Alzheimer Marcatori Biologici per la diagnosi: quali sono e significato

Premessa

Il morbo di Alzheimer è una malattia neurodegenerativa, cronica e progressiva, causata dalla perdita progressiva delle cellule nervose e delle loro connessioni. Le lesioni cerebrali che ne conseguono sono responsabili di una perdita di funzione, che conduce fino alla demenza. Questa malattia L'Alzheimer non si ripercuote solo sulle funzioni cognitive (come la memoria a breve termine), ma anche sulla capacità di comprensione, sul linguaggio, sull'orientamento spazio-temporale e su altro ancora. Gradualmente, questa malattia pregiudica la capacità di svolgere le normali attività quotidiane e compromette completamente l'autosufficienza.

Oggi, la diagnosi dell'Alzheimer è prevalentemente clinica, cioè viene effettuata dal neurologo sulla base dell'anamnesi e dei test di imaging, esami indispensabili per definire la causa del declino cognitivo. I ricercatori sperano di scoprire un modo semplice e accurato per rilevare l'Alzheimer prima che inizino a manifestarsi i sintomi più invalidanti, correlati al danno cerebrale. I marcatori biologici rappresentano, al momento, uno dei percorsi più promettenti e, supportando la diagnosi precoce, contribuirebbero a definire la linea terapeutica tempestiva più adeguata.

A cosa servono?

Come aiutano i Biomarcatori a diagnosticare l’Alzheimer?

A supporto delle indagini strumentali a disposizione per la diagnosi di Alzheimer, sta emergendo l'utilità di diversi tipi di biomarkers (o marcatori biologici, biomarcatori). Queste molecole si stanno dimostrando promettenti per facilitare l'identificazione precoce di alcune alterazioni tipicamente correlate a questa patologia. Ad esempio, la riduzione dei livelli di Aβ42 nel liquor cefalorachidiano sembra precedere l'insorgenza dei primi sintomi di demenza di circa 10 anni.

Quali sono?

Diagnosi precoce Alzheimer: quali Biomarkers?

Esistono diversi biomarcatori che potrebbero dare un importante contributo nell'indicare le fasi iniziali della malattia di Alzheimer.

Al momento, i marcatori biologici potenziali per la diagnosi precoce della malattia di Alzheimer più studiati sono principalmente tre e sono tutti dosabili nel liquido cefalorachidiano:

1. Aβ42
2. T-tau
3. P-tau

Il loro valore clinico è spiegato nel prossimo paragrafo (Biomarkers Alzheimer: significato).

Alzheimer: altri marcatori biologici dosati nel liquor

Nel liquido cefalorachidiano di pazienti con Alzheimer, si è osservato l'aumento delle concentrazioni di:  

• NFL: proteina leggera dei neurofilamenti
• NSE: enolasi neurone-specifica
• VLP-1: molecola che funziona come sensore per il calcio all'interno dei neuroni
• HFABP: trasportatore neuronale degli acidi grassi
• YKL-40: marker di attivazione della microglia e degli astrociti.

Questi marcatori per l'Alzheimer sono, tuttavia, promettenti, ma meno studiati, quindi l'associazione e le funzionalità in termini di supporto alla diagnosi della malattia resta ancora d'approfondire.

Alzheimer: biomarkers misurati nel sangue

Per facilitare la diagnosi di Alzheimer sono stati studiati anche marcatori biologici presenti nel circolo sanguigno, anche in considerazione del fatto che il prelievo del liquido cefalorachidiano è più complesso per il paziente.

Al momento, l'unico marcatore che sembra correlare con la malattia è T-tau; per gli altri biomarkers, invece, non si sono evidenziate differenze significative tra pazienti e controlli sani.

Biomarkers Alzheimer: significato

La causa diretta dell'Alzheimer è l'accumulo in alcune aree del cervello di due proteine normalmente presenti nel tessuto nervoso:

• La proteina β-Amiloide (Aβ) che si aggrega in modo anomalo dando luogo a formazioni situate fuori dalle cellule, dette placche amiloidi, che distruggono i neuroni
• La proteina tau iperfosforilata che genera dei grovigli all'interno delle cellule neuronali, i cosiddetti ammassi neurofibrillari, provocandone l'alterazione e la lenta degenerazione.

La malattia provoca, inoltre, un'atrofia della corteccia cerebrale, mentre i ventricoli del cervello appaiono dilatati rispetto alla norma. Caratteristica dell'Alzheimer, come diretta conseguenza della degenerazione dei neuroni, è la riduzione dei neurotrasmettitori, tra cui noradrenalina e acetilcoline.

Aβ42

Aβ42 - sigla che indica la conformazione a 42 amminoacidi della proteina A-beta - si ritrova in quantità ridotte nel liquido cefalorachidiano dei pazienti affetti da Alzheimer. Ciò dipende della deposizione della stessa proteina nelle placche di amiloide cerebrali, caratteristica distintiva di questa patologia.

T-tau

Al contrario di Aβ42, i livelli totali della proteina tau (T-tau) - altra proteina con un ruolo patogenetico nell'Alzheimer - risultano aumentati. Quest'alterazione di T-tau è giustificabile con la perdita delle cellule neuronali.

Occorre precisare, però, che T-tau è un biomarker aspecifico, dal momento che i valori relativi, dosati nel liquor, aumentano anche in caso di trauma cranico, ictus o malattia di Creutzfeldt – Jakob.

P-tau

P-tau è la forma fosforilata della proteina tau e, allo stesso modo di T-tau, aumenta in corso di Alzheimer, riflettendo la progressiva formazione di grovigli neurofibrillari.

Uso attuale e limiti

Come possono essere utilizzati i Marcatori per l’Alzheimer?

Prima che un biomarcatore possa essere utilizzato nella pratica clinica, deve essere convalidato da più studi, realizzati su gruppi di persone ampi e diversificati, per poter dire che può indicare in modo accurato e affidabile la presenza di una malattia. Inoltre, i metodi di laboratorio utilizzati per misurare il marcatore biologico devono dimostrare di essere stabili e affidabili, quindi standardizzati.

Allo stato attuale, i biomarkers vengono analizzati a scopo di ricerca, quindi trovano applicazione soprattutto nei trials clinici per lo studio di nuovi farmaci, nell'ambito dei quali vengono utilizzati come marcatori di risposta al trattamento. I progressi della ricerca sui marcatori biologici aiuterà a formulare una diagnosi e stabilire un trattamento più tempestivi dell'Alzheimer e di altre forme di demenza.

Limiti dei Marcatori per l’Alzheimer

• Il dosaggio dei biomarkers per la diagnosi di Alzheimer non è disponibile in tutti i laboratori; inoltre, non esistono ancora metodiche standardizzate. 
• Non è praticabile un dosaggio dei biomarkers per la diagnosi di Alzheimer routinario: una puntura lombare necessaria per il prelievo del liquido cefalorachidiano è una procedura più invasiva di un prelievo venoso periferico.
• L'accuratezza diagnostica dei biomarcatori per la diagnosi di Alzheimer si riduce con l'età: negli anziani, anche non affetti da demenza, si osservano livelli alterati di queste molecole.

Prospettive future

Il supporto dei biomarkers per la diagnosi di Alzheimer è fuor di dubbio utile, ma saranno necessarie ulteriori ricerche per stabilire con maggiore certezza la loro affidabilità e per standardizzare le metodiche che ne permettano il dosaggio. 

Anche in previsione dei farmaci che si pensa verranno messi a punto in futuro, è più che opportuno affinare gli strumenti diagnostici allo scopo di individuare il prima possibile la presenza della malattia. Probabile è, infatti, che le medicine su cui la ricerca sta lavorando risulteranno tanto più efficaci quanto più precocemente somministrate.