CADASIL: cos’è? Sintomi, cause e trattamento

Cos’è

CADASIL è una cerebropatia caratterizzata da infarti lacunari e leucoencefalopatia, che riconosce un'eziologia genetica e si trasmette con modalità autosomica dominante.

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In parole più semplici, si tratta di una malattia genetica rara che coinvolge i piccoli vasi del cervello (arteriole cerebrali), i quali sono interessati da ripetuti infarti cerebrali profondi. La CADASIL si manifesta, infatti, con episodi acuti simili ad ischemie cerebrali ricorrenti, emicrania, disturbi psichiatrici e demenza, determinando gravi disabilità.

Come si può intuire, si tratta di una malattia molto subdola, poiché può celarsi dietro a patologie ben più frequenti, come un attacco ischemico.  Ricordiamo, infatti, che l'ictus ischemico in Italia rappresenta la terza causa di morte dopo le malattie cardiovascolari ed i tumori.

Cosa significa CADASIL?

L'acronimo CADASIL deriva dai termini inglesi:

• C: Cerebral – relativo al cervello
• A: Autosomal
• D: Dominant – forma di ereditarietà in cui una copia di un gene anomalo è necessaria per lo sviluppo di una malattia
• A: Arteriopathy – patologia che coinvolge le arterie
• S: Subcortical – relativo ad aree specifiche del cervello irrorate da piccoli vasi sanguigni profondi

• I: Infarcts – perdita di tessuto cerebrale causata dalla mancanza di flusso sanguigno, che si verifica quando la circolazione attraverso le piccole arterie viene gravemente ridotta o interrotta

(and)

• L: Leukoencephalopaty – lesioni nella sostanza bianca del cervello causate dalla malattia e osservate alla risonanza magnetica

cioè Arteriopatia Cerebrale Autosomica Dominante con Infarti Sottocorticali e Leucoencefalopatia in italiano. Il termine CADASIL fu coniato da Elizabeth Tournier-Lasserve nel 1993 che lo propose in un articolo in cui veniva identificato il cromosoma contenete il gene causa della malattia: NOTCH3.

Convenzionalmente, la CADASIL viene anche chiamata:

• Demenza-infarto cerebrale multiplo ereditario
• Demenza ereditaria con infarti cerebrali multipli

Cosa c’entra Edgar Allan Poe

«La caduta della casa degli Usher» (2023, The Fall of the House of Usher, disponibile su Netflix) è una miniserie televisiva creata da Mike Flanagan, liberamente basato sul racconto omonimo e su altre opere di Edgar Allan Poe.

In una delle scene cruciali del telefilm, il patriarca della famiglia Usher, Roderick, rivela di avere una malattia chiamata CADASIL, ereditata da sua madre, sollevando una domanda intrigante: cosa significa questa malattia nella narrativa generale del telefilm?

Innanzitutto, gran parte della trama della serie circonda i tentativi criminali e illeciti di Roderick Usher di trovare una cura alla CADASIL, ma cosa ben più importante la malattia viene utilizzata come espediente narrativo per insinuarsi ai confini tra realtà e terrore, concentrandosi su diverse leve che circondano l'orrore corporeo, la malattia, il dolore e il destino. La CADASIL può creare sintomi simili alla demenza, influenzando il pensiero, il ragionamento e le capacità di risoluzione dei problemi. Oltre al deterioramento cognitivo, la malattia può anche causare allucinazioni, rendendo difficile non chiedersi se Roderick Usher si stesse immaginando i fantasmi dei suoi figli (spoiler: analizzandone il simbolismo, queste visioni sarebbero in realtà della proiezioni della colpa del patriarca, responsabile di aver aperto loro le porte della sua ricchezza ed averli accecati con le sue superficiali ambizioni).

Cos’altro è interessante: si parla dell’epidemia da oppioidi

La narrativa principale de «La caduta della casa degli Usher» è guidata da un farmaco immaginario chiamato Ligodone che diventa un'efficace allegoria della negligenza storica dell'industria farmaceutica nei confronti degli oppioidi. Nello sviluppo della trama, Roderick e Madeline trasformano la Fortunato Pharmaceuticals (anch'essa immaginaria) in un impero di ricchezza, privilegio e potere proprio grazie al Ligodone, farmaco responsabile non solo degli immensi guadagni finanziari della famiglia Usher, ma anche della dipendenza e della sofferenza di innumerevoli persone.

Roderick Usher e sua sorella Madeline creano il farmaco e lo immettono sul mercato nel 1980: per l'assonanza del nome e la data di rilascio, il nome Ligodone*richiama alla memoria l'abuso di antidolorifici a base di ossicodone, tra cui l'OxyContin, che iniziò ad essere prescritto profusamente per alleviare il dolore (di qualsiasi genere) complice la strategia di marketing aggressiva e palesemente ingannevole (poiché basata su dati non veri e sull'omissione degli importanti effetti collaterali). Negli Stati Uniti, questo fenomeno ha posto le basi per la cosiddetta "epidemia da oppioidi", un'emergenza sanitaria pubblica che fra la fine degli anni Novanta e il 2022 ha provocato quasi un milione di overdosi letali da oppioidi legali, come i farmaci ad azione analgesica da prescrizione, e illegali, come l'eroina.

Non a caso, in «The Fall of the House of Usher», la seconda moglie di Roderick Usher, Juno è una ex tossicodipendente che sostituisce l'eroina con «il dosaggio più alto mai conosciuto» di Ligodone, a dimostrare che il redditizio farmaco è sicuro; nonostante Juno esprima il desiderio di diminuire il dosaggio, Roderick non glielo permette.

Altri telefilm raccontano la vera storia dell'epidemia da oppioidi, tra cui Painkiller (2023) e Dopesick - Dichiarazione di dipendenza (2021).

Per saperne di più sullo scandalo Oxycontin, invitiamo alla lettura dell'articolo dedicato.

*Nota: il nome del farmaco Ligodone fa riferimento al racconto gotico Ligeia, sempre di Edgar Allan Poe Poe (per farla molto breve e non svelare troppo, basti sapere che il protagonista cerca di alleviare il dolore, dandosi all'oppio).

Cause

CADASIL: quali sono le cause?

CADASIL è una malattia genetica a carattere autosomico dominante causata dalla mutazione del gene NOTCH3, localizzato sul cromosoma 19.

NOTCH3 codifica per un recettore transmembrana espresso sulla superficie delle cellule muscolari lisce che circondano i vasi sanguigni. Le mutazioni sono tipicamente localizzate all'interno di domini ripetuti simili al fattore di crescita epidermico (EGF) nella parte extracellulare del recettore NOTCH3.

CADASIL: cosa provoca la mutazione NOTCH3?

L'accumulo della proteina patologica del recettore NOTCH3 nelle arterie cerebrali di piccole e medie dimensioni è responsabile della patogenesi e della presentazione fenotipica di CADASIL. Gli infarti cerebrali derivano dall'ispessimento e dalla fibrosi delle pareti delle arterie di piccolo e medio calibro.

Ciò si traduce in una microangiopatia cerebrale sottocorticale con leucoencefalopatia che, clinicamente, si associa a:

• demenza progressiva
• disturbi dell'umore
• emicrania
• infarti cerebrali sottocorticali ricorrenti.

Quanto è comune la CADASIL?

L'arteriopatia cerebrale autosomica dominante con infarti sottocorticali e leucoencefalopatia (CADASIL) è la forma più comune di angiopatia cerebrale ereditaria. Fortunatamente, rimane una patologia rara, tanto che in Europa, secondo Orphanet, la prevalenza si attesta tra 1/50.000 e 1/25.000 casi. CADASIL sembra essere equamente distribuito tra uomini e donne, con l'esordio dei sintomi clinici che avviene solitamente nella quarta decade di vita (età media di presentazione = 46 anni).

Sintomi

CADASIL: età d’esordio

I primi segni di CADASIL si possono osservare intorno ai 40-50 anni e conducono in breve tempo a disabilità e demenza, impattando drasticamente sulla qualità di vita dei pazienti.

Sintomi CADASIL: quali sono?

La modalità di presentazione e la gravità dei sintomi associati a CADASIL sono variabili, ma generalmente la patologia è caratterizzato dalla tetrade clinica di:

1. Demenza
2. Disturbi psichiatrici
3. Emicrania
4. Ictus ricorrenti.

Quest'ultimo – nella forma di episodi cerebrovascolari ischemici ricorrenti (attacchi ischemici transitori o infarti cerebrali) -  è sicuramente la presentazione più frequente e colpisce oltre l'80% dei soggetti. Molti pazienti con CADASIL sviluppano anche disturbi di memoria, decadimento cognitivo e manifestazioni psichiatriche, come i disturbi dell'umore riportati nel 10-20% dei pazienti.

Altri sintomi correlati a CADASIL che tendono a manifestarsi nelle fasi avanzate della malattia sono debolezza, deficit sensoriale, aprassia dell'andatura, paralisi pseudobulbare, parkinsonismo/disturbi del movimento, incontinenza urinaria, apatia, depressione e psicosi.

Decorso CADASIL

CADASIL progredisce in modo graduale e il livello di disabilità derivante dalla malattia è piuttosto eterogeneo:

• CADASIL può iniziare con attacchi di emicraniain giovane età adulta, alcuni dei quali possono essere associati a deficit neurologici focali o emicrania complicata. L'emicrania con aura è più comune di quella senza.
• Questa fase è seguita da attacchi ischemici transitori ricorrenti e, infine, ictus clinicamente evidenti. 
• Il deterioramento cognitivo associato a CADASIL è progressivo e assume la forma di demenza sottocorticale. 
• Spesso, è evidente un profilo di disfunzione del lobo frontale, deterioramento della memoria dichiarativa indicativo di un deficit di recupero e linguaggio relativamente preservato.
• Sono state descritte anche convulsionied emorragia intracerebrale, mentre rapporti recenti suggeriscono anche il coinvolgimento del midollo spinale.

L'esatto tasso di mortalità nei pazienti affetti da CADASIL non è noto. L'età di esordio dell'ictus è 45-50 anni e l'età media alla morte è di 61 anni, dopo una durata media della malattia di circa 23 anni. Gli uomini tendono a morire prima delle donne. Meno della metà dei pazienti di età superiore ai 60 anni potrebbe camminare senza assistenza e quasi l'80% dei pazienti è completamente dipendente immediatamente prima della morte.

Diagnosi e trattamento

CADASIL: come viene diagnosticata?

Esistono criteri clinici ben definiti che indirizzano la diagnosi della CADASIL e che si basano sulla ricerca di una o più manifestazioni tipiche di malattia. Una delle condizioni che rafforzano molto la diagnosi è data dalla familiarità per ictus o per altri sintomi tipici come l'emicrania.

Il test genetico che consente di individuare la mutazione nel gene NOTCH3 è il metodo di riferimento per la conferma diagnostica, ma esistono anche altri utili indicatori di malattia:

• La risonanza magnetica evidenzia lesioni di tipo lacunare correlato al livello di disabilità associato a CADASIL: queste si accumulano nel tempo fino a diventare confluenti o specifiche lesioni nei poli temporali (nota: questa caratteristica, tra l'altro, può differenziare la condizione dall'ischemia microvascolare cronica dovuta all'ipertensione).
• Al microscopio elettronico, l'analisi della biopsia cutanea mostra tipicamente alterazioni strutturali dei vasi cutanei simili a quelli delle arterie cerebrali. In particolare, l'esame permette di osservare depositi granulari osmiofili, detti GOM, patognomonici della malattia che si accumulano nelle cellule muscolari lisce delle arterie.

La diagnosi differenziale della CADASIL va posta nei confronti di:

• Encefalomielite acuta disseminata
• Malattia di Behçet
• Disturbo neurocognitivo associato all'HIV (HAND)
• Malattia di Lyme
• Sclerosi multipla
• Neurosarcoidosi
• Neurosifilide

CADASIL: esiste una cura?

Oggi, purtroppo, non esiste né una cura né un trattamento specifico per CADASIL. Gli sforzi terapeutici dovrebbero concentrarsi sulla gestione del mal di testa, dei disturbi dell'umore e psichiatrici e sulla riabilitazione a seguito di una lesione ischemica cerebrale. La gestione prevede, quindi, un trattamento essenzialmente sintomatico per l'emicrania e per ii potenziali fattori di rischio vascolare (ipertensione, ipercolesterolemia, diabete).

L'acido acetilsalicilico e farmaci correlati vengono spesso utilizzati nel tentativo di prevenire l'occlusione trombotica delle arterie cerebrali. Tuttavia, il beneficio degli agenti antipiastrinici per CADASIL non è stato stabilito. Inoltre, a causa della potenziale presenza di microemorragie, l'uso di questi farmaci in pazienti affetti da CADASIL può aumentare il rischio di emorragia intracerebrale.