cause?
  2. Fattori di Rischio

Quali sono le Cause?

Cosa provoca il Morbo di Parkinson?

Le cause della malattia di Parkinson non sono attualmente note, ma si conoscono i meccanismi che portano al suo sviluppo.

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Brevemente, ricordiamo che il morbo di Parkinson dipende dalla perdita delle cellule nervose in un'area del cervello, chiamata substantia nigra, che interviene nella corretta esecuzione, nel controllo e nella coordinazione dei movimenti. Le cellule nervose di questa zona producono dopamina, una sostanza chimica che agisce da messaggero: se i neuroni vengono danneggiati, viene a determinarsi una carenza di questo neurotrasmettitore e le aree che regolano i movimenti del corpo non funzionano correttamente, causando il rallentamento e la mancanza di coordinazione dei movimenti.

Allo stesso tempo, nel cervello si può accumulare una proteina, chiamata alfa-sinucleina, che favorisce la degenerazione dei neuroni.

La perdita delle cellule nervose è un processo che avviene lentamente e, in genere, i sintomi della malattia di Parkinson si manifestano quando si è già verificata la perdita di circa l'80% delle cellule nervose della substantia nigra.

Ipotesi multifattoriale

Numerosi studi condotti per approfondire i motivi per cui un individuo si ammala di Parkinson evidenziano un'origine multifattoriale della malattia. I fattori individuati che possono concorrere alla comparsa del morbo di Parkinson sono molteplici e sono in grado d'interagire tra di loro, creando una sorta di potenziamento che sfocia in un circolo vizioso di disfunzione neuronale, atrofia e, infine, morte cellulare.

Tra i fattori coinvolti nello sviluppo della malattia di Parkinson, sono rilevanti gli aspetti che riguardano l'invecchiamento, la genetica, l'ambiente e le tossine esogene, ma anche virusfattori endogeni, danni cellulari, presenza di elevate quantità di ferro e, infine, apoptosi (processo di morte cellulare programmata).

Fattori di Rischio

Genetica

Una storia familiare positiva può aumentare il rischio di insorgenza della malattia. Alcune aberrazioni genetiche hanno una relazione con la malattia di Parkinson e, in particolare, sono stati individuati alcuni dei geni che, se mutati in loci specifici, possono concorrere alla sua comparsa.

La genetica giustifica come più membri di una stessa famiglia presentino, rispetto alla popolazione generale, un rischio leggermente superiore di manifestare il morbo di Parkinson (soprattutto per quanto riguarda i casi ad esordio con età inferiore ai 50 anni).

Forme ereditarie della malattia sono causate da mutazioni identificate per i seguenti geni:

  • Alfa-sinucleina (PARK1/PARK4);
  • Parkina (PARK2);
  • DJ1 (PARK7);
  • PINK1 (PARK6);
  • LRRK2-dardarina (PARK8)
  • Glucocerebrosidasi (GBA).

Circa il 5-10% dei pazienti mostra un modello di ereditarietà autosomico dominante.

Nota Bene: la sola predisposizione genetica non è sufficiente a causare la malattia, ma, in combinazione a fattori ambientali, aumenta il rischio di svilupparla.

Invecchiamento

Come anticipato, il processo biochimico principalmente responsabile delle manifestazioni cliniche del morbo di Parkinson è la riduzione della dopamina, neurotrasmettitore fondamentale per l'esecuzione armonica dei movimenti. La dopamina è prodotta normalmente dalle cellule pigmentate della substantia nigra e sembra che la riduzione della produzione di dopamina sia dovuta ad una massiccia degenerazione dei neuroni nigrali. Tuttavia, nel normale processo di invecchiamento, è stato dimostrato che si assiste anche ad una progressiva degenerazione dei neuroni mesencefalici. In altre parole, con l'avanzare dell'età, si assiste ad una fisiologica depauperamento dei neuroni (400.000 unità alla nascita, riduzione del 25% al compimento dei 60 anni circa in individui normali sani).

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Queste considerazioni hanno permesso d'ipotizzare che il morbo di Parkinson possa essere causato da un accelerato processo di invecchiamento. Non è ancora chiaro, però, come questo meccanismo interessi così selettivamente soltanto i nuclei pigmentati del tronco. E' plausibile, quindi, che l'età possa cambiare la sensibilità dei neuroni dopaminergici verso altri fattori responsabili della malattia esogeni (es. insulto tossico occasionale, fattore ambientale, agente virale) o endogeni (come il metabolismo citotossico catecolaminergico, particolarmente dannoso per alcune popolazioni neuronali e non per altre che, invece, usano gli stessi neurotrasmettitori).

Ambiente e Tossine Esogene

Per quanto riguarda l'ambiente, sono stati individuati alcuni fattori tossici, come l'esposizione a pesticidi ed erbicidi usati in agricoltura, prodotti chimici industriali e altre sostanze inquinanti, che possono essere correlati all'insorgenza del morbo di Parkinson. Questa predisposizione deriverebbe soprattutto dall'esposizione lavorativa (es. agricoltori, saldatori, verniciatori) o dalla presenza di industrie chimiche sul territorio.

Il rischio di sviluppare la malattia aumenta anche nei soggetti che utilizzano idrocarburi-solventi, tra cui la trielina, l'n-esano ed i suoi metaboliti, sostanze comunemente contenute in colle, vernici e benzina. Anche le esalazioni provenienti dai metalli pesanti (ferro zinco, rame) aumentano il rischio di ammalarsi, così come l'attività agricola sembra avere un ruolo per l'uso di:

  • Pesticidi (paraquat e acido 2,4 diclorofenossiacetico);
  • Insetticidi (organoclorati);
  • Erbicidi (nitrili).

Si ritiene che l'esposizione acuta o cronica a queste sostanze sia importante nei primi decenni di vita, causando un impoverimento dei neuroni dopaminergici che si manifesterebbe clinicamente solo più tardi, con il depauperamento dei neuroni associato all'età.

Virus e Agenti Infettivi

Accanto alle tossine appena descritte, non è mancata nemmeno l'ipotesi relativa al coinvolgimento dei virus o di altri agenti infettivi come responsabili della malattia di Parkinson. Ad oggi, però, non è stata dimostrata una correlazione tra l'insorgenza il morbo Parkinson ed uno specifico patogeno.

Fattori Endogeni

Maggior interesse ha suscitato, invece, l'ipotesi dei fattori endogeni. In particolare, un ruolo importante sembra essere svolto dallo stress ossidativo: alcuni studi hanno individuato, infatti, una relazione tra i radicali liberi dell'ossigeno e la comparsa della malattia di Parkinson.

Radicali liberi

I radicali liberi – come il radicale anionico superossido, l'idroperossile, l'idrossile e l'ossigeno singoletto – sono caratterizzati da un elettrone spaiato nel cosiddetto orbitale esterno; questo li rende formazioni altamente instabili, reattive e citotossiche, quindi potenzialmente dannose per le cellule dell'organismo, oltre ad essere responsabili del deterioramento fisico dovuto al passare del tempo.

In seguito alla loro formazione, i radicali liberi, a causa della loro elevata instabilità, sono in grado di legarsi a qualsiasi parte di ogni molecola biologica. Tra queste molecole, figurano anche il DNA, le proteine e le membrane lipidiche. Perciò, i radicali liberi sono anche in grado di alterare gli acidi nucleici, rendere inattive le proteine strutturali e funzionali, e deteriorare la permeabilità ed i meccanismi di pompa e di trasporto delle membrane.

Il nostro organismo produce radicali liberi come conseguenza dei normali processi biochimici (es. fosforilazione ossidativa, catabolismo delle basi puriniche e delle catecolamine, modificazioni indotte da processi infiammatori ecc.). Allo scopo di ovviare al problema indotto dai radicali liberi, in condizioni fisiologiche, le cellule presentano numerosi sistemi, enzimatici e non, in grado di ostacolare gli effetti collaterali dei radicali liberi. Tuttavia, quando l'equilibrio tra i meccanismi di difesa ed i fattori che promuovono la formazione dei radicali liberi, risulta alterato, il risultato è appunto lo stress ossidativo.

Effetti dello stress ossidativo

Una delle aree maggiormente suscettibili allo stress ossidativo è rappresentata dal sistema nervoso centrale, a causa dell'elevato consumo di ossigeno e dell'elevato tenore di substrati ossidabili (acidi grassi polinsaturi), di ioni metallici (che aumentano le reazioni radicaliche) e di catecolamine.

Come descritto nella prima parte, i neuroni della sostanza nera o substantia nigra sono ricchi di dopamina. Occorre aggiungere, inoltre, che le difese antiossidanti del cervello sono deboli; infatti, c'è una concentrazione bassa di glutatione (che ha proprietà antiossidanti) e di vitamina E, ed oltretutto vi è una quasi assenza di catalasi (enzima appartenente alla classe delle ossidoreduttasi, coinvolto nella detossificazione della cellula da specie reattive dell'ossigeno).

Pertanto, gli effetti tossici dei radicali liberi possono accelerare la progressiva perdita di neuroni dopaminergici a livello della substantia nigra.

Disfunzioni mitocondriali

Nonostante il quadro fornito dalla teoria dei radicali liberi, vi sono anche altri fattori considerati tra le cause della malattia di Parkinson. Tra questi si ricorda il danno cellulare, che si basa su una disfunzione a livello dei mitocondri, in particolare a livello del complesso respiratorio I. Infatti, alcuni studi hanno evidenziato che l'attività della catena respiratoria nel cervello di un individuo affetto da malattia di Parkinson ha mostrato una riduzione del 37% dell'attività del complesso I, lasciando inalterate le attività del complesso II, III e IV. Non solo, questa riduzione selettiva dell'attività del complesso I, sembra essere limitata alla sostanza nera e in particolare alla pars compacta.

Altri fattori endogeni

  • E' stato anche osservato che nella sostanza nera di individui parkinsoniani, vi è un'elevata presenza di ferro. In condizioni fisiologiche, la neuromelanina lega, sequestrandolo, il ferro nigrale, mentre nel paziente malato di Parkinson, il ferro nigrale non riesce ad essere sequestrato dalla neuromelanina. Il ferro libero va così ad attivare una serie di reazioni, come ad esempio la reazione di Fenton responsabile della produzione di elevati livelli di perossido di idrogeno, da cui come, precedentemente descritto, si formano i radicali liberi dell'ossigeno.
  • Un altro fenomeno importante di cui occorre tenere conto, è il fenomeno dell'eccito-tossicità. Si tratta di un'ipotesi secondo cui gli aminoacidieccitatori rilasciati in quantità eccessiva sarebbero in grado di indurre neurodegenerazione. Il meccanismo responsabile dell'attività neurotossica sarebbe dovuto al legame degli aminoacidi eccitatori principalmente ai recettori ionotropi di tipo NMDA. L'interazione tra il substrato ed il recettore stimola il recettore stesso portando quindi ad un influsso di ioni Ca2+ all'interno della cellula. Successivamente questi ioni Ca2+ vanno ad accumularsi nella frazione solubile del citoplasma, di conseguenza inducono l'attivazione di processi metabolici calcio-dipendenti.

Apoptosi

Tra i possibili fattori concausali del morbo di Parkinson è annoverato, infine, il fenomeno dell'apoptosi o morte cellulare programmata.

L'apoptosi è un processo geneticamente programmato, quindi fisiologico. Infatti, le cellule - in base ai segnali che provengono dall'ambiente circostante - sono in grado di controllare i processi apoptotici. L'esposizione dei neuroni a particolari mediatori esogeni o endogeni, può quindi influenzare il controllo cellulare dell'apoptosi, inducendone l'attivazione e causando quindi la morte neuronale. La dopamina e/o i suoi metaboliti potrebbero svolgere un ruolo nella patogenesi del morbo di Parkinson, poiché sembrano capaci d'indurre un'inadeguata attivazione di morte cellulare programmata.

Autore

Giulia Bertelli
Laureata in Biotecnologie Medico-Farmaceutiche, ha prestato attività lavorativa in qualità di Addetto alla Ricerca e Sviluppo in aziende di Integratori Alimentari e Alimenti Dietetici