Linfoistiocitosi emofagocitica: cos’è, cause, sintomi e trattamento

Cos’è

Cos’è la linfoistiocitosi emofagocitica?

La linfoistiocitosi emofagocitica (HLH) è una condizione rara, ma potenzialmente fatale, che si verifica quando gli istiociti e i linfociti diventano iperattivi e attaccano il corpo anziché solo gli agenti patogeni.

Quest'alterata regolazione immunitaria determina una grave sindrome infiammatoria che colpisce più organi, dove febbre, epatosplenomegalia, pancitopenia, linfoadenopatia ed eruzione cutanea spesso costituiscono i primi sintomi.

La linfoistiocitosi emofagocitica compare comunemente nell'infanzia, sebbene sia stata osservata in tutte le fasce d'età. La diagnosi rapida e il trattamento precoce sono cruciali.

Cause

Quali sono le cause della linfoistiocitosi emofagocitica?

La linfoistiocitosi emofagocitica è caratterizzata dalla proliferazione di alcune cellule del sistema immunitario, come i macrofagi attivati* che si accumulano nei tessuti e stimolano una sovrapproduzione di citochine (la cosiddetta "tempesta di citochine"), con conseguente danno agli organi. Queste cellule attaccano in particolare anche le cellule del sangue e il midollo osseo, nonché la milza, il fegato, i linfonodi, la pelle e persino il cervello.

*Nota: gli istiociti sono fagociti, cellule che inglobano e distruggono gli agenti patogeni. I linfociti sono una forma di globuli bianchi; comprendono le cellule T e le cellule NK, che normalmente producono citochine per orchestrare il sistema immunitario e uccidono direttamente anche le cellule infettate da agenti patogeni.

Linfoistiocitosi emofagocitica primaria

La linfoistiocitosi emofagocitica si verifica in presenza di varianti genetiche specifiche (tra cui PRF1, UNC13D, STXBP2, STX11, RAB27A, LYST, AP3B1, SH2D1A e XIAP/ BIRC4) che causano direttamente la malattia. In questo caso, si parla di linfoistiocitosi emofagocitica primaria o familiare. Tutti questi geni implicati nell'eziologia della linfoistiocitosi emofagocitica normalmente producono proteine ​​che regolano le cellule immunitarie. Quando queste proteine ​​sono assenti o non funzionano correttamente, le cellule del sistema immunitario si attivano e proliferano incontrollate e proseguono oltre il punto in cui combattono l'infezione vera e propria.

Le varianti genetiche che causano la linfoistiocitosi emofagocitica primaria sono presenti alla nascita e i pazienti spesso si ammalano di HLH nei primi anni di vita. Se non rilevata e trattata, l'HLH primaria è solitamente fatale, in genere entro pochi mesi. Anche con il trattamento, la prognosi è talvolta solo di pochi anni, a meno che non sia possibile eseguire con successo un trapianto di midollo osseo.

Linfoistiocitosi emofagocitica secondaria

Nella linfoistiocitosi emofagocitica secondaria, il paziente è spesso rimasto libero dalla malattia per gran parte della sua vita; l'HLH si manifesta quando qualcosa di simile ad una malattia grave innesca una risposta immunitaria che non può essere interrotta.

La linfoistiocitosi emofagocitica può manifestarsi in persone con problemi medici che causano una forte attivazione del sistema immunitario, come un'infezione o un cancro. Uno dei principali fattori scatenanti virali dell'HLH secondario è il virus Epstein-Barr (EBV).

I pazienti possono con linfoistiocitosi emofagocitica secondaria possono anche avere condizioni mediche che contribuiscono alla predisposizione all'HLH, come malattie reumatologiche o deficienze immunitarie primarie.

Se la linfoistiocitosi emofagocitica secondaria viene rilevata tempestivamente e trattata in modo aggressivo, la prognosi può essere migliore.

Linfoistiocitosi emofagocitica: quanto è comune?

La linfoistiocitosi emofagocitica primaria è una malattia rara, segnalata in circa 1 su 50.000 nascite all'anno in tutto il Mondo.

Sintomi

Come si manifesta la linfoistiocitosi emofagocitica?

Le caratteristiche cliniche iniziali sono tipicamente febbre alta e incessante, eruzione cutanea, epatite, ittero, ingrossamento del fegato e della milza, pancitopenia (bassa conta di tutti i gruppi sanguigni) e linfoadenopatia (linfonodi ingrossati). Il coinvolgimento multiorgano è la regola: oltre al sistema ematologico, i sistemi comunemente coinvolti includono il fegato (epatite, coagulopatia), il sistema neurologico (convulsioni, stato mentale alterato) e il sistema respiratorio (sindrome da distress respiratorio acuto, ipertensione polmonare).

Linfoistiocitosi emofagocitica: sintomi

• Febbre (≥38,5°C)
• Epatosplenomegalia
• Linfoadenopatia
• Ittero
• Eruzione cutanea (es. eritroderma, macule e papule purpuriche generalizzate ed eruzioni morbilliformi)
• Facile lividi e pallore
• Gengive gonfie o emorragiche che possono provocare la perdita dei denti
• Coinvolgimento del sistema nervoso centrale, come convulsioni, atassia, emiplegia, cambiamenti dello stato mentale e irritabilità
• Dolore addominale, vomito e diarrea
• Anoressia con o senza perdita di peso
• Problemi di alimentazione (particolarmente evidenti nei neonati)
• Mancata crescita

Esami per la diagnosi

Come si scopre di avere la linfoistiocitosi emofagocitica

Per stabilire una diagnosi di linfoistiocitosi emofagocitica deve essere soddisfatta la presenza dei seguenti 5 criteri:

1. Febbre
2. Splenomegalia
3. Pancitopenia
4. Ipertrigliceridemia (trigliceridi a digiuno >265 mg/dl) e/o ipofibrinogenemia (fibrinogeno <150 mg/dl)
5. Emofagocitosi

Gli esami del sangue possono aiutare a confermare la diagnosi misurando il livello delle cellule del sangue, nonché vari marcatori che indicano un'eccessiva attività immunitaria.

Nessun modello di imaging specifico è diagnostico.

Una biopsia cutanea può aiutare a escludere altre malattie sistemiche e potenzialmente neoplastiche; tuttavia, i risultati solitamente non sono diagnostici e solo raramente mostrano emofagocitosi. Poiché l'emofagocitosi deve essere dimostrata nel midollo osseo, nella milza o nei linfonodi, devono essere raccolti campioni appropriati per la documentazione; può anche essere eseguita una puntura lombare per cercare livelli aumentati di proteine ​​nel liquido spinale. Anche l'identificazione molecolare di una mutazione genetica nota è diagnostica (ad esempio, mutazioni patologiche di PRF1, UNC13D o STX11).

Trattamento

Linfoistiocitosi emofagocitica: cosa prevede la terapia?

I trattamenti per la linfoistiocitosi emofagocitica comprendono cicli di immunosoppressori e agenti antinfiammatori, come i glucocorticosteroidi. In genere, vengono utilizzate dosi elevate di desametasone e spesso viene utilizzato l'etoposide (farmaco chemioterapico).

Il trapianto di cellule staminali ematopoietiche viene eseguito quando è possibile trovare un donatore compatibile e le condizioni del paziente sono stabili.

Farmaci per la linfoistiocitosi emofagocitica

La terapia iniziale nei pazienti con linfoistiocitosi emofagocitica (HLH) consiste in etoposide e desametasone per 8 settimane; la ciclosporina può essere aggiunta al regime iniziale.

Per i bambini con malattia persistente non familiare o malattia familiare, la terapia di mantenimento viene istituita alla settimana 9 dall'inizio del trattamento iniziale, con infusioni endovenose di etoposide, cicli di desametasone e ciclosporina orale.

Emapalumab è indicato per la linfoistiocitosi emofagocitica primaria negli adulti e nei bambini con malattia refrattaria, ricorrente o progressiva o che sono intolleranti alla terapia convenzionale per l'HLH. Altri agenti utilizzati contro l'HLH potrebbero includere globulina antitimocitaria o alemtuzumab, anticorpi che provocano deplezione delle cellule T. I regimi che includono combinazioni di questi e altri farmaci possono diminuire e rallentare gli effetti della malattia, ma è prevedibile una recidiva nei pazienti affetti da linfoistiocitosi emofagocitica primaria.

Antibiotici, farmaci antivirali e terapia sostitutiva con immunoglobuline vengono spesso somministrati per combattere le infezioni opportunistiche.

Trapianto di cellule staminali

Il trapianto di cellule staminali ematopoietiche è l'unica terapia con la possibilità di ripristinare permanentemente la normale funzione immunitaria. Implica il condizionamento del midollo osseo, in genere con un ciclo di chemioterapia, per fare spazio alle nuove cellule del midollo osseo di un donatore.

Le cellule del midollo osseo vengono sostituite, quindi, con quelle di un donatore, idealmente un fratello con la stessa tipizzazione dell'antigene leucocitario umano (HLA). Quanto prima si effettua un trapianto, tanto maggiori sono le possibilità di successo.