Amiloidosi Primaria: Cos’è? Cause, Sintomi e Terapia

Generalità

Per amiloidosi primaria s'intende una patologia caratterizzata dall'accumulo di aggregati proteici insolubili in diversi tessuti e organi del corpo.

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In questo caso, nel dettaglio, i precursori dell'amiloide (materiale proteico fibrillare) sono catene delle immunoglobuline derivate da plasmacellule monoclonali; le conseguenze del loro deposito si ripercuotono in modo diffuso, interferendo con la normale struttura e la funzione di molti organi. La diagnosi è definita mediante biopsia, esaminando un piccolo campione di tessuto al microscopio. I trattamenti disponibili sono attuati con l'obiettivo di limitare la produzione di amiloide e controllare la sintomatologia.

Cos’è

Cosa s’intende per Amiloidosi?

Amiloidosi è il termine usato per definire un gruppo di malattie caratterizzate dall'accumulo, spesso in sede extracellulare, di un materiale proteico fibrillare chiamato amiloide. Le fibrille amiloidi insolubili formano depositi particolarmente stabili a livello di numerosi organi. I sintomi e la gravità della malattia dipendono dall'organo prevalentemente interessato dall'accumulo dell'amiloide e dal tipo di amiloidosi. La forma localizzata della malattia è confinata ad un particolare organo o tessuto (cuore, reni, tratto gastrointestinale, sistema nervoso e derma) e, di solito, è meno grave delle forme sistemiche (diffuse).  Ad esempio, l'amiloidosi può colpire solo la pelle, causando depigmentazione e/o prurito. Un particolare tipo di proteina amiloide è stata riscontrata anche nel cervello di pazienti con malattia di Alzheimer. L'amiloidosi localizzata è tipica della senescenza e di pazienti affetti da diabete di tipo 2 (dove la proteina si accumula nel pancreas). Nell'amiloidosi sistemica, i depositi fibrillari sono diffusi e possono compromettere la funzione di molti tessuti e organi dell'organismo. Le cause sono diverse, ma, in genere, si riconosce un'origine neoplastica, infiammatoria, genetica o iatrogena. L'amiloidosi sistemica è spesso molto grave: danneggia comunemente cuore, reni, intestino e nervi, causando una progressiva insufficienza d'organo.

Amiloidosi Primaria: definizione

L'amiloidosi primaria (o amiloidosi primitiva) è la forma sistemica più comune. Questa condizione è abitualmente conseguenza di gammapatie monoclonali. In particolare, l'amiloidosi primaria è caratterizzata dall'accumulo di fibrille contenenti catene delle immunoglobuline derivate da plasmacellule monoclonali.

L'amiloidosi primaria è una malattia di pertinenza ematologica e può associarsi a mieloma multiplo o ad altri disordini linfoproliferativi della filiera B.

Cause

Premessa: cosa sono i depositi amiloidi

Per comprendere la patogenesi dell'amiloidosi primaria, è necessaria una breve digressione generale sulle caratteristiche e sui motivi della formazione dei depositi amiloidi:

• L'amiloidosi deriva da disordini della struttura secondaria delle proteine (con configurazione a foglietto β-ripiegato). In condizioni normali, le proteine ​​sono sintetizzate in una stringa lineare di aminoacidi, la quale, ripiegandosi, assume una conformazione spaziale specifica (protein folding). Grazie alla sua struttura, quindi al corretto ripiegamento proteico, la proteina è in grado di svolgere le funzioni fisiologiche per la quale è deputata.
• Le proteine ​​che formano l'amiloide derivano da un precursore elaborato dalle cellule in modo incorretto (a causa del "misfolding"). Queste​​ sono diversificate in base a dimensioni, sequenza amminoacidica e struttura nativa, ma diventano aggregati insolubili che sono simili nella struttura e nelle proprietà. I precursori delle fibrille sono rappresentati da molecole primarie (esempio: catena leggera delle immunoglobuline, β2-microglobulina, apolipoproteina A1 ecc.) o da prodotti che riflettono un'alterazione nella sequenza amminoacidica.
• La struttura secondaria aberrante predispone alla formazione delle fibrille, le quali possono depositarsi localmente in tessuti e organi, e portare alla compromissione della loro normale funzione fisiologica. Sono stati individuati più di 20 diversi precursori proteici ​​che possono assumere una conformazione amiloide, motivo per cui esistono numerose varianti dell'amiloidosi.

Forme di Amiloidosi Primaria

Le amiloidosi primarie si distinguono in base alla natura biochimica delle proteine che formano le fibrille:

• Amiloidosi AL: il precursore delle proteine sono catene leggere (L = Light chain) delle immunoglobuline (Ig);
• Amiloidosi AH: il precursore delle proteine sono catene pesanti (H = Heavy chain) delle immunoglobuline (Ig).

Sia l'amiloidosi AL, sia l'amiloidosi AH sono associate a mieloma e sono causate da iperespressione acquisita di catene amiloidogeniche leggere (AL) o pesanti (AH) delle immunoglobuline clonali.

Fattori di rischio

I principali fattori di rischio dell'amiloidosi primaria sono:

• Sesso maschile: l'amiloidosi primaria colpisce prevalentemente i soggetti di sesso maschile;
• Pazienti con età superiore ai 60 anni;
• Disordini che interessano le plasmacellule (mieloma multiplo, linfoma, gammopatia monoclonale o macroglobulinemia di Waldenström). ​​

Sintomi

Amiloidosi Primaria: come si presenta

Nell'amiloidosi primaria, i depositi fibrillari possono depositarsi gradualmente a livello di numerosi tessuti e organi, con eccezione del cervello, diversi anni prima della presentazione clinica vera e propria.

La sintomatologia è variabile: oltre alle manifestazioni generali (affaticamento, edema e perdita di peso), le spie della presenza dell'amiloidosi primitiva dipendono dall'organo prevalentemente interessato e dalle dimensioni raggiunte dai depositi di amiloide. Per esempio, se questi si depositano nei reni, possono causare insufficienza renale cronica, mentre se si localizzano nel cuore possono compromettere la capacità di fornire il sangue in quantità adeguata a tutto l'organismo.

Sedi più coinvolte

Nell'amiloidosi primaria, l'amiloide si localizza tipicamente a livello di rene, cuore, fegato, sistema nervoso periferico e sistema nervoso autonomo. Altri distretti che possono essere interessati sono: polmoni, pelle, lingua, tiroide, intestino e vasi sanguigni.

Amiloidosi Primaria: possibili sintomi associati

L'amiloidosi primaria può potenzialmente causare i seguenti segni e sintomi:

• Debolezza e significativa perdita di peso;
• Ritenzione di liquidi con edema (come conseguenza di insufficienza cardiaca o di sindrome nefrosica);
• Vertigini;
• Mancanza di respiro;
• Intorpidimento o una sensazione di formicolio alle mani e ai piedi;
• Sindrome del tunnel carpale (disturbo della funzione del nervo mediano);
• Lesioni cutanee: petecchie ed ecchimosi;
• Porpora intorno agli occhi;
• Macroglossia (crescita volumetrica della lingua).

Diagnosi

La diagnosi di amiloidosi primaria può essere molto impegnativa, in quanto i sintomi sono spesso generici e l'accumulo di grandi quantità di amiloide può alterare il normale funzionamento di molti organi. Spesso, il riscontro della malattia è accidentale e tipicamente coincide con esami bioptici eseguiti per altri motivi.

Tuttavia, i medici possono sospettare un'amiloidosi quando:

• Diversi organi presentano un deficit funzionale;
• Si verifica ritenzione di liquidi, con conseguente edema, a livello dei tessuti;
• Si verifica un inspiegabile sanguinamento, in particolare nella pelle (ecchimosi, porpora ecc.).

Quali esami sono utili per l’Amiloidosi Primaria?

Al fine di escludere altre condizioni, il medico può iniziare conducendo:

• Esame fisico per rilevare i segni clinici del coinvolgimento d'organo;
• Analisi del sangue e delle urine per riscontrare la proteina fibrillare coinvolta.

La diagnosi di amiloidosi primaria può essere confermata definitivamente con biopsia (a livello del cuscinetto adiposo periombelicale, renale, rettale) seguita da esame microscopico del campione prelevato e processato con colorazione con rosso congo. All'osservazione al microscopio ottico a luce polarizzata, la sostanza amiloide depositata nei tessuti è riconoscibile per la caratteristica birifrangenza color verde-mela.

Dopo la diagnosi, il medico può eseguire ulteriori esami su base regolare per controllare i livelli dei parametri correlati all'amiloidosi ​​primitiva, la dimensione e la posizione dei depositi di amiloide, il decorso della malattia e gli effetti del trattamento. 

Trattamento

Amiloidosi Primaria: qual è la terapia?

La terapia deve essere adattata allo specifico caso di amiloidosi primitiva, tenendo in considerazione le condizioni di base e quelle secondarie alla patologia.

Ad oggi, per la maggior parte delle persone, i protocolli terapeutici per ridurre o controllare i sintomi e le complicazioni della malattia registrano solo un modesto successo. Per le forme di amiloidosi sistemica, il trattamento è prevalentemente di supporto, nonostante alcune terapie siano in fase di sperimentazione per migliorare la qualità della vita dei pazienti che ne sono affetti.

Nello specifico caso dell'amiloidosi primaria, l'approccio è destinato, quindi, alla repressione della sottostante discrasia plasmacellulare, con misure per sostenere e possibilmente conservare la funzione degli organi coinvolti.  

Chemioterapia

Nel caso di amiloidosi primaria l'obiettivo principale consiste nell'eradicare il clone patologico. A tale scopo, può essere presa in considerazione la chemioterapia. Come nelle forme classiche di gammapatie monoclonali, sono somministrati melfalan o ciclofosfamide (agenti chemioterapici utilizzati anche per il trattamento di alcune neoplasie) e desametasone, un corticosteroide usato per i suoi effetti anti-infiammatori. La combinazione di questi farmaci inibiscono le cellule anomale del midollo osseo e, di conseguenza, può portare ad una graduale riduzione della quantità di amiloide nel corpo e prevenire danni d'organo. I ricercatori stanno studiando altri regimi chemioterapici adatti alla gestione dell'amiloidosi. Anche diversi farmaci usati nel trattamento del mieloma multiplo (bortezomib, talidomide e lenalidomide) sono stati testati per valutare la loro efficacia nel trattamento di amiloidosi.

Trapianto di cellule staminali

Il trapianto di cellule staminali può rappresentare un'opzione terapeutica, per alcuni casi. Pazienti selezionati possono essere trattati efficacemente con la somministrazione per via endovenosa di melfalan ad alte dosi, a cui segue la trasfusione di cellule staminali periferiche, cioè cellule immature del sangue raccolte in precedenza per sostituire il tessuto osseo malato o danneggiato.

Prognosi

L'amiloidosi primaria, associata o meno al mieloma multiplo, presenta una prognosi sfavorevole e la sopravvivenza è indicativamente di 2-4 anni. Nella maggior parte delle persone che sono affette da entrambe le malattie il decesso si verifica generalmente entro 1-2 anni.

Le cause di morte più frequenti sono rappresentate da quadri di insufficienza cardiaca, renale e respiratoria, emorragie del tratto gastroenterico e infezioni.

Il trapianto di organi (rene, cuore ecc.) può prolungare la sopravvivenza di un limitato numero di pazienti con insufficienza d'organo secondaria all'amiloidosi primaria. Tuttavia, la malattia continua a progredire e anche l'organo trapiantato può accumulare i depositi di amiloide; quest'effetto si può evitare, se possibile, mediante soppressione chemioterapica del midollo osseo.