Introduzione
Ormai da oltre un anno, le attenzioni del Mondo sono rivolte a COVID-19, l'infezione respiratoria causata dal nuovo Coronavirus SARS-CoV-2, e alla pandemia che ne è derivata.
I dati epidemiologici del momento dicono che: SARS-CoV-2 è presente in oltre 200 Paesi del Mondo, si sono ammalate di COVID-19 all'incirca 113 milioni di persone in tutto il Globo (febbraio 2021) e, di queste, ne sono decedute 2,5 milioni.
SARS-CoV-2 è un virus che colpisce principalmente le vie respiratorie, causando sintomi quali tosse, raffreddore, febbre e, nei casi più severi, difficoltà respiratorie; talvolta, però, può indurre anche infiammazioni sistemiche, provocando sepsi, insufficienza cardiaca e disfunzione multi-organo.
L'infezione da SARS-CoV-2 è particolarmente pericolosa per gli individui over-60, per coloro che presentano patologie croniche (es: diabete, coronaropatia) e per le persone in terapia con farmaci depressori del sistema immunitario (es: chemioterapici, immunosoppressori).
Questo articolo si propone di analizzare la struttura, il genoma e le proteine di SARS-CoV-2, e fornire le informazioni fondamentali relative alla patogenesi del virus.
SARS-CoV-2: Come Riconoscere i Primi Sintomi e Cosa FareStruttura di SARS-CoV-2
Com’è Fatto SARS-CoV-2: Struttura, Genoma e Proteine
Esempio di beta-coronavirus, SARS-CoV-2 è un virus a RNA a singolo filamento positivo, dotato di pericapside (o envelope).
Il pericapside è una sorta di involucro posto attorno al capside di alcuni virus; esso è formato da fosfolipidi e glicoproteine.
SARS-CoV-2 possiede un genoma di 29.881 basi azotate, che codifica per 9.860 aminoacidi.
Questo genoma si suddivide in geni per proteine strutturali e geni per proteine non-strutturali.
I geni per le proteine strutturali codificano per la proteina spike (abbreviata in S), la proteina del pericapside (abbreviata in E, da envelope), la proteina di membrana (abbreviata in M) e la proteina del nucleocapside (abbreviata in N).
Come suggerisce il nome, le proteine strutturali concorrono a formare la struttura di SARS-CoV-2.
I geni per le proteine non-strutturali, invece, codificano per proteine, quali per esempio la proteasi simile alla 3-chimotripsina, la proteasi simile alla papaina o la RNA polimerasi RNA-dipendente, le cui funzioni sono regolare e dirigere i processi di replicazione e assemblaggio del virus.
Di seguito, è riportata una descrizione delle singole proteine strutturali, con un occhio di riguardo alla proteina S, e delle proteine non-strutturali.
Coronavirus: Cosa sono?Proteina Spike
Struttura della Proteina Spike di SARS-CoV-2
La proteina spike (o proteina S) di SARS-CoV-2 (e di tutti i Coronavirus conosciuti) tappezza la superficie esterna del virus, formando quelle caratteristiche protuberanze che donano al Nuovo Coronavirus l'aspetto di una corona (da cui deriva, appunto, il termine "Coronavirus").
La proteina spike pesa 180-200 kDa (si legge kiloDalton) e si compone di 1.273 aminoacidi.
Spike è formata da due componenti aminoacidiche maggiori, chiamate subunità S1 (14-685) e subunità S2 (686-1.273):
- La subunità S1 ospita una sequenza di aminoacidi nota come RBD (acronimo inglese che sta per "Receptor Binding Domain", ossia dominio di legame al recettore), la quale è fondamentale per legare il virus alle cellule dell'ospite (ossia l'essere umano).
- La subunità S2, invece, è la sede di sequenze aminoacidiche (peptide di fusione, HR1, HR2, dominio transmembrana e dominio citoplasmatico), la cui funzione finale è favorire la fusione e l'ingresso del virus nelle cellule dell'ospite.
Allo stato nativo (cioè quando il virus non sta infettando nessuno), la proteina spike è in forma di precursore inattivo. Nel momento in cui il virus incontra un potenziale organismo da infettare, però, passa immediatamente a una forma attiva: a innescare il processo di attivazione sono le proteasi delle cellule bersaglio (quindi è l'ospite stesso ad attivarla!), le quali "spezzano" la spike e formano le subunità S1 e S2.
Come Funziona la Proteina Spike di SARS-CoV-2
Il funzionamento della proteina spike di SARS-CoV-2 è complesso; l'articolo in questione si propone di semplificarlo il più possibile, così che possa essere comprensibile ai lettori.
La proteina spike è fondamentale per avviare il processo di infezione dell'ospite; in altre parole, è l'arma che il Nuovo Coronavirus utilizza per provocare l'infezione nota come COVID-19.
Il processo d'infezione condotto da spike può suddividersi in due momenti:
- Il legame alla cellula ospite. È la fase in cui il virus aggredisce e si lega alle cellule dell'organismo che poi infetterà.
- La fusione della membrana virale (in sostanza del virus) con la membrana della cellula ospite. È la fase che permette al virus di introdursi nelle cellule dell'organismo aggredito e diffondervi il suo genoma.
Legame alle cellule dell'ospite
La proteina spike effettua il legame alle cellule dell'ospite attraverso la sequenza RBD della subunità S1.
Gli studi scientifici hanno osservato che la sequenza RBD si lega alle cellule ospiti per mezzo di un'interazione con il recettore ACE2 posto sulla superficie della membrana plasmatica delle cellule stesse.
ACE2 è un enzima ed è omologo di ACE, la proteina deputata a convertire l'angiotensina 1-9.
Nell'essere umano, ACE2 è rinvenibile, principalmente, sulla superficie della membrana plasmatica delle cellule di organi quali polmoni, intestino, cuore e reni.
Una volta che la subunità S1 si è legata ad ACE2, la proteina S comincia a cambiare conformazione; questo evento serve a favorire la fase di fusione e l'ingresso del virus nella cellula ospite.
Il legame ad ACE2 e il cambio conformazionale che ne deriva sono due aspetti fondamentali per la realizzazione del vaccino contro SARS-CoV-2 e per capire i meccanismi di antigenicità e di risposta immunitaria attuata dall'ospite.
C'è tuttavia un problema che bisogna considerare: mutazioni a carico della subunità S1 e, in particolare alla sequenza di RBD, potrebbero cambiare il modo con cui si sviluppa il cambio conformazionale; di conseguenza, questo potrebbe ripercuotersi sulle caratteristiche antigeniche e sull'efficacia dei vaccini (per approfondire la tematica, si consiglia la lettura dell'articolo dedicato alle varianti di SARS-CoV-2).
Fusione alle Cellule dell'Ospite
La proteina spike attua la fusione del virus alla cellula ospite attraverso le sequenze aminoacidiche della subunità S2.
Il processo di fusione del virus avviene sull'onda del cambio conformazionale della proteina S indotto dal legame tra RBD e il recettore ACE2 dell'ospite: il cambio di conformazione di spike, infatti, avvicina la membrana virale alla membrana plasmatica della cellule ospite, fino all'interazione, alla fusione tra membrane e, infine, all'inglobamento del virus infettante.
Una volta che il genoma virale è all'interno della cellula ospite, il virus inizia la sua replicazione e il processo d'infezione può considerarsi completato.
Mutazioni della Proteina Spike: le Varianti di SARS-CoV-2Patogenesi Virale
Come SARS-CoV-2 causa l’infezione COVID-19
SARS-CoV-2 inizia il processo infettivo nel momento in cui, attraverso la proteina spike, riesce a invadere le cellule dell'ospite.
Come descritto nel capitolo dedicato alla proteina S, a garantire l'ingresso del virus nell'organismo ospite è l'interazione tra la sequenza RBD di spike e il recettore ACE2 presente sulla membrana plasmatica delle cellule del tratto respiratorio dell'ospite stesso.
A ingresso avvenuto, SARS-CoV-2 si "appropria" dei ribosomi dell'ospite e li sfrutta per tradurre il proprio genoma a RNA e creare le proteine necessarie alla replicazione dello stesso materiale genetico e all'assemblaggio di nuovi virioni.
Sulla base di quanto detto in precedenza, un ruolo chiave nella trascrizione e replicazione dell'RNA virale spetta alle proteine non-strutturali.
Con la trascrizione e la replicazione del genoma virale, SARS-CoV-2 comincia a diffondersi nell'ospite, dando il via alla malattia infettiva vera e propria.
In questa fase, il virus agisce sull'organismo ospite sia con un'attività citocida (cioè che uccide le cellule) sia con meccanismi immuno-mediati.
Per quanto concerne l'attività citocida, le evidenze suggeriscono che SARS-CoV-2 induca apoptosi (morte cellulare) e lisi cellulare; più nel dettaglio, è emerso che il virus produca dei sincizi all'interno della cellula infettata e causi la rottura dell'apparato di Golgi, a replicazione avvenuta.
Per quanto riguarda invece i meccanismi immuno-mediati, le ricerche hanno dimostrato che SARS-CoV-2 coinvolge sia il sistema immunitario innato, sia quello adattativo (anticorpi e linfociti T).
Perché SARS-CoV-2 è più infettivo del Coronavirus di SARS?
Anche SARS-CoV, il Coronavirus responsabile di SARS, invade le cellule dell'ospite sfruttando l'interazione tra RBD e il recettore ACE2 presente sulle cellule del tratto respiratorio.
Tuttavia, c'è una differenza importante tra questo tipo di legame e quello messo in atto da SARS-CoV-2: la sequenza RBD del Coronavirus responsabile di COVID-19 ha molta più affinità per ACE2 e vi si lega in modo molto più efficiente, risultando decisamente più efficace nel processo di invasione delle cellule ospite.
Studi scientifici a riguardo hanno evidenziato che la differenza di interazione sopra descritta è dovuta a una diversa composizione aminoacidica tra RBD di SARS-CoV e RBD di SARS-CoV-2; in particolare, sono due le regioni aminoacidiche con importanti diversità.
Questa differenza di affinità spiega diversi aspetti:
- Il motivo per cui SARS-CoV-2 presenti un R0 maggiore di SARS-CoV;
- La ragione per cui farmaci e vaccini che avevano come target la sequenza RBD di SARS-CoV e che sembravano essere efficaci non sono adatti contro SARS-CoV-2.
Autore
Variante Inglese SARS-CoV-2: perché preoccupa?
Passaporto Sanitario di Immunità al Covid: Cos'è e Come Funziona
