Varianti Coronavirus SARS-CoV-2: le Mutazioni del Virus

Varianti Coronavirus SARS-CoV-2: le Mutazioni del Virus
Ultima modifica 03.03.2021
INDICE
  1. Introduzione
  2. Struttura di SARS-CoV-2
  3. Proteina Spike
  4. Varianti SARS-CoV-2
  5. Cosa Cambia nelle Varianti
  6. Ricerca e Contromisure

Le fonti consultate per la stesura di questo contenuto editoriale sono i siti ufficiali dell'OMS e del CDC, e articoli scientifici pubblicati su autervoli siti dedicati alla ricerca scientifica, quali Nature.com e il National Center for Biotechnology Information (NCBI).

Introduzione

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Nel contesto dell'attuale pandemia di COVID-19, la comparsa e la diffusione nel Mondo di varianti del Nuovo Coronavirus SARS-CoV-2 hanno destato ulteriori preoccupazioni tra le persone dell'intero globo.

Tutti i virus, specialmente quelli a RNA come SARS-CoV-2, tendono continuamente a mutare il proprio materiale genetico per formare nuove varianti di sé stessi; questo comportamento trova giustificazione nel fatto che variare potrebbe conferire loro caratteristiche tali da migliorarne la sopravvivenza, la patogenicità, la trasmissibilità o la capacità di aggirare l'immunità acquisita (ottenuta da un'infezione precedente o tramite un vaccino).

Chiaramente, le varianti che scaturiscono dalla tendenza a mutare non sono sempre funzionali; molto spesso, anzi, il prodotto della mutazione non apporta particolari benefici.

Questo articolo si propone, fondamentalmente, di analizzare quali siano le mutazioni che caratterizzano le attuali varianti di SARS-CoV-2; per una migliore comprensione del contenuto, ovviamente, al suo interno, comprende anche un breve ripasso della struttura di riferimento del Nuovo Coronavirus.

Lo sapevi che…

Più un virus continua a circolare e maggiore è la probabilità che esso muti.

Per approfondire: Coronavirus SARS-CoV-2: come riconoscere i primi Sintomi

Struttura di SARS-CoV-2

Com’è Fatto SARS-CoV-2: Struttura, Genoma e Proteine

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SARS-CoV-2 è un virus a RNA a singolo filamento positivo, dotato di pericapside (o envelope).

Il pericapside è una sorta di involucro posto attorno al capside di alcuni virus; esso è formato da fosfolipidi e glicoproteine.

SARS-CoV-2 possiede un genoma di 29.881 basi azotate, che codifica per 9.860 aminoacidi.
Questo genoma si suddivide in geni per proteine strutturali e geni per proteine non-strutturali.

I geni per le proteine strutturali codificano per la proteina spike (abbreviata in S), la proteina del pericapside (abbreviata in E, da envelope), la proteina di membrana (abbreviata in M) e la proteina del nucleocapside (abbreviata in N).
Come suggerisce il nome, le proteine strutturali concorrono a formare la struttura di SARS-CoV-2.

I geni per le proteine non-strutturali, invece, codificano per proteine, quali per esempio la proteasi simile alla 3-chimotripsina, la proteasi simile alla papaina o la RNA polimerasi RNA-dipendente, le cui funzioni sono regolare e dirigere i processi di replicazione e assemblaggio del virus.

Sebbene tutti gli elementi sopra elencati siano importanti, questo articolo si limita a rivedere le caratteristiche e il funzionamento della proteina spike, in quanto è la vera protagonista del tema in oggetto, ossia le varianti di SARS-CoV-2.

Lo sapevi che…

SARS-CoV-2 condivide circa l'82% del suo genoma con i coronavirus SARS-CoV (responsabile di SARS) e MERS-CoV (responsabile della sindrome respiratoria Medio-Orientale).

Per approfondire: SARS-CoV-2: Struttura, Proteine e Patogenesi

Proteina Spike

Struttura della Proteina Spike di SARS-CoV-2

La proteina spike (o proteina S) di SARS-CoV-2 (e di tutti i Coronavirus conosciuti) tappezza la superficie esterna del virus, formando quelle caratteristiche protuberanze che donano al Nuovo Coronavirus l'aspetto di una corona (da cui deriva, appunto, il termine "Coronavirus").

La proteina spike pesa 180-200 kDa (si legge kiloDalton) e si compone di 1.273 aminoacidi.

Spike è formata da due componenti aminoacidiche maggiori, chiamate subunità S1 (14-685) e subunità S2 (686-1.273):

  • La subunità S1 ospita una sequenza di aminoacidi nota come RBD (acronimo inglese che sta per "Receptor Binding Domain", ossia dominio di legame al recettore), la quale è fondamentale per legare il virus alle cellule dell'ospite (ossia l'essere umano).
  • La subunità S2, invece, è la sede di sequenze aminoacidiche (peptide di fusione, HR1, HR2, dominio transmembrana e dominio citoplasmatico), la cui funzione finale è favorire la fusione e l'ingresso del virus nelle cellule dell'ospite.

Allo stato nativo (cioè quando il virus non sta infettando nessuno), la proteina spike è in forma di precursore inattivo. Nel momento in cui il virus incontra un potenziale organismo da infettare, però, passa immediatamente a una forma attiva: a innescare il processo di attivazione sono le proteasi delle cellule bersaglio (quindi è l'ospite stesso ad attivarla!), le quali "spezzano" la spike e formano le subunità S1 e S2.

Come Funziona la Proteina Spike di SARS-CoV-2

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In rosso, la proteina spike; in blu, invece, il recettore ACE2.

Il funzionamento della proteina spike di SARS-CoV-2 è complesso; l'articolo in questione si propone di semplificarlo il più possibile, così che possa essere comprensibile ai lettori.

La proteina spike è fondamentale per avviare il processo di infezione dell'ospite; in altre parole, è l'arma che il Nuovo Coronavirus utilizza per provocare l'infezione nota come COVID-19.

Il processo d'infezione condotto da spike può suddividersi in due momenti:

  • Il legame alla cellula ospite. È la fase in cui il virus aggredisce e si lega alle cellule dell'organismo che poi infetterà.
  • La fusione della membrana virale (in sostanza del virus) con la membrana della cellula ospite. È la fase che permette al virus di introdursi nelle cellule dell'organismo infettato e diffondervi il suo genoma.

Legame alle cellule dell'ospite

La proteina spike effettua il legame alle cellule dell'ospite attraverso la sequenza RBD della subunità S1.

Gli studi scientifici hanno osservato che la sequenza RBD si lega alle cellule ospiti per mezzo di un'interazione con il recettore ACE2 posto sulla superficie della membrana plasmatica delle cellule stesse.

ACE2 è un enzima ed è omologo di ACE, la proteina deputata a convertire l'angiotensina 1-9.
Nell'essere umano, ACE2 è rinvenibile, principalmente, sulla superficie della membrana plasmatiche delle cellule di organi quali polmoni, intestino, cuore e reni.

Una volta che la subunità S1 si è legata ad ACE2, la proteina S comincia a cambiare conformazione; questo evento serve a favorire la fase di fusione e l'ingresso del virus nella cellula ospite.

Il legame ad ACE2 e il cambio conformazionale che ne deriva sono due aspetti fondamentali per la realizzazione del vaccino contro SARS-CoV-2 e per capire i meccanismi di antigenicità e di risposta immunitaria attuata dall'ospite.

C'è tuttavia un problema che bisogna considerare: mutazioni a carico della subunità S1 e, in particolare alla sequenza di RBD, potrebbero cambiare il modo con cui si sviluppa il cambio conformazionale; di conseguenza, questo potrebbe ripercuotersi sulle caratteristiche antigeniche e sull'efficacia dei vaccini.

Fusione alle Cellule dell'Ospite

La proteina spike attua la fusione del virus alla cellula ospite attraverso le sequenze aminoacidiche della subunità S2.

Il processo di fusione del virus avviene sull'onda del cambio conformazionale della proteina S indotto dal legame tra RBD e il recettore ACE2 dell'ospite: il cambio di conformazione di spike, infatti, avvicina la membrana virale alla membrana plasmatica della cellule ospite, fino all'interazione, alla fusione tra membrane e, infine, all'inglobamento del virus infettante.

Una volta che il genoma virale è all'interno della cellula ospite, il virus inizia la sua replicazione e il processo d'infezione può considerarsi completato.

Varianti SARS-CoV-2

Quali sono le Varianti di SARS-CoV-2?

A oggi, le varianti di SARS-CoV-2 che suscitano maggiori preoccupazioni sono tre: la variante inglese, la variante brasiliana e la variante sudafricana.

Tra gennaio e febbraio 2021, l'Italia (così come altri Paesi d'Europa) ha registrato casi di ciascuna delle variante suddette.

Per approfondire: Varianti Coronavirus SARS-CoV-2

Variante Inglese di SARS-CoV-2

Verso la metà del mese di Dicembre 2020, le autorità del Regno Unito hanno segnalato all'OMS (Organizzazione Mondiale della Sanità) l'isolamento di una variante di SARS-Co-V-2: si trattava di quella che oggi prende il nome di variante inglese (di SARS-CoV-2), ma che tra gli esperti è conosciuta con le sigle: B.1.1.7, VOC 202012/01 e 20I/501.V1.

Secondo le prime evidenze, la variante inglese di SARS-CoV-2 presenterebbe una maggiore trasmissibilità (trasmissione più rapida ed efficiente), ma non provocherebbe un'infezione più severa e non avrebbe un impatto sull'efficacia del vaccino (cioè i vaccini disponibili oggi proteggerebbero da questa variante).

Una ricerca molto recente (febbraio 2021), però, potrebbe smentire quanto appena affermato: sembra, infatti, che B.1.1.7 sia mutata ancora.

A conclusione, è da segnalare che da alcuni studi sulla variante inglese sono emersi dati a sostegno di una sua maggiore patogenicità; a riguardo, tuttavia, gli esperti concordano nel ritenere che servano ulteriori approfondimenti.  

Per approfondire: Variante Inglese SARS-CoV-2

Variante Brasiliana di SARS-CoV-2

La variante brasiliana di SARS-CoV-2 è conosciuta anche come P.1 o 20J/501Y.V3.

Il suo primo riconoscimento risale al mese di Dicembre 2020, dopo controlli di routine effettuati in Giappone, all'aeroporto di Haneda di Tokio, su quattro viaggiatori provenienti dal Brasile (da qui, l'espressione "variante brasiliana").

A dare la notizia del suo ritrovamento è stato l'Istituto Nazionale di Malattie Infettive (NIID) giapponese.

Gli studi condotti finora suggeriscono che la variante brasiliana possieda una maggiore trasmissibilità; inoltre, pare che presenti anche un diverso profilo antigenico, il che è causa di grandi timori: significa infatti che gli anticorpi prodotti in seguito alle infezioni precedenti alla comparsa di P.1 o quelli generati dopo le vaccinazioni anti COVID-19 attualmente disponibili non sono in grado di riconoscere e neutralizzare la variante brasiliana.

Una recente ricerca epidemiologica ha osservato che, in una regione del Brasile in cui un'alta percentuale di persone aveva già contratto SARS-CoV-2 nei mesi precedenti a Dicembre 2020, c'è stato un aumento alquanto anomalo del numero di casi verso la fine dell'anno 2020.
Questo evento ha indotto gli esperti a sospettare che la variante brasiliana possa reinfettare gli individui che si erano ammalati di COVID-19 prima della comparsa di P.1.

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Variante Sudafricana di SARS-CoV-2

La variante sudafricana di SARS-CoV-2 è anche nota come B.1.351 o 20H/501Y.V2.

La sua prima identificazione risale agli inizi del mese di Ottobre 2020, in Sud Africa (da cui il nome di "variante sudafricana"), nella Nelson Mandela Bay; la segnalazione all'OMS, però, è datata poco tempo dopo: a Dicembre 2020.

Nel frattempo, altri Paesi dell'Africa e del Mondo hanno dichiarato di aver isolato varianti analoghe di SARS-CoV-2.

Studi preliminari sembrano indicare che la variante sudafricana possieda una più alta carica virale e una maggiore trasmissibilità; inoltre, pare che abbia un impatto negativo sull'efficacia del vaccino: una delle mutazioni che la caratterizzano, infatti, le permetterebbe di eludere le difese anticorpali generate con il vaccino (o in seguito a una precedente infezione).

I dati raccolti finora sono insufficienti a stabilire se la variante sudafricana causi una malattia più grave.

Cosa Cambia nelle Varianti

Quali sono le Mutazioni delle Varianti del Nuovo Coronavirus?

Tutte e tre le più temute varianti di SARS-CoV-2 attualmente circolanti si caratterizzano perlopiù per mutazioni a carico della proteina spike; ecco spiegato il precedente ripasso di questa importante proteina virale.

Per mutazione di una proteina, si può intendere: la sostituzione di uno o più aminoacidi, la delezione di uno o più aminoacidi oppure l'aggiunta di uno o più aminoacidi.

Più esattamente, le mutazioni riguardano la subunità S1, dove risiede anche RBD, ossia il tratto di aminoacidi fondamentale per il legame del virus alle cellule dell'ospite.

All'interno della proteina spike, la subunità S1 va dall'aminoacido 14 all'aminoacido 685; RBD, che è incluso in questa sequenza, occupa il tratto aminoacidico 319-541.

Per il dogma centrale della biologia, le alterazioni nella sequenza di aminoacidi di una proteina dipendono da mutazioni del materiale genetico (sia esso DNA o RNA).

Mutazioni della Variante Inglese di SARS-CoV-2

Inizialmente, la variante inglese di SARS-CoV-2 presentava due mutazioni, una in posizione 501 e l'altra in posizione 681, e una delezione nelle posizioni 69 e 70.

Poi, a febbraio 2021, alcune indagini hanno rilevato che alcuni ceppi della stessa variante hanno acquisito un'ulteriore mutazione, in posizione 484.

Ecco di seguito i dettagli di queste alterazioni:

  • In posizione 501, all'interno della sequenza RBD, una tirosina ha preso il posto di un acido aspartico.
    Tale evento mutazionale è segnalato con la sigla N501Y, dove N è l'abbreviazione di acido aspartico e Y di tirosina, mentre 501 segnala la posizione della mutazione all'interno del genoma di SARS-CoV-2.
  • La delezione degli aminoacidi 69 e 70 (precedenti all'inizio della sequenza RBD) è un'alterazione osservata spesso nella proteina spike dei Coronavirus.
    Essa apporta una variabilità del processo di cambio conformazionale che segue il legame tra RBD e il recettore cellulare dell'ospite.
  • In posizione 681, dopo la sequenza RBD (ma sempre all'interno della subunità S1), un'istidina ha sostituito una prolina.
    Questo evento mutazionale è descritto con la sigla P681H, dove P è l'abbreviazione di prolina e H di istidina, mentre 681 indica la posizione della mutazione all'interno del genoma virale.
    La posizione 681 è estremamente variabile in tutti i Coronavirus.
  • In posizione 484, in piena sequenza RBD, una lisina ha preso il posto di un acido glutammico.
    Questa mutazione è detta più brevemente E484K, dove E è l'abbreviazione di acido glutammico e K di lisina, mentre 484 indica la posizione della mutazione all'interno del genoma virale.

Per capire…

Nelle abbreviazioni che descrivono la mutazione di un aminoacido, la lettera precedente al numero indica l'aminoacido originale (quello sostituito), il numero segnala la posizione della mutazione e la lettera successiva al numero puntualizza il nuovo aminoacido.

Mutazioni della Variante Brasiliana di SARS-CoV-2

La variante brasiliana di SARS-CoV-2 presenta tre mutazioni, tutte nella sequenza RBD:

  • In posizione 417, dove una treonina ha sostituto una lisina (K417T);
  • In posizione 484, dove una lisina ha sostituito un acido glutammico (E484K);
  • In posizione 501, dove una tirosina ha sostituito un acido aspartico (N501Y).

Mutazione della Variante Sudafricana di SARS-CoV-2

Anche la variante sudafricana di SARS-CoV-2 presenta tre mutazioni all'interno della sequenza RBD:

  • In posizione 417, dove un acido aspartico ha sostituito una lisina (K417T);
  • In posizione 484, dove una lisina ha sostituito un acido glutammico (E484K);
  • In posizione 501, dove una tirosina ha sostituito un acido aspartico (N501Y).

Mutazione di Spike E484K: gli Effetti

Secondo le prime evidenze, la mutazione della proteina spike in posizione 484, con il passaggio da un acido glutammico a una lisina, interferirebbe con la capacità degli anticorpi prodotti in seguito a un vaccino (o a una precedente infezione) di riconoscere e neutralizzare il virus variante.

Semplificando, sembra che la mutazione in questione pregiudichi gli effetti dei vaccini anti COVID-19 attualmente disponibili e sia responsabile di fenomeni di reinfezione (al momento attuale, non si conosce ancora la durata dell'immunizzazione contro l'infezione da COVID-19).

Non a caso, gli esperti definiscono la mutazione E484K con l'espressione "mutazione di fuga", appunto per indicare che permette a SARS-CoV-2 di eludere le difese immunitarie e infettare l'ospite, anche se vaccinato o già infettato da una versione precedente del virus.

Ricerca e Contromisure

Varianti SARS-CoV-2: gli Obiettivi della Ricerca Scientifica

Attualmente, in collaborazione con l'OMS, i gruppi di ricerca nazionali stanno studiano le diverse varianti di SARS-CoV-2, al fine di comprendere meglio:

  • La trasmissibilità;
  • Il potenziale di reinfezione;
  • Gli effetti sulla vaccinazione;
  • La gravità della malattia causata;
  • L'efficacia dei test diagnostici.

Sempre in collaborazione con l'OMS, inoltre, le varie autorità nazionali stanno cercando di capire la circolazione delle diverse varianti di SARS-CoV-2 e la loro evoluzione.

Varianti SARS-CoV-2: Quali Contromisure adottare?

Le contromisure per la prevenzione la diffusione delle diverse varianti di SARS-CoV-2 sono le stesse adottate per la versione precedente del virus, ossia:

Autore

Antonio Griguolo
Laureato in Scienze Biomolecolari e Cellulari, ha conseguito un Master specialistico in Giornalismo e Comunicazione istituzionale della scienza