Sindrome di Pfeiffer

Generalità

La sindrome di Pfeiffer è una rara malattia genetica caratterizzata da craniosinostosi e presenza di pollici e alluci di grandi dimensioni e deviati in modo anomalo verso l'interno.

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Osservabile in un neonato ogni 100.000, la sindrome di Pfeiffer è associata alla mutazione dei geni FGFR1 e FGFR2; entrambi questi geni hanno il compito di regolare la fusione delle suture craniche e lo sviluppo delle dita di mani e piedi.
Per la diagnosi di sindrome di Pfeiffer sono fondamentali l'esame obiettivo, l'anamnesi, una valutazione radiologica del cranio e delle dita di mani e piedi, e, infine, un test genetico.
Attualmente, chi soffre di sindrome di Pfeiffer può contare solo su trattamenti sintomatici, ossia che alleviano la sintomatologia.

Breve ripasso delle suture craniche e della loro fusione

Le suture craniche sono le articolazioni di tipo fibroso, che servono a fondere tra loro le ossa della volta cranica (ossia le ossa frontali, temporali, parietali e occipitali).
In condizioni di normalità, il processo di fusione delle suture craniche ha svolgimento in epoca post-natale, iniziando a 1-2 anni di età, per alcuni elementi articolari, e terminando alla soglia dei 20 anni, per altri. Questo lungo e cadenzato processo di fusione consente all'encefalo di accrescersi e svilupparsi in maniera adeguata.

Cos'è la Sindrome di Pfeiffer?

La sindrome di Pfeiffer è una rara malattia genetica caratterizzata da:

  • La fusione prematura di una o più suture craniche. In medicina, questo fenomeno anomalo prende il nome di craniostenosi o craniosinostosi;
  • La presenza di pollici e alluci anormalmente grandi e deviati in modo tale che sembrano allontanarsi dalle altre dita (deviazione mediale).

La sindrome di Pfeiffer, quindi, è una condizione di stampo genetico che, in chi ne è portatore, determina, principalmente, anomalie ai danni del cranio e delle mani.
Come i lettori avranno modo di approfondire nel capitolo dedicato ai sintomi, tuttavia, la sindrome di Pfeiffer può associarsi ad altre problematiche e ad altre malformazioni fisiche.

Epidemiologia: quanto comune è la sindrome di Pfeiffer?

Secondo le statistiche, nascerebbe affetto da sindrome di Pfeiffer un individuo ogni 100.000.

Lo sapevi che…

Le malattie genetiche che, come la sindrome di Pfeiffer, causano craniosinostosi sono all'incirca 150.
Tra queste, oltre alla sindrome di Pfeiffer, spiccano per importanza: la sindrome di Crouzon, la sindrome di Apert e la sindrome di Saethre-Chotzen.

Cause

La sindrome di Pfeiffer può insorgere a causa di una specifica mutazione a carico del gene FGFR2, situato sul cromosoma 10, oppure a causa di una doppia specifica mutazione, una a carico dell'appena citato gene FGFR2 e una a carico del gene FGFR1, la cui sede è sul cromosoma 8.
Nell'essere umano, la o le suddette mutazioni possono essere ereditarie – cioè trasmesse per via genitoriale – oppure acquisite in modo del tutto spontaneo dal nulla, senza precise ragioni, nel corso dello sviluppo embrionale – cioè dopo che lo spermatozoo ha fecondato l'uovo e ha avuto inizio l'embriogenesi.

Cosa provoca la mutazione del gene associato alla sindrome di Pfeiffer?

Premessa: i geni presenti sui cromosomi umani sono sequenze di DNA che hanno il compito di produrre proteine fondamentali in processi biologi indispensabili alla vita, tra cui la crescita e la replicazione cellulare.

Quando sono privi di mutazioni (quindi in una persona sana), i geni FGFR1 e FGFR2 producono nelle giuste quantità, rispettivamente, il Recettore per il Fattore di Crescita dei Fibroblasti 1 e il Recettore per il Fattore di Crescita dei Fibroblasti 2, i quali sono due proteine recettoriali indispensabili a scandire la tempistica relativa alla fusione delle suture craniche e a regolare lo sviluppo delle dita di mani e piedi (in altre parole, segnalano quando è il momento appropriato per la fusione delle suture craniche e controllano la formazione delle dita di mani e piedi).
Quando invece subiscono le mutazioni osservate in presenza di sindrome di Pfeiffer, i geni FGFR1 e FGFR2 sono iperattivi e producono le sopraccitate proteine recettoriali in quantità così massicce, che i tempi di fusione delle suture craniche risultano alterati (sono più veloci) e il processo di formazione delle dita di mani e piedi non avviene in maniera corretta.  

La sindrome di Pfeiffer è una malattia autosomica dominante

Per capire...

Ogni gene umano è presente in due copie, chiamate alleli, una di provenienza materna e una di provenienza paterna.

La sindrome di Pfeiffer ha tutte le caratteristiche di una malattia autosomica dominante.
Una malattia genetica è autosomica dominante quando, per manifestarsi, è sufficiente la mutazione di una sola copia del gene che la causa.

Tipi di sindrome di Pfeiffer

Nel 1993, dopo numerosi studi sulla sindrome di Pfeiffer, il medico Americano Michael Cohen pubblicò una classificazione tipologica della malattia genetica in questione, che prevedeva l'esistenza di tre varianti patologiche, identificate semplicemente con i termini "Tipo I", "Tipo II" e Tipo III" e tutte accomunate dalla presenza di craniostenosi e anomalie a carico di pollice e alluci. La comunità medico-scientifica accettò da subito tale classificazione e da allora gli esperti della sindrome di Pfeiffer la impiegano come strumento diagnostico e di valutazione della gravità della condizione genetica presente; occorre, infatti, precisare che la classificazione del dottor Cohen distingue la sindrome di Pfeiffer in base alla severità delle anomalie craniche e digitali, e alla presenza di altri sintomi e segni.
Entrando nei dettagli delle singole varianti patologiche, a questo punto dell'articolo è importante  sottolineare che:

  • Il Tipo I è la versione meno grave della sindrome di Pfeiffer, in quanto la craniostenosi e le anomalie a pollici e alluci hanno conseguenze contenute.
    Altre informazioni importanti: è dovuto alla mutazione di FGFR2, combinata talvolta alla mutazione di FGFR1; può essere una condizione ereditaria o acquisita.
  • Il Tipo II è la versione più grave della sindrome di Pfeiffer, poiché è associata a una craniostenosi severa, quasi incompatibile con la vita, e a profonde anomalie a carico di mani e piedi.
    Altre informazioni importanti: è dovuto esclusivamente alla mutazione di FGFR2; è sempre una condizione acquisita.
  • Il Tipo III è la versione della sindrome di Pfeiffer che si colloca, in una scala di gravità, appena sotto il Tipo II, ma ampiamente sopra il Tipo I, poiché la craniostenosi presente è severa quasi quanto quella della variante descritta nel punto precedente.
    Altre informazioni importanti: è dovuta esclusivamente alla mutazione di FGFR2; è sempre una condizione acquisita.

Sintomi e Complicazioni

Come già anticipato, la sindrome di Pfeiffer potrebbe aggiungere alla craniostenosi e alle anomalie a carico di pollici e alluci altri sintomi e segni, che sono:

  • Brachidattilia. È la malformazione congenita caratterizzata da un'anomala brevità delle dita di mani e/o piedi;
  • Sindattilia. È la malformazione congenita contraddistinta dalla fusione di due o più dita delle mani o dei piedi;
  • Anchilosi ossea;
  • Anomalie a carico delle vie respiratorie e di altri organi interni.

Craniostenosi

Nei portatori di sindrome di Pfeiffer, la craniosinostosi può, a seconda del numero di suture craniche coinvolte nel processo di fusione anticipata, le seguenti conseguenze:

  • Sviluppo del tutto anormale in senso verticale della testa, combinato alla mancata espansione laterale del cranio. Quindi, il paziente con sindrome di Pfeiffer presenta una testa stretta e lunga;
  • Formazione di una fronte alta e prominente;
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  • Aumento della pressione endocranica, da cui dipendono sintomi quali: mal di testa persistente, problemi di vista, vomito, irritabilità, problemi di udito, problemi respiratori, alterazioni dello stato mentale, papilledema;
  • Deficit intellettivi che comportano un ridotto quoziente intellettivo. Le carenze intellettive sono il risultato del ridotto spazio di crescita di cui gode l'encefalo, dopo che le suture craniche coronali si sono fuse anzitempo;
  • Mancato sviluppo della parte intermedia del volto, la quale appare piatta se non addirittura concava;
  • Presenza di occhi sporgenti (proptosi), spalancati e anormalmente distanziati (ipertelorismo oculare);
  • Presenza di naso a becco;
  • Mancato sviluppo della mascella (ipoplasia mascellare), da cui ne consegue una condizione di denti affollati;
  • Aspetto a trifoglio della testa ("cranio a trifoglio"). Il "cranio a trifoglio" è causa di idrocefalo.

TIPO I

La sindrome di Pfeiffer di Tipo I è associata a una craniostenosi di lieve entità clinica, che molto spesso si limita a imprimere una forma allungata al cranio e a determinare una fronte visibilmente alta e una faccia piatta.
Se sottoposto al giusto trattamento, chi soffre della sindrome di Pfeiffer di tipo I conduce, in genere, una vita normale e ha un quoziente intellettivo nella norma.

TIPO II

La sindrome di Pfeiffer di Tipo II è l'unica variante patologica che determina il cosiddetto "cranio a trifoglio"; tale anomalia cranica ha serie ripercussioni sulle capacità intellettive ed è spesso associata a morte prematura.
Chi soffre di sindrome di Pfeiffer di Tipo II presenta l'intero quadro clinico esposto in precedenza, relativamente alle conseguenze della craniostenosi.

Immagine tratta da Wikipedia.org
Immagine tratta da Wikipedia.org

TIPO III

La sindrome di Pfeiffer di tipo III ha lo stesso impatto, sui suoi portatori, della sindrome di Pfeiffer di Tipo II, tranne che per il "cranio a trifoglio".
Chi soffre di Sindrome di Pfeiffer di Tipo III non gode di una lunga aspettativa di vita.

Anomalie a carico di pollici e alluci

Se particolarmente severe, le anomalie a carico di pollici e alluci possono compromettere in modo profondo la capacità funzionale di mani e piedi, determinando problemi nell'afferrare gli oggetti e/o nel camminare.

Lo sapevi che…

La deviazione mediale che interessa i pollici e gli alluci dei pazienti con sindrome di Pfeiffer rappresenta un esempio di varismo. Più precisamente, i medici parlano di pollice varo, per la deviazione mediale dei pollici, e di alluce varo, per la deviazione mediale degli alluci.

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Brachidattilia

Nella sindrome di Pfeiffer, la brachidattilia è un'anomalia abbastanza comune, che può interessare solo alcune dita o tutto il complesso digitale di mani e/o piedi.
Il problema della brachidattilia è osservabile in tutte le varianti tipologiche, anche se con frequenza diversa.

Sindattilia

Nella sindrome di Pfeiffer, la sindattilia costituisce un'anomalia discretamente frequente (meno comune rispetto alla brachidattilia), che può avere connotati diversi (può essere incompleta, completa, complessa ecc.).
Il problema della brachidattilia è osservabile in tutte le versioni tipologiche della sindrome di Pfeiffer, anche se con differente ricorrenza.

Anchilosi ossea

La sindrome di Pfeiffer è associata, soprattutto, all'anchilosi ossea del gomito, anche se, in realtà, potrebbe determinare il medesimo problema a qualsiasi grande articolazione del corpo umano.
L'anchilosi ossea è un problema riscontrabile esclusivamente nelle versioni tipologiche più gravi della sindrome di Pfeiffer (specie nel Tipo II).

Anomalie a carico delle vie respiratorie

Le possibili anomalie a carico delle vie respiratorie indotte dalla sindrome di Pfeiffer sono tali da causare problemi respiratori con gravi ripercussioni sulla salute generale del paziente (a soffrire maggiormente è l'encefalo).
Come l'anchilosi ossea, le suddette anomalie sono osservabili soltanto nelle varianti tipologiche più severe (Tipo II in particolare).

Quando è possibile accorgersi della sindrome di Pfeiffer?

In genere, le anomalie craniche e digitali dovute alle sindrome di Pfeiffer sono evidenti alla nascita, pertanto diagnosi e pianificazione del trattamento sono immediate.

Diagnosi

In genere, l'iter di indagini che porta alla diagnosi di sindrome di Pfeiffer inizia dall'esame obiettivo e dall'anamnesi; quindi, prosegue con una serie di esami radiologici alla testa (raggi X alla testa, TAC alla testa e/o risonanza magnetica alla testa) e alle mani e ai piedi; infine, termina con un esame genetico.

Esame obiettivo e anamnesi

Esame obiettivo e anamnesi consistono, sostanzialmente, in una valutazione accurata della sintomatologia esibita dal paziente.
In un contesto di sindrome di Pfeiffer, è in queste fasi dell'iter diagnostico che il medico constata la craniostenosi e le anomalie a carico di pollici e alluci, e, sulla base degli altri sintomi presenti, ipotizza la variante tipologica in atto.

Esami radiologici alla testa e alle dita di mani e piedi

In un contesto di sindrome di Pfeiffer,

  • Gli esami radiologici alla testa servono al medico per confermare la presenza di una fusione anticipata delle suture craniche e per stimare la severità delle anomalie cranio-encefaliche.
  • Gli esami radiologici, invece, sono fondamentali per approfondire l'entità del varismo e di un'eventuale brachidattilia e/o di un'eventuale sindattilia.

Test genetico

È l'analisi del DNA finalizzata a rilevare mutazioni a carico di geni critici.
In un contesto di sindrome di Pfeiffer, rappresenta l'esame diagnostico di conferma, in quanto permette di evidenziare la mutazione di FGFR2 e/o di FGFR1.

Il test genetico è anche l'esame che consente di stabilire il tipo di sindrome di Pfeiffer presente.

Terapia

Il trattamento della sindrome di Pfeiffer è prettamente sintomatico – ossia mirato a controllare la sintomatologia e a evitare/posticipare le complicanze – in quanto non esiste ancora alcuna cura in grado di annullare, prima della nascita, la mutazione responsabile della condizione in questione.

Terapia sintomatica: in cosa consiste?

Alla base di ogni terapia sintomatica adottata in presenza di sindrome di Pfeiffer c'è il trattamento chirurgico della craniostenosi e delle sue eventuali conseguenze (alterazione morfologica del condotto uditivo, faccia piatta o concava, problemi dentali ecc.).
Quindi, a seconda della variante tipologica presente, al sopraccitato trattamento chirurgico il medico curante potrebbe aggiungere:

  • Un piano terapeutico, finalizzato a contrastare i problemi respiratori;
  • Un piano terapeutico contro le anomalie a carico di pollici e alluci;
  • Un piano terapeutico di stampo chirurgico contro la brachidattilia e la sindattilia;
  • Un piano terapeutico di stampo chirurgico contro l'anchilosi ossea.

LA CURA CHIRURGICA DELLA CRANIOSINOSTOSI

Per il portatore di sindrome di Pfeiffer, il trattamento chirurgico della craniosinostosi prevede:

  • Un primo intervento in giovane età (entro l'anno di vita), il cui obiettivo è separare le suture fusesi prime del previsto e permettere all'encefalo di crescere secondo normalità.
    Tale intervento ha un'alta probabilità di successo in presenza della sindrome di Pfeiffer di Tipo I, mentre comporta benefici decisamente limitati in presenza delle varianti tipologiche più gravi.
  • Un secondo intervento tra i 4 e i 12 anni, mirato a dare un aspetto normale alla faccia, che è piatta se non addirittura concava.
    L'operazione in questione prevede l'incisione di alcune ossa del volto e il loro riposizionamento secondo un assetto che rispecchi almeno in parte la normalità.
    La sua esecuzione è rara nei pazienti con sindrome di Pfeiffer di Tipo II e di Tipo III, in quanto le aspettative di vita di questi pazienti sono ridotte.
  • Un terzo eventuale intervento negli anni della fanciullezza, avente lo scopo di eliminare o quanto meno ridurre l'ipertelorismo oculare.

Prognosi

Se le cure sono tempestive e appropriate, la prognosi in caso di sindrome di Pfeiffer dipende soltanto dalla variante tipologica presente: per il Tipo I, è benevola (i pazienti sviluppano un quoziente intellettivo normale e vivono quanto una persona sana), mentre per il Tipo III e ancora di più per il Tipo II è infausta (i pazienti muoiono prematuramente o, se ciò non accade, sviluppano gravissimi problemi neurologici e respiratori).

Prevenzione

La sindrome di Pfeiffer è una condizione impossibile da prevenire.


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Ultima modifica dell'articolo: 15/02/2018