Sindrome di Proteo

Generalità

La sindrome di Proteo è una rarissima malattia genetica, caratterizzata dalla crescita incontrollata di diverse tipologie di tessuti (osseo, cutaneo, adiposo ecc.) e di diversi organi interni (vasi sanguigni, milza, encefalo ecc.).

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Dovuta a una specifica mutazione nel gene AKT1, la sindrome di Proteo non è mai una condizione ereditaria; questo significa che alla sua origine c'è sempre un evento mutazionale acquisito, avente luogo dopo il concepimento, nelle primissime fasi dello sviluppo embrionale.
Diagnosticare una malattia come la sindrome di Proteo non è semplice, perché la sintomatologia varia da paziente a paziente (quindi non esiste un quadro sintomatologico di riferimento) e perché serve un test genetico su un campione di cellule prelevato da un tessuto o un organo vittima di crescita incontrollata.
Attualmente, chi soffre di sindrome di Proteo può contare solo su trattamenti sintomatici, ossia mirati ad alleviare la sintomatologia.

Cos'è la Sindrome di Proteo?

La sindrome di Proteo è una malattia genetica, la cui principale caratteristica è provocare, nei suoi portatori, la crescita incontrollata, disarmonica e del tutto casuale di ossa, pelle, muscoli, tessuto adiposo, vasi sanguigni e linfatici, organi interni del tronco e organi del sistema nervoso centrale.
Per effetto del suddetto processo di crescita incontrollata, la sindrome di Proteo può deturpare profondamente l'aspetto fisico di chi ne è affetto, tanto da renderlo, in alcune circostanze, molto diverso da un qualunque essere umano sano.

Significato di crescita disarmonica

Nel descrivere la caratteristica più importante della sindrome di Proteo, la precedente definizione riportava l'espressione "crescita incontrollata, disarmonica e del tutto casuale".
Poiché qualche lettore potrebbe domandarsi cosa vuol dire la suddetta espressione, è doveroso dare una breve spiegazione dei singoli termini, anticipando qualche informazione relativa alle cause e alla sintomatologia:

• Crescita incontrollata – Perché la sindrome di Proteo induce la proliferazione senza controllo delle cellule costituenti i tessuti e gli organi bersaglio.
• Crescita disarmonica – Perché la sindrome di Proteo può indurre la crescita incontrollata di un organo interno del tronco, senza alterare le dimensioni degli altri; ciò comporta una mancanza di proporzione tra l'organo interessato e gli altri organi.
  Inoltre, nell'aggredire i tessuti ossei, la sindrome di Proteo agisce in modo del tutto asimmetrico, nel senso che determina la crescita anormale di un osso della metà del corpo, ma non del suo controlaterale (es: accresce in modo anomalo l'omero destro, ma non l'omero sinistro).
• Crescita casuale – Perché la sindrome di Proteo colpisce tessuti e organi totalmente a caso, senza alcun criterio. In realtà, nel capitolo dedicato alle cause, emergerà che i tessuti e gli organi colpiti sono quelli in cui risiede la mutazione del gene responsabile della sindrome di Proteo.
  Il modo del tutto casuale con cui agisce la sindrome di Proteo costituisce il motivo per cui ogni paziente rappresenta un caso a sé stante.

Epidemiologia: quanto comune è la sindrome di Proteo?

Secondo le statistiche, la sindrome di Proteo avrebbe un'incidenza inferiore a un caso su un milione. Quindi, è una malattia genetica davvero molto rara.
Occorre, tuttavia, precisare, per molti esperti in materia, la condizione in questione sarebbe sottodiagnosticata; in altre parole, nascerebbero con sindrome di Proteo più persone di quante riportate dagli studi statistici di epidemiologia.

Origine del nome

Proteo è un dio marino della mitologia greca, che possiede la straordinaria capacità di trasformare il proprio aspetto fisico ogniqualvolta lo ritiene necessario.
Chi ha dato il nome alla sindrome di Proteo ha scelto di riferirsi al dio Proteo probabilmente perché le manifestazioni della malattia genetica in questione variano da paziente a paziente, in modo del tutto casuale.

Cause

La sindrome di Proteo è dovuta a una specifica mutazione del gene AKT1, situato sul cromosoma 14.
Nell'essere umano, la suddetta mutazione è sempre acquisita in modo spontaneo, dal nulla e senza precise ragioni, nel corso dello sviluppo embrionale – cioè dopo che lo spermatozoo ha fecondato l'uovo e ha avuto inizio l'embriogenesi.

Cosa provoca la mutazione del gene associato alla sindrome di Proteo?

Premessa: i geni presenti sui cromosomi umani sono sequenze di DNA che hanno il compito di produrre proteine fondamentali in processi biologi indispensabili alla vita, tra cui la crescita e la replicazione cellulare.

In assenza di mutazioni a suo carico, il gene AKT1 produce una proteina deputata a regolare i processi di crescita, divisione e morte cellulare; in altre parole, dà vita a una proteina regolatrice del ciclo vitale delle cellule, evitando i fenomeni di iperproliferazione cellulare.
In presenza invece della mutazione responsabile della sindrome di Proteo, il gene AKT1 perde ogni sua proprietà regolatrice (non è più un regolatore efficace del ciclo vitale delle cellule) e ciò comporta che le cellule interessate siano oggetto di crescita e divisione incontrollate.
La mancanza, nei malati di sindrome di Proteo, di un regolazione efficace del ciclo vitale delle cellule rappresenta la ragione per cui alcune parti del corpo sono protagoniste di una crescita eccessiva.

La sindrome di Proteo è un esempio di mosaicismo genetico

Nei soggetti con sindrome di Proteo, il patrimonio cellulare comprende cellule sane, il cui DNA è privo della mutazione in AKT1, e cellule malate, portatrici sul DNA della mutazione in AKT1.
In genetica, questa particolare circostanza – ossia la presenza, in un individuo pluricellulare, di due linee cellulari con differenti DNA – prende il nome di mosaicismo (o mosaicismo genetico).
Il mosaicismo è la spiegazione a diverse caratteristiche della sindrome di Proteo:

• È a causa del mosaicismo che, negli individui con sindrome di Proteo, solo alcune parti del corpo sono oggetto di crescita incontrollata. Nello specifico, a subire l'accrescimento incontrollato sono quei tessuti le cui cellule sono malate, ossia portatrici della mutazione nel gene AKT1;
• È dall'entità del mosaicismo che dipende la gravità della sintomatologia: più il numero di cellule malate è alta, rispetto al numero delle cellule sane, e più sono le parti del corpo (ossa, muscoli, pelle, organi interni ecc.) a essere oggetto di crescita incontrollata.

In genetica, il termine mosaicismo indica la presenza, in un individuo pluricellulare, di due o più linee genetiche diverse che trovano tutte espressione (cioè sono visibili).

Sintomi e Complicazioni

I sintomi e i segni della sindrome di Proteo variano da paziente a paziente, a seconda dei tessuti e degli organi soggetti a crescita eccessiva (o, comunque, sottoposti alla mutazione del gene AKT1).
Chiarito questo aspetto, in presenza di sindrome di Proteo un quadro sintomatologico tipico comprende:

• Lo sviluppo eccessivo di alcune ossa (esempio di iperostosi). La sindrome di Proteo ha una predilezione per le ossa degli arti superiori, degli inferiori, del cranio e delle colonna vertebrale.
• La presenza di escrescenze cutanee di natura benigna. Tra queste escrescenze cutanee benigne, figurano i nevi epidermici verrucosi e i nevi cerebriformi del tessuto connettivo; nella sindrome di Proteo, il secondo tipo di escrescenze cutanee ha sede soprattutto sui piedi.
• Lo sviluppo eccessivo di alcuni vasi sanguigni (sia arterie che vene) e di alcuni vasi linfatici.
• Lo sviluppo eccessivo di alcune aree adipose e la formazione di lipomi (tumori benigni del tessuto adiposo).
• La crescita smisurata di organi interni del tronco, tra cui, in particolare, la milza, il timo e il colon.
• La formazione di tumori solitamente benigni, quali il cistoadenoma ovarico bilaterale (un tumore benigno dell'ovaio), l'adenoma monomorfo delle ghiandole salivari, l'adenoma monomorfo della ghiandola paratiroide, il tumore al testicolo (esclusivamente nei pazienti maschi) e il meningioma (tumore del cervello di tipo benigno che origina dalle meningi).

Sintomi e segni meno comuni della sindrome di Proteo

Alle tipiche manifestazioni cliniche sopra riportate, la sindrome di Proteo può aggiungere, talvolta, un'altra serie di sintomi e segni, serie che include:

• Lo sviluppo eccessivo di una metà dell'encefalo (emimegalencefalia) e altre malformazioni cerebrali. Queste anomalie possono determinare deficit intellettivi, epilessia e problemi di vista;
• Ptosi (palpebra calante) e fessure palpebrali rivolte verso il basso;

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Un lipoma

• Dolicocefalia (testa lunga e stretta);
• Ponte nasale in posizione più bassa del normale;
• Anomalie a carico dei reni e/o del tratto urinario;
• Strabismo;
• Ciste oculare dermoide;
• Cisti o bolle enfisematose a livello dei polmoni.

Lo sapevi che…

Quando la sindrome di Proteo colpisce l'encefalo, si associa molto frequentemente alle anomalie facciali e ai problemi oculari sopraccitati.
Le ragioni alla base di tale associazioni sono attualmente un mistero.

Quando compare la sintomatologia?

La maggior parte dei malati di sindrome di Proteo non presenta, alla nascita, alcun sintomo e segno della malattia. La sindrome di Proteo, infatti, tende a dare le prime manifestazioni di sé tra i 6 e i 18 mesi di vita del paziente, diventando da quel momento in poi sempre più grave.

Complicanze

Col tempo, la sindrome di Proteo può dar luogo a diverse complicanze. Queste complicanze sono sostanzialmente ciò che risulta dall'inesorabile peggioramento del quadro sintomatologico; infatti:

• Le malformazioni ossee agli arti inferiori tendono a sfociare in deformità che, oltre a rendere irriconoscibili le ossa interessate, compromettono più o meno seriamente la motilità delle articolazioni vicine e predispongono a distorsioni e lussazioni articolari;
• Le anormalità della colonna vertebrale favoriscono l'insorgenza di scoliosi;
• La crescita anomala dei vasi sanguigni è un promotore del fenomeno della trombosi venosa profonda, da cui, a sua volta, può derivare la pericolosa condizione medica nota come embolia polmonare. Caratterizzata dalla presenza di un embolo nelle arterie polmonari, l'embolia polmonare può avere conseguenze fatali per il paziente;
• Le malformazioni encefaliche tendono a pregiudicare lo sviluppo intellettivo del paziente, al punto che quest'ultimo ha difficoltà a provvedere a se stesso, nella vita di tutti i giorni.

Diagnosi

La diagnosi della sindrome di Proteo è alquanto difficile, anche per un medico di lunga esperienza.
Le principali ragioni delle difficoltà diagnostiche sono da imputarsi all'ampio spettro di tutti i possibili sintomi e al fatto che la mutazione nel gene AKT1 non è facilmente rilevabile.

Qual è l'iter diagnostico più efficace?

Per riuscire a individuare la sindrome di Proteo, i medici ritengono indispensabile: condurre un esame obiettivo accurato, confrontare i dati emersi da quest'ultimo con i criteri diagnostici stabiliti dalla comunità medica per la malattia in questione e, infine, effettuare un test genetico su un campione di cellule proveniente da un tessuto o un organo vittima di un'anomalia.

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UN TEST GENETICO SU UN CAMPIONE DI SANGUE È EFFICACE?

L'analisi genetica effettuata su un campione di sangue non permette quasi mai di diagnosticare la sindrome di Proteo, in quanto nelle cellule sangue la mutazione di AKT1 è generalmente assente.
Questo è il motivo per cui i medici, quando sono alle prese con un caso sospetto di sindrome di Proteo, ricorrono a un test genetico su un campione di cellule appartenenti a un tessuto o un organo dall'aspetto anomalo.

Quali altri esami possono essere di supporto?

Possono risultare molti utili alla diagnosi di sindrome di Proteo le informazioni provenienti da:

• Semplici radiografie ai raggi X delle parti del corpo anomale;
• Una TAC o una risonanza magnetica dell'encefalo (per valutare le malformazioni encefaliche);
• Una TAC dei polmoni (per valutare la presenza di cisti o bolle anomale nei polmoni);
• Una risonanza magnetica a livello di bacino, tronco e arti superiori e inferiori (per valutare la presenza di ossa e/o organi interni dalla anatomia insolita).

Terapia

Il trattamento della sindrome di Proteo è puramente sintomatico – ossia mirato a controllare la sintomatologia e a evitare/posticipare le complicanze – in quanto non esiste ancora alcuna cura in grado di annullare, prima della nascita, la mutazione responsabile della condizione in questione.

Terapia sintomatica: in cosa consiste?

In genere, la terapia sintomatica della sindrome di Proteo prevede:

• Una serie di interventi chirurgici di tipo ortopedico contro l'eccessiva crescita ossea e le complicanze a cui quest'ultima può dar luogo (deformità ossee, scoliosi, rigidità articolare ecc.);
  A questi interventi chirurgici, seguono solitamente cure di natura fisioterapica;
• Un piano terapeutico di tipo farmacologico finalizzato a prevenire il fenomeno della trombosi venosa profonda (terapia antitrombotica);
• Una serie di operazioni chirurgiche finalizzate a eliminare le escrescenze cutanee e i tessuti adiposi soggetti a crescita eccessiva.

Quali figure mediche coinvolge la terapia sintomatica della sindrome di Proteo?

Il trattamento sintomatico della sindrome di Proteo richiede l'intervento coordinato di diversi specialisti della medicina, tra cui: dermatologi, cardiologi, pneumologi, ortopedici e fisioterapisti.
Inoltre, è importante che pazienti e famiglie dei pazienti ricevano il supporto di un esperto in materia di psicologia, al fine di affrontare nel modo adeguato la condizione patologica in atto.

Prognosi

Per una malattia incurabile e dal carattere progressivo come la sindrome di Proteo, la prognosi è purtroppo negativa.
Fortunatamente, la malattia in questione è molto rara.

Qual è la principale causa di morte?

La principale causa di morte, per i pazienti con sindrome di Proteo, è l'embolia polmonare con le sue conseguenze a livello cardiorespiratorio.

Prevenzione

La sindrome di Proteo è una condizione impossibile da prevenire.