Sindrome di Lynch di A.Griguolo

Generalità

La sindrome di Lynch è una condizione genetica, di stampo prettamente ereditario, che predispone allo sviluppo di svariati tumori maligni, in primis il tumore del colon-retto.

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Anche nota come cancro ereditario del colon-retto non poliposico, la sindrome di Lynch è dovuta alla mutazione di geni deputati a correggere gli errori del sistema di duplicazione del DNA, in occasione dei processi di divisione cellulare.
Esempio di malattia autosomica dominante, la sindrome di Lynch si mantiene una condizione asintomatica, fino a quando non induce la formazione di qualche tumore maligno.
Per giungere alla diagnosi di sindrome di Lynch sono fondamentali l'analisi della storia familiare e un test genetico su un campione di sangue.
La sindrome di Lynch è una condizione incurabile, in quanto non esiste alcun trattamento capace di annullare la mutazione genetica che la sostiene.
Le cure per un tumore collegato alla sindrome di Lynch equivalgono a quelle previste per il medesimo tumore sviluppato in assenza della suddetta condizione ereditaria.

Cos'è la Sindrome di Lynch?

La sindrome di Lynch è una condizione genetica, di stampo prettamente ereditario, che causa una predisposizione a diversi tumori maligni (o cancri), primo fra tutto il tumore del colon-retto (o tumore colorettale).
La sindrome di Lynch è un'affezione molto particolare, che di per sé non produce alcun sintomo, se non quando induce la formazione di qualche tumore.
La sindrome di Lynch è un membro della famiglia di patologie che comprende le cosiddette malattie/sindromi ereditarie di predisposizione al cancro.

Lo sapevi che…

Una condizione simile alla sindrome di Lynch è la poliposi adenomatosa familiare (o FAP).

A quali altri Tumori Maligni è Associata la Sindrome di Lynch?

Oltre che per il tumore del colon-retto, la presenza della sindrome di Lynch induce una predisposizione per:

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Mitosi di cellule tumorali

Altri nomi della Sindrome di Lynch

Proprio a causa della sua associazione al tumore del colon-retto, la sindrome di Lynch è anche nota come cancro ereditario del colon-retto non poliposico (in inglese sarebbe hereditary non-polyposis colorectal cancer o HNPCC).

Cause

La sindrome di Lynch è associata alla mutazione di uno tra i geni umani conosciuti con le sigle MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 e EPCAM.
In altri termini, un individuo è portatore della sindrome di Lynch, quando uno tra i geni MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 e EPCAM presenta un'alterazione nella consueta sequenza di DNA.

Una mutazione genetica è un'alterazione nella normale sequenza di DNA che compone un certo gene.

Le mutazioni genetiche responsabili della sindrome di Lynch sono sempre il risultato di una trasmissione genitoriale (ossia: il malato la riceve da uno dei genitori); questa particolarità fa della sindrome di Lynch una condizione prettamente ereditaria (o familiare).

Quali sono le conseguenze della Mutazione di MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 e EPCAM?

Premessa: i geni presenti sui cromosomi umani sono sequenze di DNA che hanno il compito di produrre proteine fondamentali in processi biologi indispensabili alla vita, tra cui la crescita e la replicazione cellulare.

In assenza di mutazioni a loro carico, i geni MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 e EPCAM producono delle speciali proteine, il cui compito è correggere, in occasione della divisione cellulare, gli errori di appaiamento che potrebbe commettere il processo di duplicazione del DNA.

Per capire…

Il fenomeno della divisione cellulare si accompagna sempre a un processo di duplicazione del DNA, che garantisce alle due cellule risultanti di avere lo stesso materiale genetico della cellula di partenza.
La duplicazione del DNA è un processo che coinvolge numerose proteine, tra cui quelle che provvedono a replicare il materiale genetico e quelle che provvedono a correggere gli eventuali errori di replicazione (ossia gli eventuali sbagli delle prima classe di proteine appena descritte).
MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 e EPCAM sono, come affermato in precedenza, alcuni dei geni che producono le proteine adibite a rimediare agli eventuali errori del sistema di duplicazione del DNA.

In presenza invece delle mutazioni associate alla sindrome di Lynch, i geni MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 e EPCAM perdono le loro facoltà e ciò priva il sistema di duplicazione del DNA di elementi fondamentali alla correzione di eventuali errori di replicazione del materiale genetico.

Per capire…

Quando uno tra i geni MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 e EPCAM è mutato, viene a mancare una proteina fondamentale alla correzione degli errori che il processo di duplicazione del DNA può commettere.

ALCUNE PRECISAZIONI IMPORTANTI

  • Nella maggior parte dei casi, le mutazioni associate alla sindrome di Lynch riguardano MLH1, MSH2 e MSH6; più raramente, interessano PMS2 ed EPCAM.
  • EPCAM non esprime una proteina coinvolta nella correzione dei possibili errori derivanti dal processo di duplicazione del DNA; tuttavia, è comunque responsabile della sindrome di Lynch, perché, a causa della sua vicinanza sul genoma umano al gene MSH2, è capace di alterare la funzione di quest'ultimo, nel momento in cui ovviamente è portatore di una mutazione critica.
  • Non tutti i portatori delle mutazioni genetiche associate alla sindrome di Lynch sviluppano, nel corso della vita, un tumore maligno tra quelli indicati a inizio articolo.
    Il motivo per cui la comparsa di tumori maligni risparmi alcuni malati di sindrome di Lynch è del tutto sconosciuto.

Perché la Sindrome di Lynch predispone alla Comparsa di Tumori?

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In genere, i tumori – come il tumore del colon-retto, il tumore al pancreas, il tumore dell'ovaio, il tumore dell'endometrio ecc. – sono il risultato di un lento accumulo, da parte del DNA, di alterazioni in alcuni geni critici. Questo è il motivo principale per cui i tumori sono più frequenti negli esseri umani di età avanzata: in questi soggetti, infatti, il DNA ha avuto il tempo di accumulare il numero giusto di alterazioni genetiche capaci di innescare il processo tumorale.

La sindrome di Lynch predispone alla comparsa di tumori, perché, compromettendo la produzione delle proteine che riparano il DNA in occasione della sua duplicazione, rende più probabile (nonché accelera) l'accumulo, da parte del materiale genetico, di una di quelle alterazioni genetiche responsabili dei processi tumorali.

In un individuo sano, il sistema riparativo deputato a correggere gli errori della duplicazione del DNA è efficiente e ciò riduce il rischio di sviluppare alterazioni genetiche collegate a tumori.
Nelle persone con la sindrome di Lynch, il medesimo sistema riparativo è poco efficace e questo ha l'effetto di rendere più probabile l'accumulo di quelle alterazioni genetiche responsabili dei tumori.

La Sindrome di Lynch è una Malattia Autosomica Dominante

Per capire...

Ogni gene umano è presente in due copie, chiamate alleli, una di provenienza materna e una di provenienza paterna.

La sindrome di Lynch ha tutte le caratteristiche di una malattia autosomica dominante.
Una malattia genetica è autosomica dominante quando, per manifestarsi, è sufficiente la mutazione di una sola copia del gene che la causa.

Epidemiologia: alcuni numeri interessanti sulla Sindrome di Lynch

  • La sindrome di Lynch è la più importante e diffusa condizione tra le cosiddette malattie ereditarie di predisposizione al cancro.
  • Secondo le stime più attendibili, una persona ogni 300 nascerebbe con un'alterazione in uno di quei geni associati alla sindrome di Lynch.
  • Sembra che la sindrome di Lynch sia collegata, ogni anno, al 2-7% di tutte le nuove diagnosi di tumore al colon-retto.
  • L'età a cui solitamente la sindrome di Lynch causa tumori (in particolare il tumore colorettale) è tra i 40 e i 50 anni.
  • Nelle persone con sindrome di Lynch, l'età media di comparsa di un eventuale tumore al colon-retto è 44 anni; paragonando questo dato a quanto accade nelle persone prive della sindrome in questione, per l'età media di comparsa di un eventuale tumore colorettale è 64 anni.

Sintomi e Complicazioni

La sindrome di Lynch è priva sintomi, fino a quando non induce la formazione di un qualche tumore maligno; in questo momento, infatti, si palesa con le manifestazioni tipiche del tumore a cui ha dato origine.
In genere, la sindrome di Lynch è causa di neoplasie maligne in età adulta, per la precisione a partire dai 30-40 anni.

Sintomi tipici del Tumore al Colon-Retto

Data la particolare relazione esistente tra la sindrome di Lynch e il tumore al colon-retto, vale la pena ricordare i sintomi e i segni tipici di questa neoplasia:

Come aumenta, in termini percentuali, il rischio tumorale in presenza di sindrome di Lynch:

Tipo di tumore Percentuale di rischio in più rispetto al normale
Tumore del colon-retto Tra il 40% e l'80%
Tumore allo stomaco Tra l'11% e il 19%
Tumore al fegato/alle vie biliari Tra il 2% e il 7%
Tumore del tratto urinario Tra il 4% e il 5%
Tumore dell'intestino tenue Tra l'1% e il 4%
Tumore al cervello Tra l'1% e il 3%
Tumore dell'endometrio Tra il 20% e il 60%
Tumore dell'ovaio Tra il 9% e il 12%

Complicanze

Le complicanze della sindrome di Lynch corrispondono alle complicanze dei tumori maligni che da essa possono derivare.

Quando rivolgersi al medico?

Le persone con sindrome di Lynch dovrebbero sottoporsi, periodicamente, ai test di screening per l'identificazione dei tumori maligni associati alla loro condizione ereditaria.
Questa è il modo migliore per identificare sul nascere le possibili trasformazioni neoplastiche associate alle mutazione di uno tra i geni MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 ed EPCAM.

Diagnosi

Per la diagnosi di sindrome di Lynch è necessario un test genetico su un campione di sangue del presunto paziente.

Un test genetico è un'analisi del DNA finalizzata a individuare mutazioni a carico di geni critici.
Per una condizione particolare come la sindrome di Lynch (che è asintomatica fino a quando non dà origine a un tumore), l'analisi del DNA rappresenta l'unico esame a permetterne l'individuazione.

Quando sospettare la Sindrome di Lynch: importanza della Storia Familiare

Per una condizione ereditaria come la sindrome di Lynch (che è causa di sintomi solo quando sfocia in tumori), la storia familiare è l'unica indagine che permette di sospettarne la presenza e permetterne, in un certo senso, la diagnosi precoce.

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Punto fondamentale della cosiddetta anamnesi, la storia familiare è, di fatto, un'inchiesta relativa alle patologie di cui hanno sofferto o soffrono i parenti più stretti del paziente.
Se dalla storia familiare emerge che alcune parenti del paziente erano o sono portatori della sindrome di Lynch, il medico diagnosta ha il dovere di considerare l'ipotesi che lo stesso paziente possa soffrire della medesima condizione ereditaria.

Cos'altro è sospetto?

Un medico è tenuto a sospettare la sindrome di Lynch, quando più di un parente del paziente ha sviluppato prematuramente, rispetto a quanto accade nella maggior parte dei casi, uno dei tumori maligni associati alla suddetta malattia ereditaria.

Test di Screening per la Diagnosi Precoce dei Tumori

Come affermato in un passo precedente di questo articolo, è bene che i portatori di sindrome di Lynch si sottopongano periodicamente (sulla base di quanto stabilito dal medico curante) ad alcuni test di screening per l'individuazione precoce di alcuni tumori maligni associati alla loro condizione.
Tra i test di screening indicati in presenza di sindrome di Lynch, figurano:

  • Per gli uomini e le donne di età superiore ai 25 anni, la colonscopia con cadenza ogni 1-2 anni e l'endoscopia digestiva abbinata al test per Helicobacter Pylori con cadenza ogni 2-5 anni.
  • Per le donne a partire dai 30-35 anni e solo in caso di una storia familiare di tumori all'apparato genitale, l'esame pelvico, l'ecografia pelvica e la biopsia dell'endometrio, tutti e tre con cadenza annuale.

Terapia

La sindrome di Lynch è una condizione incurabile, in quanto non esiste alcun trattamento capace di eliminare la mutazione che la sostiene.
Quindi, chi nasce con la sindrome di Lynch è destinato a convivere con essa e con il rischio maggiore del normale di sviluppare una serie di pericolosi tumori maligni.

Esiste una Terapia per i Tumori Associati alla Sindrome di Lynch?

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Le persone con uno dei tumori associati alla sindrome di Lynch possono contare sugli stessi trattamenti previsti in assenza della suddetta condizione ereditaria. In termini pratici, questo significa che un portatore di sindrome di Lynch che sviluppa il tumore del colon-retto riceverà le medesime cure dei non portatori di sindrome di Lynch che sviluppano lo stesso tumore.

Prognosi

La sindrome di Lynch è una condizione medica che presenta una buona probabilità di avere risvolti (i tumori maligni associati) dall'esito fatale.
Pertanto, la prognosi in caso di sindrome di Lynch è da considerarsi non benevola.

Prevenzione

La sindrome di Lynch è una condizione impossibile da prevenire.

Lo sapevi che…

Alcuni esperimenti, meritevoli di approfondimenti, hanno suggerito che l'assunzione regolare di aspirina, da parte dei portatori di sindrome di Lynch, preserverebbe quest'ultimo dalla comparsa del tumore al colon-retto.

Antonio Griguolo

L'autore

Antonio Griguolo

Laureato in Scienze Biomolecolari e Cellulari, ha conseguito un Master specialistico in Giornalismo e Comunicazione istituzionale della scienza


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