Premessa
L'RNA - e, in particolare, l'RNA messaggero (mRNA) - sta vivendo il suo momento d'oro: l'elemento chiave dei vaccini COVID-19 è valso ai pionieri delle cosiddette "RNA-based therapies", Katalin Karikó e Drew Weissman, ricercatori dell'Università della Pennsylvania, il prestigioso Premio Nobel 2023 per la medicina. I due scienziati avevano un interesse comune su come l'mRNA potesse essere utilizzato per creare nuove terapie. Semplificando ai minimi termini, Karikó e Weissman sono stati i primi a scoprire un modo per modificare l'mRNA, affinché potesse essere consegnato con successo alle cellule e venisse replicato da queste (più avanti, approfondiremo quali fossero i limiti e come si è arrivati a questa idea).
La loro scoperta non è stata solo parte integrante dello sviluppo del vaccino COVID-19 – che ricordiamo aver cambiato il corso della pandemia, fornendo protezione contro il virus SARS-CoV-2: le loro scoperte sulla biologia dell'mRNA potrebbe anche portare allo sviluppo di molte altre terapie, come i vaccini contro l'HIV o le immunoterapie per cancro.
Nonostante la ricerca sulle tecnologie a base di mRNA sia iniziata almeno 30 anni fa - ben prima della pandemia di COVID - il potenziale terapeutico dell'RNA non era mai stato così tanto esplorato.
L'mRNA in sé non è, però, una "nuova invenzione di laboratorio": si è evoluto miliardi di anni fa e si trova naturalmente in ogni cellula del nostro corpo (probabile esistesse anche prima del DNA).
Acido ribonucleico (RNA) in breve
Nel corso delle ricerche fatte per capire le modalità con cui le informazioni contenute nel DNA venissero codificate, venne scoperto anche un altro tipo di acido nucleico: l'RNA. Questa molecola funziona come intermedio nel processo della sintesi delle proteine a partire dal DNA.
In molti modi, l'RNA è la vera forma funzionale degli acidi nucleici, che il corpo usa per svolgere il compito di costruire cellule o rispondere alle sfide immunitarie, di trasportare amminoacidi da una parte all'altra della cellula e così via.
RNA: caratteristiche e tipi
L'acido ribonucleico (RNA) è un acido nucleico che presenta somiglianze strutturali con l'acido desossiribonucleico (DNA). A differenza del DNA, tuttavia, l'RNA è a filamento singolo. Inoltre, una molecola di RNA ha una struttura portante costituita da gruppi fosfato alternati e dallo zucchero ribosio, anziché dal desossiribosio presente nel DNA. Ad ogni zucchero è attaccata una delle quattro basi: adenina (A), uracile (U), citosina (C) o guanina (G).
Esistono tre distinte tipologie principali di RNA, con funzioni diverse, comuni a tutti gli organismi cellulari:
- mRNA o RNA messaggero: è «l'intermediario» che porta una copia delle informazioni di un tratto di DNA ai ribosomi RNA messaggero (mRNA). La sua caratteristica più importante è la sequenza lineare;
- rRNA o RNA ribosomiale: permette la sintesi proteica, entrando a far parte dei ribosomi per trasformare le informazioni del messaggero in proteine. L'rRNA ha quindi un ruolo strutturale e funzionale;
- tRNA o RNA transfer: necessario per la traduzione del messaggero in proteine, è «l'adattatore» che porta gli amminoacidi ai ribosomi e li colloca nella corretta posizione; il suo ruolo richiede una precisa e complessa struttura tridimensionale.
Inoltre, alcuni RNA sono coinvolti nella regolazione dell'espressione genica.
Alcuni virus utilizzano l'RNA come materiale genomico.
Da DNA a RNA: punti chiave
- Il DNA è la molecola che contiene tutti i nostri geni espressi in un codice di quattro lettere: A, C, G e T.
- L'RNA messaggero trasporta le informazioni genetiche dal DNA nel nucleo altamente protetto al resto della cellula, dove strutture chiamate ribosomi possono costruire proteine secondo il modello del DNA.
- Il DNA si trova all'interno delle cellule di ogni essere vivente, protetto nel nucleo. Tuttavia, le informazioni provenienti dai geni devono arrivare dal DNA nel nucleo alla parte principale della cellula – il citoplasma – dove vengono assemblate le proteine. Le cellule fanno affidamento sulle proteine per eseguire i numerosi processi necessari al funzionamento del corpo: è qui che entra in gioco l'RNA messaggero.
- Sezioni del codice del DNA vengono trascritte in messaggi abbreviati che sono istruzioni per produrre proteine. Questi messaggi – l'mRNA – vengono trasportati nella parte principale della cellula.
- Una volta arrivato l'mRNA, la cellula può produrre particolari proteine a partire da queste istruzioni.
Dalla biologia molecolare al futuro delle terapie
Quali sono le basi della tecnologia mRNA?
L'mRNA o RNA messaggero è un acido nucleico davvero cruciale per il ruolo che svolge, in quanto aiuta il genoma umano, codificato nel DNA, ad essere letto dal meccanismo cellulare. In altre parole, l'mRNA è la molecola che copia e trasporta le istruzioni genetiche, dal DNA al citoplasma cellulare, per produrre le proteine.
In parole molto semplici: abbiamo il DNA nei nostri nuclei cellulari e abbiamo ribosomi e altri organelli che lo traducono. Tuttavia, tra il codice del DNA stesso e il meccanismo che utilizza il DNA per produrre proteine, deve esserci un traduttore: l'mRNA è, in realtà, la forma tradotta di DNA che il meccanismo può riconoscere e utilizzare per assemblare gli amminoacidi nelle proteine. Questo è davvero, quindi, un collegamento fondamentale tra quello che consideriamo il codice della vita e la capacità della cellula di costruire un organismo vivente.
Karikó e Weissman pensavano che se fosse stato possibile controllare questo processo, l'mRNA avrebbe potuto essere utilizzato per istruire le cellule a realizzare le proprie cure. Nel momento in cui iniziarono a lavorare insieme, però, i tentativi di altri ricercatori in tal senso non avevano avuto successo.
Come trasformare l’mRNA in una terapia?
Il valore dell'mRNA non si limita, però, solamente alla sua biologia fondamentale ed essenziale per il funzionamento del nostro corpo. Sono, infatti, proprio queste molecole che stanno facendo la differenza in ambito terapeutico: le tecnologie dell'mRNA hanno iniziato a farsi largo negli anni 80΄ quando furono sviluppate le tecniche di laboratorio per produrre questo acido ribonucleico in vitro, senza la necessità di coltivare le cellule.
La trascrizione in vitro ha permesso di sviluppare dei farmaci usando l'mRNA: d'altra parte, se nell'RNA messaggero sono contenute le istruzioni per produrre le proteine, è forse possibile per i ricercatori scrivere delle "istruzioni terapeutiche" e farle recapitare alle cellule in modo che le sfruttino contro determinate malattie?
Purtroppo, la teoria ha trovato dei limiti nella pratica: l'mRNA è una molecola molto instabile e difficile da gestire. Il processo che portò ai risultati oggi noti non fu privo di ostacoli, scetticismo e mancanza di fondi.
Karikó e Weissman hanno dovuto affrontare due sfide importanti quando hanno iniziato il loro lavoro:
- La prima era riuscire a impedire all'ospite di innescare una risposta immunitaria contro l'mRNA modificato.
- La seconda era la capacità di trasportare l'mRNA nell'ospite in modo sicuro senza che si degradasse.
Per capire come hanno superato la prima barriera, è importante comprendere la struttura dell'mRNA. Normalmente, le molecole di mRNA contengono quattro tipi di molecole più piccole conosciute come basi (nucleosidi): A (adenina), U (uridina), G (guanina) e C (citosina); sequenze diverse di queste basi possono essere legate insieme per produrre la base di una molecola di mRNA.
Nei primi esperimenti, Karikó e Weismann realizzarono che l'iniezione di normali molecole di mRNA nei topi portava ad risposta immunitaria anche grave; ciò significava che il nuovo mRNA veniva interpretato come un agente patogeno invasore e le cellule immunitarie lo avrebbero distrutto, anziché replicarlo. I ricercatori hanno modificato, quindi, il nucleoside U per creare una pseudouridina, che stabilizza la struttura dell'RNA. Rimaneva d'affrontare la seconda sfida: riuscire a fornire l'mRNA su misura, senza che si degradasse.
Karikó e Weismann decisero di utilizzare i lipidi (una nanoparticella) per rilasciarlo. Questi composti chimici grassi sono una parte essenziale della membrana cellulare, controllando ciò che entra ed esce dalla cellula. Lipidi appositamente creati hanno permesso alle molecole di mRNA di essere rilasciate senza essere degradate o scomposte dal sistema immunitario.
Così la ricerca di Karikó e Weissman è riuscita a eliminare gli ostacoli che in precedenza si frapponevano all'utilizzo clinico dell'mRNA. Essere in grado di istruire il corpo a replicarsi praticamente qualsiasi proteina innocua potrebbe avere il potenziale per trattare una serie di malattie e persino proteggere dalle infezioni virali.
Vaccini a mRNA per COVID-19
La svolta vera e propria arrivò con SARS-CoV-2, quando l'intera comunità scientifica mondiale si è mobilitata per trovare un vaccino che controllasse pandemia da COVID-19.
La tecnologia sviluppata da Katalin Karikó, insieme al suo collega Drew Weissman, ha costituito le basi per i vaccini Pfizer/BioNTech e Moderna che sono stati utilizzati in tutto il Mondo, contribuendo al controllo di una delle più grandi minacce alla saluta pubblica dei tempi moderni.
In termini pratici, grazie alla loro collaborazione pluridecennale presso l'Università della Pennsylvania, i due scienziati hanno dimostrato che l'uso di nucleosidi modificati artificialmente, nelle molecole trascritte in vitro, aggira le risposte infiammatorie indesiderate e aumenta la produzione di proteine dopo la somministrazione in vivo.
Il lavoro di Katalin Karikó e Drew Weissman ha cambiato in modo radicale la comprensione di come l'mRNA interagisce con il nostro sistema immunitario e delle possibilità che questa molecola offre in ambito terapeutico. I vaccini per il COVID-19 sono stati i primi farmaci approvati basati sull'acido ribonucleico messaggero (mRNA), ma non saranno gli ultimi. La pandemia ha messo sotto i riflettori una tecnologia studiata da oltre un decennio, che ora potrebbe essere applicata a malattie che vanno dalle infezioni virali, come quella da HIV o virus Zika, fino ad alcuni tipi di cancro.
Come sfruttare l’mRNA per il vaccino COVID-19?
- I ricercatori hanno trovato un modo per introdurre e proteggere un messaggio mRNA con il codice di una porzione della proteina spike della superficie del virus SARS-CoV-2.
- I vaccini a RNA messaggero inducono il corpo del ricevente a produrre una proteina virale che poi stimola la risposta immunitaria desiderata.
- Il vaccino fornisce l'mRNA appena sufficiente per produrre una quantità sufficiente di proteina spike, affinché il sistema immunitario di una persona possa generare anticorpi che la proteggano se vengono successivamente esposti al virus.
- L'mRNA nel vaccino viene presto distrutto dalla cellula, proprio come qualsiasi altro mRNA. L'mRNA non può entrare nel nucleo della cellula e non può influenzare il DNA di una persona.
- La tecnologia alla base dei vaccini a mRNA, disponibili per fornire protezione contro il COVID-19, era stata sviluppata anni prima e migliorata progressivamente nel tempo.
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