Sindrome di Apert

Generalità

La sindrome di Apert è una malattia genetica responsabile di una forma di craniosinostosi chiamata brachicefalia e di una malformazione alle dita di mani e piedi denominata sindattilia.

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Osservabile in un neonato ogni 68.000-88.000, la sindrome di Apert è dovuta alla specifica mutazione del gene FGFR2, che ha il compito di regolare la fusione delle suture craniche e lo sviluppo delle dita di mani e piedi.
Per la diagnosi di sindrome di Apert sono fondamentali l'esame obiettivo, l'anamnesi, una valutazione radiologica del cranio e delle dita di mani e piedi, e, infine, un test genetico.
Attualmente, chi soffre di sindrome di Apert può contare solo su cure sintomatiche, ossia che alleviano la sintomatologia ed evitano le complicanze più gravi.

Breve ripasso delle suture craniche e della loro fusione

Le suture craniche sono le articolazioni di tipo fibroso, che servono a fondere tra loro le ossa della volta cranica (ossia le ossa frontali, temporali, parietali e occipitali).
In condizioni di normalità, il processo di fusione delle suture craniche ha svolgimento in epoca post-natale, iniziando a 1-2 anni di età, per alcuni elementi articolari, e terminando alla soglia dei 20 anni, per altri. Questo lungo e cadenzato processo di fusione consente all'encefalo di accrescersi e svilupparsi in maniera adeguata.

Cos'è la Sindrome di Apert?

La sindrome di Apert è una delle più importanti malattie genetiche che causano craniostenosi (o craniosinostosi), ossia la fusione prematura delle cosiddette suture craniche.
La sindrome di Apert, tuttavia, deve la propria notorietà non soltanto alla sua associazione alla craniostenosi, ma anche al fatto di essere correlata a un certo grado di sindattilia, cioè l'anomalia congenita caratterizzata dalla fusione di una o più dita delle mani o dei piedi.
La possibilità di provocare allo stesso tempo craniostenosi e sindattilia rende la sindrome di Apert un esempio di acrocefalosindattilia; in medicina, un'acrocefalosindattilia è una condizione genetica che combina malformazioni specifiche del cranio ("acrocefalo" significa "testa a punta") alla fusione di una o più dita delle mani o dei piedi.

Quali sono le conseguenze di una fusione anticipata delle suture craniche?

Se, come nel caso della sindrome di Apert e di altre malattie affini, la fusione delle suture craniche avviene durante la vita prenatale, perinatale (*) o la primissima infanzia, organi encefalici come il cervello, il cervelletto e il tronco encefalico, e organi di senso come gli occhi subiscono alterazioni sia nella crescita che nella forma.

*N.B: "vita perinatale" indica il periodo compreso tra la 27esima settimana di gestazione e i primi 28 giorni successivi al parto.

Epidemiologia: quanto comune è la sindrome di Apert?

Secondo le statistiche, nascerebbe affetto da sindrome di Apert un individuo ogni 65.000-88.000.

Lo sapevi che…

Le malattie genetiche che, come la sindrome di Apert, causano craniosinostosi sono all'incirca 150.
Tra queste, oltre alla sindrome di Apert, spiccano per importanza: la sindrome di Crouzon, la sindrome di Pfeiffer e la sindrome di Saethre-Chotzen.

Cause

La sindrome di Apert è dovuta a una specifica mutazione a carico del gene FGFR2, situato sul cromosoma 10.
Nella maggior parte dei casi, la suddetta mutazione è acquisita in modo del tutto spontaneo e senza precise ragioni nel corso dello sviluppo embrionale – cioè dopo che lo spermatozoo ha fecondato l'uovo e ha avuto inizio l'embriogenesi; più raramente, è ereditaria – ossia trasmessa da uno o entrambi i genitori.

Curiosità

La mutazione acquisita che causa la sindrome di Apert è un esempio di "mutazione de novo", cioè di "mutazione nuova del tutto privo di una natura ereditaria".

Cosa provoca la mutazione del gene associato alla sindrome di Apert?

Premessa: i geni presenti sui cromosomi umani sono sequenze di DNA che hanno il compito di produrre proteine fondamentali in processi biologi indispensabili alla vita, tra cui la crescita e la replicazione cellulare.

Quando è privo di mutazioni (quindi in una persona sana), il gene FGFR2 implicato nella sindrome di Apert produce nelle giuste quantità una proteina recettoriale, chiamata Recettore per il Fattore di Crescita dei Fibroblasti 2, indispensabile a scandire i tempi di fusione delle suture craniche e a controllare la separazione delle dita di mani e piedi (in altre parole, segnala quando è il momento appropriato per la fusione delle suture craniche e regola la formazione delle dita di mani e piedi).
Quando invece subisce la mutazione osservata in presenza di sindrome di Apert, il gene FGFR2 è iperattivo e produce la sopraccitata proteina recettoriale in quantità così massicce, che la tempistica relativa alla fusione delle suture craniche risulta alterata (è più veloce) e i processi di separazione delle dita di mani e piedi non avvengono in maniera corretta.

Chi è più a rischio?

Per quanto concerne i casi acquisiti di sindrome di Apert, non sono assolutamente chiari al momento i fattori che inducono la mutazione del gene FGFR2 a concepimento avvenuto.
Le ricerche in merito a questo aspetto sono tuttora in corso.

La sindrome di Apert è una malattia autosomica dominante

Per capire...

Ogni gene umano è presente in due copie, chiamate alleli, una di provenienza materna e una di provenienza paterna.

La sindrome di Apert ha tutte le caratteristiche di una malattia autosomica dominante.
Una malattia genetica è autosomica dominante quando, per manifestarsi, è sufficiente la mutazione di una sola copia del gene che la causa.

Sintomi e Complicazioni

Come affermato all'inizio, la sindrome di Apert è associata a due segni clinici: la craniostenosi (o craniosinostosi) e la sindattilia.

Craniostenosi

Esistono diverse tipologie di craniosinostosi; a distinguere le varie tipologie è o sono le suture craniche soggette a fusione prematura.
Nel caso della sindrome di Apert, il tipo di craniostenosi presente di norma è la cosiddetta brachicefalia. Conosciuta anche come craniosinostosi coronale, la brachicefalia è l'anomalia craniche conseguente alla fusione anticipata delle suture coronali, cioè le suture craniche che decorrono tra l'osso frontale e le ossa parietali (è consigliabile consultare la figura delle suture craniche).

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Il verificarsi del fenomeno della brachicefalia ha i seguenti effetti:

  • Mancata espansione del cranio in avanti e all'indietro, il che comporta, a sua volta, la crescita anomala dell'encefalo in direzione laterale e verso l'alto;
  • Sviluppo di una fronte alta e prominente, e di una parte posteriore del cranio dall'aspetto piatto. L'aspetto generale del capo di un individuo con sindrome di Apert è quello di una testa lunga, sviluppata in verticale;
  • Aumento più o meno marcato della pressione endocranica (cioè la pressione che l'encefalo esercita nei confronti delle ossa del cranio). Specie se grave, l'aumento della pressione endocranica può determinare sintomi quali:
    • Mal di testa persistente;
    • Problemi di vista;
    • Vomito;
    • Irritabilità;
    • Problemi di udito;
    • Problemi respiratori;
    • Alterazioni dello stato mentale;
    • Papilledema.
  • Deficit di sviluppo intellettivo, che comportano una ridotta capacità d'intelletto (basso quoziente intellettivo). La ridotta capacità d'intelletto varia enormemente da paziente a paziente e dipende dalla severità della malformazione indotta dal processo di fusione prematura delle suture craniche;
  • Anomalie facciali, tra cui:
    • Viso piatto o concavo (a causa della crescita carente delle ossa centrali della faccia);
    • Occhi gonfi, sporgenti e spalancati; orbite oculari poco profonde e occhi anormalmente distanziati (ipertelorismo delle orbite oculari);
    • Naso a becco;
    • Mascella sottosviluppata, combinata a prognatismo;
    • Denti affollati (dovuti alla mascella sottosviluppata);
    • Orecchie a un'altezza inferiore rispetto alla norma.

Sindattilia

Nei portatori di sindrome di Apert, la sindattilia è osservabile nelle mani, quasi sempre, e nei piedi, meno frequentemente che nelle mani.

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Le tipiche caratteristiche della sindattilia alle mani di un individuo con sindrome di Apert sono 4:

  • Presenza di un pollice corto con deviazione radiale (cioè orientato in modo anomalo verso il radio, una delle due ossa dell'avambraccio);
  • Sindattilia complessa tra il dito indice, il dito medio e il dito anulare. Con sindattilia complessa, i medici intendono una fusione anomala delle dita che riguarda non solo i tessuti molli (la pelle), ma anche i tessuti ossei (le falangi);
  • Sinfalangismo. È il termine medico che indica l'anomala fusione della articolazioni interfalangee delle dita (le articolazioni interfalangee sono gli elementi articolari presenti tra falange e falange);
  • Sindattilia semplice tra il quarto e il quinto dito (cioè tra l'anulare e il mignolo). Con sindattilia semplice, gli esperti fanno riferimento a una fusione anomala delle dita che interessa soltanto i tessuti molli (la pelle).

SEVERITÀ DELLA SINDATTILIA NELLA SINDROME DI APERT: LE 3 TIPOLOGIE

Sulla base della severità della malformazione a carico del pollice (prima delle quattro caratteristiche), gli esperti in materia di sindrome di Apert distinguono 3 tipi di sindattilia di gravità crescente:

  • Il tipo I (il meno grave) coincide con un'anomalia minima a carico del pollice, il quale rimane totalmente indipendente dall'indice.
    Altre anomalie: indice, medio e anulare sono fusi tra loro tramite una sindattilia complessa e presentano sinfalangismo a carico delle articolazioni interfalangee distali; c'è sindattilia semplice e incompleta tra anulare e mignolo (sindattilia incompleta significa che la fusione tra due dita è parziale).
    Altre informazioni: è la tipologia più comune.
  • Il tipo II (gravità intermedia) si caratterizza per una deviazione radiale del pollice più marcata, rispetto al caso precedente, e per un principio di sindattilia tra lo stesso pollice e il dito indice (c'è una sindattilia incompleta tra pollice e indice).
    Altre anomalie: indice, medio e anulare sono protagonisti di una sindattilia complessa, combinata a sinfalangismo distale; tra anulare e mignolo c'è una sindattilia semplice e incompleta.
    Altre informazioni: è la seconda tipologia più diffusa.
  • Il tipo III (il più grave) si contraddistingue per la presenza di un pollice unito in toto all'indice, non solo a livello dei tessuti molli ma anche a livello dei tessuti ossei.
    Altre anomalie: tutte le dita sono fuse tra loro, tanto che è quasi impossibile riconoscerle; c'è un'unica unghia; se tra le prime 4 dita la sindattilia è complessa, tra anulare e mignolo è (come per le altre tipologie) semplice e incompleta.
    Altre informazioni: è la tipologia più rara.

Altri possibili sintomi e segni della sindrome di Apert

In alcuni casi, oltre a essere associata a craniostenosi e sindattilia, la sindrome di Apert è correlata alla presenza di: polidattilia (cioè presenza di un dito extra nelle mani o nei piedi), calo dell'udito, infezioni ricorrenti all'orecchio e ai seni paranasali, iperidrosi, pelle grassa, acne severa, assenza di peli sulle sopracciglia, fusione delle vertebre cervicali, sindrome delle apnee ostruttive del sonno e/o palatoschisi.

Complicanze

Le complicanze della sindrome di Apert sono, soprattutto, le gravi conseguenze che la craniosinostosi può avere sullo sviluppo dell'encefalo e delle capacità intellettive, e sulle capacità funzionali delle mani oggetto di sindattilia.

Quando è possibile accorgersi della sindrome di Apert?

In genere, le anomalie craniche e digitali dovute alle sindrome di Apert sono evidenti alla nascita, pertanto diagnosi e pianificazione del trattamento sono immediate.

Diagnosi

Di norma, l'iter di indagini che conduce alla diagnosi di sindrome di Apert comincia dall'esame obiettivo e dall'anamnesi; quindi, prosegue con una serie di esami radiologici alla testa (raggi X alla testa, TAC alla testa e/o risonanza magnetica alla testa) e alle di mani ed eventualmente piedi; infine, termina con un test genetico.

Esame obiettivo e anamnesi

Esame obiettivo e anamnesi consistono, sostanzialmente, in una disamina accurata della sintomatologia esibita dal paziente.
In un contesto di sindrome di Apert, è in questi momenti dell'iter diagnostico che il medico constata la craniostenosi e la sindattilia, e le loro precise caratteristiche.

Esami radiologici alla testa e alle dita di mani e piedi

In un contesto di sindrome di Apert:

  • Gli esami radiologici alla testa servono al medico per confermare la presenza di una fusione anticipata delle suture coronali (craniostenosi coronale o brachicefalia); inoltre, gli permettono di stimare la gravità delle anomalie cranio-encefaliche in atto.
  • Di contro, gli esami radiologici alle dita di mani e piedi sono fondamentali non tanto per la conferma della sindattilia (per questa è sufficiente l'esame visivo), quanto piuttosto per conoscere nei dettagli i connotati delle fusioni interdigitali (tipo di sindattilia presente, livello di fusione ecc.).

Test genetico

È l'analisi del DNA finalizzata a rilevare mutazioni a carico di geni critici.
In un contesto di sindrome di Apert, rappresenta l'esame diagnostico di conferma, in quanto porta alla luce la mutazione di FGFR2 caratteristica della malattia genetica in questione.

Terapia

Attualmente, non c'è alcuna cura per la mutazione responsabile della sindrome di Apert; tuttavia, chi è portatore di questa rara malattia genetica può comunque migliorare la propria condizione, in quanto sono a sua disposizione diversi trattamenti sintomatici, cioè terapie mirate ad alleviare la sintomatologia, posticipare le complicanze ineluttabili e, infine, eludere quelle evitabili.

Lo sapevi che…

Per poter guarire da una malattia come la sindrome di Apert bisognerebbe eliminare la mutazione genetica in fase embrionale, in modo tale che volta cranica e dita di mani e piedi crescano adeguatamente.

Terapia sintomatica: in cosa consiste?

Alla base di ogni terapia sintomatica adottata in presenza di sindrome di Apert ci sono:

  • Il trattamento chirurgico della brachicefalia e delle sue conseguenze in età più matura, e
  • Il trattamento chirurgico della sindattilia.

Quindi, a seconda della sintomatologia esibita dal paziente, ai sopraccitati trattamenti il medico curante potrebbe aggiungere:

  • Un piano terapeutico, talvolta anche discretamente invasivo, contro la sindrome delle apnee ostruttive;
  • Un piano terapeutico contro la ricorrenza delle infezioni ai seni paranasali;
  • Un piano terapeutico di tipo chirurgico, atto a prevenire le infezioni alle orecchie (quando queste sono ricorrenti; se non sono ricorrenti ma sporadiche, è sufficiente una terapia antibiotica);
  • Un piano terapeutico di tipo chirurgico atto a risolvere possibili anomalie, quali palatoschisi, fusione delle vertebre cervicali ecc.

LA CURA CHIRURGICA DELLA BRACHICEFALIA

Per il portatore di sindrome di Apert, il trattamento chirurgico della brachicefalia prevede:

  • Un primo intervento in giovane età (entro l'anno di vita), finalizzato a separare le suture coronali fusesi prime del previsto. Se tale intervento ha successo, l'encefalo gode del giusto spazio di crescita e c'è un rischio ridotto di problemi intellettivi.
  • Un secondo intervento tra i 4 e i 12 anni, mirato a dare un aspetto normale alla faccia, che (come il lettore ricorderà) è piatta se non addirittura concava.
    L'operazione in questione prevede l'incisione di alcune ossa del volto e il loro riposizionamento secondo un assetto che rispecchi almeno in parte la normalità.
  • Un terzo eventuale intervento negli anni della fanciullezza, avente lo scopo di eliminare o quanto meno ridurre l'ipertelorismo oculare.

LA CURA CHIRURGICA DELLA SINDATTILIA

Il trattamento chirurgico della sindattilia varia in base alle caratteristiche della fusione interdigitale (quindi dipende dal tipo).

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Questo vuol dire che l'intervento valido per un individuo con sindrome di Apert potrebbe non essere altrettanto valido per un altro individuo con la medesima malattia genetica (lo è solo qualora il tipo di sindattilia presente fosse il medesimo).
Chiarito questo aspetto basilare, l'obiettivo di ogni tipo di approccio chirurgico esistente è lo stesso e consiste nel liberare le dita fuse tra loro, in modo da garantire una certa funzionalità alle mani.

In genere, il trattamento della sindattilia prevede due tappe:

  • 1 step: "liberare" il primo spazio interdigitale (spazio tra pollice e indice) e il quarto spazio interdigitale (spazio tra anulare e mignolo);
  • 2 step: "liberare" il secondo e il terzo spazio interdigitale (spazio tra indice e medio, e spazio tra medio e anulare).

Prognosi

Senza un trattamento adeguato della craniostenosi, la sindrome di Apert ha prognosi sicuramente negativa, con il paziente che sviluppa problemi intellettive anche gravi; con la pratica di un appropriato intervento, invece, la malattia genetica in questione può godere di una prognosi benevola, di certo non negativa, con il malato che presenta un quoziente intellettivo normale o quasi normale.

Lo sapevi che…

Ogni 10 bambini con sindrome di Apert che crescono in famiglia, 4 di loro sviluppa un normale quoziente intellettivo.

Prevenzione

La sindrome di Apert è una condizione impossibile da prevenire.


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