Ruolo del Microbiota Vaginale nell'Infezione da HPV

Introduzione

Nelle donne in età riproduttiva, i lattobacilli (detti anche lactobacilli o bacilli di Döderlein) sono i costituenti predominanti della flora microbica vaginale (microbiota vaginale).

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La colonizzazione da parte di questi batteri è normalmente protettiva, in quanto mantiene il pH vaginale a valori normali (tra 3.8 e 4.2) e previene l'eccessiva crescita di potenziali patogeni, contribuendo alla reciproca condizione di equilibrio tra le diverse popolazioni di microrganismi che normalmente popolano questo distretto corporeo (eubiosi vaginale).

Come avviene per altri distretti in cui è presente un microbiota (intestino, cavo orale, superficie cutanea ecc.), i vantaggi che derivano da questa convivenza sono reciproci. La flora lattobacillare si nutre, infatti, del glicogeno presente nelle secrezioni vaginali e sintetizza acido lattico, contribuendo a mantenere l'ambiente vaginale leggermente acido, ad un pH di circa 3.8-4.5. Tale acidità è particolarmente importante per l'organismo, poiché ostacola la crescita di altri patogeni dannosi e capaci di produrre infezioni.

Tuttavia, in presenza di situazioni che possono alterare profondamente l'ecosistema vaginale, i genitali femminili possono risultare vulnerabili agli attacchi di natura infettiva, che possono derivare sia da patogeni opportunisti (microrganismi di norma innocui, che acquisiscono un carattere "aggressivo" in determinate condizioni a loro favorevoli), sia da agenti dannosi non appartenenti al microbiota.

In quest'ultima categoria, rientra il papilloma virus umano (HPV), da tempo oggetto di approfondimenti in campo scientifico, soprattutto per la dimostrata correlazione con il tumore del collo dell'utero, la prima malattia neoplastica per cui sia stata riconosciuta una causa infettiva.

Infezione da HPV

L'infezione da papilloma virus umano (HPV) è considerata il fattore di rischio più importante per l'insorgenza del tumore del collo dell'utero. Per le donne, questa patologia neoplastica è la seconda più frequente dopo quella alla mammella.

Che cos’è il Papilloma Virus (HPV)?

Il papilloma virus umano (HPV, dall'inglese Human papilloma virus) è un agente virale molto diffuso nella popolazione, che si trasmette prevalentemente per via sessuale.

HPV è caratterizzato da un'ampia variabilità genetica, per cui se ne conoscono oltre 100 sierotipi che possono infettare l'uomo.

Alcuni virus HPV sono responsabili di lesioni benigne della pelle e delle mucose, come le verruche, i condilomi o i papillomi. Altri ceppi virali - tra cui HPV 16 e HPV 18 - hanno, invece, un alto potenziale oncogeno, cioè sono in grado di produrre trasformazioni cellulari precancerose (displasie) che, se persistenti e non trattate, possono evolvere in un tumore vero e proprio.

Occorre precisare che l'infezione da papilloma virus umano è una condizione necessaria, ma non sufficiente per lo sviluppo della neoplasia. Si stima che oltre il 75% delle donne sessualmente attive contragga un'infezione genitale da HPV nel corso della propria vita, specie all'inizio dei rapporti sessuali, ma solo in una minoranza dei casi quest'infezione risulta persistente e, in combinazione con altri fattori di rischio, aumenta il rischio d'insorgenza del tumore del collo dell'utero.

Come si contrae l’Infezione da HPV?

L'infezione genitale da papilloma virus (HPV) si trasmette soprattutto attraverso i rapporti sessuali vaginali, anali ed orali. Tra le modalità di contagio si devono includere anche i contatti intimi manuali e lo scambio di giocattoli sessuali contaminati da persone infette. L'utilizzo del preservativo, in questo caso, ha quindi un'efficacia solo parziale nel prevenire l'infezione, poiché il contatto con il virus può avvenire tra le parti non coperte dal profilattico.

In generale, il contagio può avvenire soprattutto se ci sono cellule virali attive e se sono presenti lacerazioni, tagli o abrasioni nella pelle o nelle mucose.

La trasmissione del virus HPV può avvenire anche in modo indiretto. A rischio sono, in particolare, i luoghi che ospitano molte persone, come bagni pubblici, spogliatoi o piscine, dove è possibile il contatto con superfici in precedenza utilizzate da portatori dell'infezione.

Ruolo del Microbiota Vaginale

Composizione del Microbiota Vaginale

Come anticipato, i costituenti predominanti della flora microbica vaginale sana appartengono al genere Lactobacillus, batteri benefici con funzione di difesa contro le infezioni dell'apparato genitale; tra questi, i rappresentanti principali sono quattro: Lactobacillus crispatus, Lactobacillus iners, Lactobacillus jensenii e Lactobacillus gasseri.

Oltre a queste specie "buone" sono presenti in quantità molto più basse, anche una varietà di altri batteri, funghi e virus, tra cui: Stafilococchi, Streptococchi, Ureaplasma, Mycoplasma, Escherichia coli, Gardnerella, Prevotella, Clostridium e Candida. Tra questi vi sono microrganismi potenzialmente patogeni e opportunisti che non causano problemi in condizioni di eubiosi vaginale, ma, in determinate situazioni a loro favorevoli, possono provocare malattie.

Nel contesto dell'ecosistema vaginale, quindi, i lattobacilli hanno l'importantissimo compito di mantenere un equilibrio, prevenendo la proliferazione di questi microrganismi e proteggendo l'apparato genitale femminile dalle aggressioni infettive provenienti dall'esterno, come quella di cui è responsabile il papilloma virus (HPV).

Principali Meccanismi di Protezione del Microbiota Vaginale

Il microbiota vaginale svolge un ruolo cruciale nella funzione protettiva dell'apparato genitale attraverso i seguenti meccanismi:

• Mantiene un adeguato pH vaginale mediante produzione di acidi organici, in particolare acido lattico;
• Compete con altri microrganismi per i nutrienti e l'aderenza all'epitelio vaginale;
• Produce sostanze antimicrobiche, come batteriocidine e perossido di idrogeno;
• Modula l'attività del sistema immunitario locale, fornendo un continuo stimolo all'immunità innata dell'ambiente cervico-vaginale.

HPV e Microbiota: Quale Relazione?

Le alterazioni del microbiota vaginale si associano a numerose patologie infettive (come la vaginosi batterica) e neoplastiche, tra cui l'infezione da papilloma virus (HPV).

Nella maggior parte dei casi (intorno al 70-90%), l'infezione da HPV è transitoria e si risolve regredendo spontaneamente, senza lasciare conseguenze. Le difese dell'organismo, tra cui quelle modulate dal microbiota vaginale, sono generalmente in grado di reagire contro il virus, eliminandolo prima che possa provocare danni importanti. Nei rari casi in cui il virus riesca a sopravvivere all'attacco immunitario, il tumore della cervice uterina si sviluppa lentamente, nell'arco di diversi anni, ed è preceduto da alterazioni precancerose, chiamate displasie.

In condizioni di disbiosi vaginale, uno degli elementi che favorisce la persistenza dell'infezione da HPV è la perdita della funzione della barriera epiteliale a livello del collo dell'utero che, di norma, inibisce la penetrazione del papilloma virus nei cheratinociti cervicali.

Alcuni studi volti ad approfondire l'associazione microbiota-HPV, displasia cervicale e cancro hanno evidenziato come la regressione dell'infezione da papilloma virus potrebbe essere proprio correlata alla composizione del microbiota. In particolare, la prevalenza del Lactobacillus crispatus correla ad un effetto protettivo della flora vaginale nei confronti dell'HPV: nelle donne in cui è stata riscontrata questa situazione che hanno contratto il papilloma virus, l'infezione tende a risolversi spontaneamente entro 12 mesi. Di contro, quando l'infezione persiste oltre i 12 mesi, la quantità di lattobacilli risulta scarsa e, allo stesso tempo, si verifica la proliferazione di batteri patogeni, come Gardenerella, Prevotella, E.Coli/Shigella.

Oltre a dare segno di sé con disturbi come bruciore, prurito intimo e perdite maleodoranti, questo "pattern" di microrganismi, associato alla persistenza dell'infezione da HPV, mantiene un ambiente che favorisce l'integrazione e la replicazione del virus stesso all'interno dei cheratinociti cervicali, ostacolando ulteriormente la regressione spontanea.

Per prevenire tali evenienze, una possibile strategia consiste nel riequilibrare il microbiota vaginale con agenti terapeutici sotto forma di probiotici, integrando soprattutto il Lactobacillus crispatus, prezioso alleato nel contrastare l'attecchimento e la persistenza dell'infezione da HPV.  

Bibliografia e Link utili

• Norenhag J, Du J, Olovsson M, Verstraelen H, Engstrand L, Brusselaers N. The vaginal microbiota, human papillomavirus and cervical dysplasia: a systematic review and network meta-analysis. BJOG. 2020 Jan;127(2):171-180.
• Di Paola, M., Sani, C., Clemente, A.M. et al. Characterization of cervico-vaginal microbiota in women developing persistent high-risk Human Papillomavirus infection. Sci Rep 7, 10200 (2017). 
• Mitra A, MacIntyre DA, Marchesi JR, Lee YS, Bennett PR, Kyrgiou M. The vaginal microbiota, human papillomavirus infection and cervical intraepithelial neoplasia: what do we know and where are we going next? Microbiome. 2016 Nov 1;4(1):58.