Alzheimer - Morfologia, Patogenesi, Aspetti Neurochimici

Alzheimer - Morfologia, Patogenesi, Aspetti Neurochimici
Ultima modifica 01.04.2021
INDICE
  1. Introduzione
  2. Morfologia
  3. Patogenesi
  4. Biochimica
  5. Altri articoli su 'Alzheimer'

Introduzione

Cos’è il Morbo di Alzheimer?

https://www.my-personaltrainer.it/imgs/2021/03/29/morbo-di-alzheimer-orig.jpeg Shutterstock

Il morbo di Alzheimer è la più comune forma di demenza.
Tipica dell'età avanzata, questa condizione è una sindrome neurodegenerativa, che comporta una graduale e irreversibile perdita delle funzioni cognitive.
I sintomi più caratteristici dell'Alzheimer consistono in deficit di memoria, problemi di linguaggio, cambiamenti di personalità, mancanza d'iniziativa, confusione, disorientamento e perdita delle capacità di ragionamento e di giudizio.
Gli esperti ritengono che a causare il morbo di Alzheimer contribuiscano fattori genetici e ambientali, più un certo stile di vita e, talvolta, la familiarità per la malattia.
La diagnosi di morbo di Alzheimer è complessa; servono infatti numerose indagini, tra cui: esame obiettivo, anamnesi, esame neurologico, test cognitivi e neuropsicologici, esami di laboratorio di vario genere e la diagnostica per immagini (TAC cerebrale e risonanza magnetica al cervello).
Attualmente, il morbo di Alzheimer non è curabile. Tuttavia, i pazienti possono contare su diversi trattamenti sintomatici, ossia in grado di alleviare la sintomatologia e rallentare l'inesorabile deterioramento cognitivo tipico della malattia.

Per approfondire: Morbo di Alzheimer: Cos'è, Cause e Sintomi

Morfologia

Lo studio tramite risonanza magnetica e PET del cervello dei malati di Alzheimer ha mostrato che l'organo cerebrale presenta importanti anomalie.

Atrofia Cerebrale nell’Alzheimer

Innanzitutto, è evidente un processo di atrofia cerebrale a carico della corteccia cerebrale e di alcune aree subcorticali.

Per atrofia cerebrale s'intende una riduzione volumetrica del tessuto encefalico, dovuta alla necrosi o al rimpicciolimento dei neuroni.

In particolare, nei malati di Alzheimer, fin dagli esordi della patologia, l'atrofia cerebrale interessa soprattutto la porzione mediale del lobo temporale, dove risiedono l'ippocampo, l'amigdala, la corteccia entorinale e la corteccia paraippocampale; confermata da più studi, questa evidenza è in accordo con le caratteristiche cliniche dell'Alzheimer, nello specifico con la perdita di memoria: sono infatti le aree cerebrali sopra indicate a controllare i ricordi e i processi di memorizzazione a breve e a lungo termine.

Un aspetto sicuramente da segnalare dell'atrofia a carico del lobo temporale mediale indotta dall'Alzheimer è che si tratta di un fenomeno presente fin dalla comparsa dei primi sintomi e destinato a peggiorare sino alla fase più tardiva della malattia.

Esistono studi che hanno confrontato le alterazioni cerebrali dovute all'Alzheimer e quelle dovute al normale processo di invecchiamento (declino cognitivo correlato all'età avanzata).
Diversamente dall'Alzheimer, il declino cognitivo correlato all'invecchiamento comporta lievi alterazioni volumetriche a carico di: corteccia prefrontale, corteccia insulare, circonvoluzione cingolata anteriore, circonvoluzione temporale superiore, lobulo parietale inferiore e precuneo (lobulo parietale superiore); mentre sembra non intaccare l'ippocampo e le aree cerebrali a esso più strettamente connesse (non risultano esserci alterazioni volumetriche della materia grigia).

Tuttavia è altresì importante puntualizzare che il processo di atrofia indotto dall'Alzheimer non si limita al lobo temporale mediale; da più ricerche, infatti, è emerso che riguardi anche, fin dagli esordi e per tutto il decorso della patologia, il lobo parietale mediale e, solo nelle fasi medio-avanzate della malattia, il lobo frontale e il tronco encefalico (mesencefalo in particolare).

Dilatazione dei Ventricoli Cerebrali nell’Alzheimer

Nei malati di Alzheimer, la seconda importante anomalia visibile a livello cerebrale consiste nella dilatazione dei ventricoli laterali e, talvolta, del terzo ventricolo.

I ventricoli cerebrali sono quattro cavità presenti nel cervello, adibite alla produzione e al trasporto del liquido cefalorachidiano all'interno del sistema nervoso centrale (encefalo + midollo spinale).

La dilatazione ventricolare osservata nei malati di Alzheimer è secondaria al processo di atrofia cerebrale: le cavità ventricolari diventano progressivamente più grandi al ritirarsi del tessuto cerebrale; non a caso, la dilatazione dei ventricoli aumenta al progredire della malattia.

Patogenesi

Gli esami microscopici suggeriscono che l'atrofia cerebrale sia il risultato della formazione di aggregati proteici aventi effetti tossici sui neuroni e sulle sinapsi del cervello.

Nel cervello dei malati di Alzheimer, infatti, sono fortemente presenti, sia a livello extracellulare che intracellulare, ammassi di proteine, che nelle persone sane di pari età sono assenti.

A livello extracellulare, spicca la deposizione massiccia di peptide beta-amiloide (); le formazioni di Aβ sono anche note come placche senili di beta-amiloide o semplicemente placche amiloidi.

A livello intracellulare, invece, emerge l'accumulo di proteina tau iperfosforilata; quest'ultima è tipicamente organizzata in ammassi, che gli esperti definiscono con l'espressione di grovigli neurofibrillari o ammassi neurofibrillari (di proteina tau iperfosforilata).

È doveroso precisare da subito che, con molta probabilità, i grovigli neurofibrillari di proteina tau iperfosforilata sono secondari alle placche di beta-amiloide, ossia scaturiscono dalla precedente formazione di quest'ultime.

Placche Amiloidi e Alzheimer

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Aβ è un peptide di 36-43 aminoacidi, che fa parte di una proteina più grande, nota come proteina precursore dell'amiloide (APP).

APP è una proteina transmembrana, prodotta dai neuroni cerebrali, la cui precisa funzione non è ancora conosciuta.

Il peptide beta-amiloide deriva da una prima scissione proteolitica di APP, operata dagli enzimi β-secretasi e γ-secretasi.

Dopodiché, in condizioni di normalità, subisce un'ulteriore processo di scissione enzimatica, che ne causa la degradazione completa.

Nel malato di Alzheimer, invece, accade qualcosa di diverso: in parte per ragioni ancora poco chiare e in parte per questioni genetiche, il processo di scissione proteolitica di APP avviene in maniera difettosa e si interrompe con la formazione del peptide beta-amiloide; la conseguenza di questa interruzione è l'accumulo del peptide Aβ.

Inizialmente, l'accumulo di beta-amiloide forma aggregati solubili; in un secondo momento, però, genera frammenti insolubili di grandi dimensioni, che successivamente precipitano a formare le cosiddette placche di amiloidi.

Esistono varie specie di peptide Aβ; le più note e comuni sono Aβ40 e Aβ42.

Neurotossicità delle Placche di Beta-Amiloide

Esami di laboratorio su fette di cervello hanno dimostrato che le placche amiloidi sono neurotossiche; in particolare, danneggiano le sinapsi e causano la morte dei neuroni cerebrali.

Le sinapsi sono strutture altamente specializzate, che consentono la comunicazione tra neuroni o tra neurone e un altro tipo di cellula (es: cellula muscolare, cellula ghiandolare, cellula sensoriale).

Da altre ricerche, inoltre, è emerso che presentano una neurotossicità selettiva nei confronti dell'ippocampo e della corteccia entorinale; questa evidenza è particolarmente interessante, se si considera che, nei malati di Alzheimer, ippocampo e corteccia entorinale rientrano – come si è visto in precedenza – tra le aree cerebrali più soggette ad atrofia.

Grovigli Neurofibrillari di Proteina Tau e Alzheimer

Tau è una proteina intracellulare, abbondante nei neuroni e nel sistema nervoso centrale, che ha l'importante funzione di stabilizzare i microtubuli presenti negli assoni delle cellule nervose (i neuroni per l'appunto).

I microtubuli sono polimeri di tubulina, una proteina, che prendono parte al citoscheletro e provvedono a dare struttura e forma alle cellule eucariote.

Nei malati di Alzheimer, è evidente una deposizione anomala di proteina tau iperfosforilata a livello del corpo cellulare dei neuroni; in particolare, coppie di tau si attorcigliano l'uno intorno all'altra, per formare i sopraccitati grovigli neurofibrillari.

Insolubili del citoplasma, i depositi anomali di tau iperfosforilata hanno l'effetto di spostare gli organelli intracellulari e alterare la spaziatura tra i microtubuli (con i quali sono in relazione).

Questi cambiamenti nella microarchitettura cellulare comportano una compromissione del trasporto assonale delle sostanze che a servono a nutrire il terminale assonale e i dendriti, e, nel complesso, a mantenere in vita la cellula nervosa.

Studi di genetica nei malati di Alzheimer hanno evidenziato non esserci mutazioni a carico del gene per la proteina tau aberrante, il che ha indotto gli esperti a concludere che i grovigli neurofibrillari non dipendano da fattori genetici.

Altre interessanti ricerche hanno appurato che l'accumulo di grovigli neurofibrillari della proteina tau interessa soprattutto la corteccia entorinale e l'ippocampo, ossia le aree cerebrali che nei malati di Alzheimer esibiscono i maggiori segni di atrofia.

Biochimica

Come le Placche Beta-Amiloide causano la Morte dei Neuroni

Come anticipato, nel morbo di Alzheimer, sono particolarmente rilevanti le placche amiloidi della specie Aβ40 e Aβ42.

Studi a riguardo hanno mostrato che la loro aggregazione ha importanti effetti neurotossici; più nello specifico:

La conseguenza finale di tutti questi effetti è la compromissione dello stato di salute della cellula nervosa, che si conclude con la sua morte.

Come le Placche Aβ innescano la formazione dei Grovigli Neurofibrillari

Inizialmente, i depositi di beta-amiloide formano aggregati solubili; successivamente, danno vita ad ammassi insolubili, i quali, dopo precipitazione, diventano le vere e proprie placche caratteristiche dell'Alzheimer.

I ricercatori hanno notato che la ingente formazione delle placche insolubili di beta-amiloide determina l'attivazione di alcune proteine chinasi; una volta attivate, queste proteine chinasi si occupano di iperfosforilare la proteina tau associata ai microtubuli; il processo di iperfosforilazione destabilizza la struttura della proteina tau e ne favorisce l'accoppiamento con una proteina omologa, fino alla formazione dei grovigli neurofibrillari tipici dell'Alzheimer.

Come i Grovigli Neurofibrillari di Proteina Tau causano Morte Cellulare

Il meccanismo con cui gli aggregati di proteina tau causano la morte dei neuroni è già stato discusso; tuttavia, vale la pena ripeterlo.

I grovigli neurofibrillari di proteina tau compromettono la comunicazione tra neuroni e pregiudicano il trasporto assonale, fondamentale a veicolare ai dendriti e al terminale assonale sostanze vitali per la cellula nervosa.

L'inevitabile conseguenza di questi effetti è la morte dei neuroni, fortificando così l'azione dannosa messa in atto già dalle placche amiloidi.

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Autore

Dott. Antonio Griguolo
Laureato in Scienze Biomolecolari e Cellulari, ha conseguito un Master specialistico in Giornalismo e Comunicazione istituzionale della scienza