Distrofia Muscolare di Duchenne
Ultima modifica 01.04.2020
INDICE
  1. Generalità
  2. Cos'è
  3. Cause
  4. Sintomi e Complicazioni
  5. Diagnosi
  6. Terapia
  7. Prognosi

Generalità

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La distrofia muscolare di Duchenne (DMD) è una patologia genetica, spesso di natura ereditaria, che colpisce i muscoli e ne causa il progressivo deperimento.
A causare la distrofia muscolare di Duchenne è la mutazione del gene codificante per la distrofina, una proteina fondamentale per la salute e il funzionamento dei muscoli.
La distrofia muscolare di Duchenne comincia a palesarsi nei primi anni di vita, pregiudicando l'attività dei principali muscoli degli arti; da questo momento in poi, le condizioni dei pazienti peggiorano in modo lento ma graduale: durante la fanciullezza, obbliga alla sedia a rotelle e, tra l'adolescenza e l'inizio dell'età adulta, causa i primi problemi cardiaci e respiratori, la cui evoluzione sarà, verso i 30 anni, il più comune motivo di decesso.
Purtroppo, non esiste ancora una cura per guarire dalla distrofia muscolare di Duchenne; i malati, però, possono contare su diversi trattamenti sintomatici, in grado di alleviare la sintomatologia e allungare la speranza di vita.

Breve richiamo di Genetica

Cos'è il DNA?

Contenuto all'interno del nucleo cellulare, il DNA è la macromolecola biologica che contiene tutte le informazioni necessarie al corretto sviluppo e adeguato funzionamento delle cellule degli organismi viventi in cui è presente.

Cosa sono i Cromosomi?

I cromosomi sono le unità strutturali in cui è organizzato il DNA.
Ogni cellula di un essere umano sano contiene 22 paia di cromosomi autosomici (o non sessuali) e un paio di cromosomi sessuali (questi sono un X e un Y, nell'uomo, e due X, nella donna).
Un cromosoma di ciascun paio dei 23 totali è di provenienza materna, mentre l'altro è di provenienza paterna.

Cosa sono i Geni?

I geni sono brevi tratti (o sequenze) di DNA con un significato biologico fondamentale: da essi, infatti, derivano molecole fondamentali per la vita: le proteine.
Per ogni gene esistono due versioni, chiamate alleli, che appartengono, uno, al cromosoma materno e, l'altro, al cromosoma paterno.

Cos'è una Mutazione Genetica?

È un'alterazione della sequenza di DNA che forma un gene.
A causa di questa alterazione, la proteina derivante è difettosa oppure completamente assente; in entrambi i casi, gli effetti possono essere deleteri sia per la vita della cellula, in cui avviene la mutazione, sia per quella dell'organismo nella sua totalità.

Cos'è

Distrofia Muscolare di Duchenne: Cos’è?

La distrofia muscolare di Duchenne (DMD) è una malattia genetica, talvolta di stampo ereditario, che colpisce i principali muscoli deputati al movimento, ma non solo, e ne causa l'indebolimento (ipostenia).

Distrofia Muscolare di Duchenne: Quali Muscoli colpisce?

La distrofia muscolare di Duchenne colpisce dapprima di muscoli volontari degli arti inferiori e superiori aventi una qualche relazione con il tronco. Bersagli tipici della malattia, quindi, sono: il quadricipite, l'ileopsoas e i glutei, per quanto riguarda gli arti inferiori, e i deltoidi, il pettorale, il sottoscapolare, per quanto concerne gli arti superiori.

In una fase più avanzata, la DMD si estende ai muscoli della respirazione e al miocardio, sebbene non siano esattamente dei muscoli con attività volontaria.

È da segnalare che i primi muscoli in assoluto a soffrire di distrofia muscolare di Duchenne sono quelli degli arti inferiori.

Epidemiologia: quanto è diffusa la Distrofia Muscolare di Duchenne?

Per meccanismi genetici che saranno discussi più avanti, la distrofia muscolare di Duchenne interessa soprattutto i maschi e solo raramente le femmine.

Secondo i dati epidemiologici, un maschio ogni 3.500-6.000 nascerebbe affetto da DMD.

Esistono varie forme di distrofia muscolare; tra queste, quella di Duchenne è la più comune.

Lo sapevi che...

In Italia, sarebbero circa 2.000 i malati di distrofia muscolare di Duchenne.

Per approfondire: Tipi di Distrofia Muscolare

Cause

Distrofia Muscolare di Duchenne: Quali sono le Cause?

A causare la distrofia muscolare di Duchenne è una mutazione del gene per la distrofina, situato sul cromosoma sessuale X.
La distrofina è una proteina essenziale per la buona salute e il corretto funzionamento dei muscoli del corpo umano.
La mutazione responsabile della DMD comporta l'assenza completa della distrofina.

Distrofina

La distrofina è una proteina contenuta nelle cellule costituenti la fibra muscolare. Essa svolge diverse funzioni, in particolare:

  • Unisce la membrana della fibra muscolare, chiamata sarcolemma, alla membrana cellulare e alla matrice extracellulare.
  • Regola i movimenti dello ione calcio all'interno della cellula (N.B: il calcio è responsabile della contrazione muscolare).

In assenza di distrofina, quindi, vengono meno questi processi e la cellula muscolare subisce uno stress ossidativo fatale.

Distrofia Muscolare di Duchenne: la Patogenesi

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L'assenza di distrofina ha varie conseguenze:

  • Si verifica una penetrazione eccessiva di ione calcio all'interno del sarcolemma. Questo evento provoca un ingresso eccessivo di acqua nei mitocondri delle cellule muscolari (miociti), i quali "scoppiano".
  • Le membrane plasmatiche delle cellule muscolari diventano fragili e si rompono facilmente.
    Questa fragilità delle membrane, associate alla perdita dei mitocondri, sfocia nella necrosi cellulare.
  • Gli eventi sopra descritti hanno tempi decisamente più rapidi dei meccanismi cellulari deputati alla riparazione e sostituzione dei miociti compromessi. Ciò comporta inevitabilmente un peggioramento progressivo della situazione.
  • A rimpiazzare i miociti morti sono tessuto connettivo (o fibrotico) e cellule adipose. A evidenziare tale processo è l'ingrossamento solo apparente di alcuni muscoli, ingrossamento che gli esperti definiscono con il termine di pseudoipertrofia.

Distrofia Muscolare di Duchenne: la Genetica

La distrofia muscolare di Duchenne è una malattia che segue un modello di ereditarietà recessiva legata al cromosoma X:

  • Legata al cromosoma X vuol dire che la malattia dipende dalla mutazione di un gene situato sul cromosoma sessuale X;
  • Recessiva significa che, perché la patologia sia manifesta, occorre che entrambi gli alleli del gene responsabile siano mutati.

La DMD colpisce soprattutto il sesso maschile per una ragione genetica ben precisa: l'uomo possiede un cromosoma X soltanto (l'altro è un cromosoma Y), di conseguenza la mutazione di un gene in esso presente priva l'intero organismo della proteina codificata da quello stesso gene; la donna, invece, possiede due cromosomi X e, in presenza di malattie genetiche a ereditarietà recessiva, la mutazione di uno soltanto di loro non è sufficiente a determinare la patologia (il cromosoma sano compensa le mancanze di quello mutato).

Perché una donna soffra di distrofia muscolare di Duchenne occorre che entrambi i cromosomi X siano mutati nel gene distrofina: questa è una circostanza rara, ma non impossibile, osservata in una donna ogni 50.000 circa.

In realtà, è doveroso precisare che, per una serie di ragioni genetiche complesse, non approfondite in questa sede, la DMD può manifestarsi anche in alcune donne con un solo cromosoma X mutato.

Distrofia Muscolare di Duchenne: Ereditarietà e Trasmissione

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La distrofia muscolare di Duchenne può essere una malattia ereditaria; una malattia genetica è una condizione dovuta a mutazioni trasmesse da uno dei genitori (o anche entrambi).

Nella maggior parte dei casi, a innescare la DMD ereditaria è l'incontro tra un uomo sano e una donna portatrice sana della malattia; per donna portatrice sana della malattia s'intende che il soggetto è generalmente in salute, ma presenta un cromosoma X con una mutazione nel gene codificante la distrofina.

In una simile situazione, possono essere malati soltanto i figli maschi; le figlie femmine, invece, possono essere unicamente portatrici sana della malattia.
Tutto questo si verifica per la ragione sopra esposta, relativa al diverso numero di cromosomi X presenti nei due sessi.

Ecco più nel dettaglio cosa può avvenire quando un uomo sano e una donna portatrice sana di DMD concepiscono un figlio:

  • I figli maschi hanno il 50% di probabilità di essere malati oppure sani. Sono malati se dalla madre ereditano il cromosoma X mutato, mentre sono sani se dalla madre ereditano l'X senza mutazioni.
  • Le figlie femmine hanno il 50% di probabilità di essere sane o portatrici sane della malattia. Sono sane se dalla madre ereditano il cromosoma X sano, mentre sono portatrici sane se dalla madre ricevono l'X mutato.

Come si può notare, nella situazione in esame, sia con i figli maschi che con le femmine, ad avere un ruolo chiave è sempre la madre.

È doveroso segnalare che la distrofia muscolare di Duchenne ereditaria può essere anche il risultato dell'incontro tra un uomo malato e una donna portatrice sana della malattia.

In questa singolare circostanza, i figli maschi continuano ad avere il 50% di probabilità di essere sani o malati (per gli stessi motivi del caso precedente), mentre le figlie femmine possono essere portatrici sane della malattia o malate (tenendo conto che dal padre le figlie femmine ereditano sempre l'X mutato, sono malate se ricevono anche il cromosoma X mutato della madre).

Rispetto al primo caso analizzato, questa seconda situazione è decisamente più rara, prova ne è che nasce affetta da DMA una donna ogni 50.000.

Distrofia Muscolare di Duchenne Acquisita

Sebbene sia molto raro, la distrofia muscolare di Duchenne può essere anche una condizione sviluppata subito dopo il concepimento, nel corso dello sviluppo embrionale, per effetto di una mutazione spontanea.

In questo caso, si parla di distrofia muscolare di Duchenne acquisita.

Nelle forme acquisite di DMD, i genitori sono entrambi sani e l'evento mutazionale è del tutto imponderabile.

Sintomi e Complicazioni

Distrofia Muscolare di Duchenne: Come Evolve la malattia?

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La distrofia muscolare di Duchenne determina indebolimento (ipostenia) e atrofizzazione dei muscoli volontari che dipartono dal tronco e consentono i movimenti degli arti inferiori e superiori.

La comparsa dei primi sintomi avviene tra il 1° e il 3° anno di vita; da questo momento in poi, lo stato di salute del paziente peggiora progressivamente.

Alla fanciullezza, il malato sviluppa le prime difficoltà a camminare e a correre; successivamente, fatica anche a muovere le braccia e il collo.

Tra l'adolescenza e l'inizio dell'età adulta, l'ipostenia progredisce ulteriormente e interessa la quasi totalità dei muscoli, compresi quelli involontari deputati alla respirazione e il miocardio.

È da segnalare che, durante il decorso della malattia, alcuni pazienti sviluppano anche deficit cognitivi e disturbi comportamenti.

Per approfondire: Sintomi Distrofia Muscolare di Duchenne

Distrofia Muscolare di Duchenne: Sintomi Motori

Le caratteristiche manifestazioni motorie della distrofia muscolare di Duchenne sono:

  • Ritardo dei primi passi (N.B: si può verificare anche in bambini sani);
  • Difficoltà a camminare, correre, saltare e fare le scale, per effetto dell'ipostenia a carico dei muscoli degli arti inferiori;
  • La camminata è dondolante, simile a quella di un'oca (andatura anserina o basculante);
  • Ipostenia dei muscoli degli arti superiori e del collo;
  • Difficoltà ad alzarsi da terra. Il paziente "si arrampica" su se stesso, puntellando gli arti superiori e le ginocchia (segno di Gower);
  • Ingrossamento dei polpacci, a causa di un fenomeno già menzionato noto come pseudoipertrofia;
  • Scoliosi iperlordosi lombare dovute all'indebolimento dei muscoli flessori dell'anca;
  • Contratture dovute alla prolungata immobilità, seguite da disturbi articolari.

Tra la fine della fanciullezza e l'inizio della pubertà, le difficoltà motorie a carico degli arti inferiori sono tali da costringere il paziente all'uso della sedia a rotelle.

Solitamente, all'età di 21 anni, il malato di DMD è paralizzato dal collo in giù.

Distrofia Muscolare di Duchenne: Sintomi Cognitivi

Come anticipato, alcuni pazienti affetti da DMD sviluppano nel tempo deficit di natura cognitiva e disturbi comportamentali.
Tra questi condizioni, figurano, per esempio, dislessia, ADHD (disturbo da deficit di attenzione e iperattività) e deficit di memoria a breve termine.

Distrofia Muscolare di Duchenne: le Complicanze

In genere a partire dall'adolescenza o tarda adolescenza, la distrofia muscolare di Duchenne si estende ai muscoli del cuore (miocardio), determinando una forma di cardiomiopatia dilatativa.

Successivamente, la malattia arriva a coinvolgere anche i muscoli involontari della respirazione (diaframma e muscoli intercostali) e i muscoli deputati alla masticazione; questo ulteriore peggioramento, dapprima, si limita a predisporre a infezioni delle vie respiratorie (es: polmonite) e, in un secondo momento, è causa di insufficienza respiratoria.

È da segnalare che, nel frattempo, compaiono anche osteoporosi (a causa dell'immobilità forzata) e problematiche gastrointestinali (stitichezza) connesse a una perdita di funzione della muscolatura liscia dell'intestino.

Cardiomiopatia e problemi respiratori progrediscono al punto da risultare fatali: di solito, infatti, la morte nei pazienti con distrofia muscolare di Duchenne sopraggiunge per complicanze cardio-respiratorie.

L'età di decesso per la maggior parte dei malati si assesta attorno ai 30 anni.

Diagnosi

Diagnosi Distrofia Muscolare di Duchenne: come riconoscerla

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La diagnosi di distrofia muscolare di Duchenne si basa classicamente su quanto emerge da:

Misurazione della Creatinchinasi

Nel sangue è contenuto un enzima, la creatinchinasi (CK o CPK).

I pazienti con DMD risultano avere dosi molto elevate di creatinchinasi, dalle 10 alle 100 volte in più rispetto al normale.

La misurazione dei livelli ematici di creatinchinasi è utile a individuare una condizione anomala a carico dei muscoli, ma è poco specifica: oltre alla DMD, infatti, diverse altre condizioni causano un innalzamento rilevante di CK.

Biopsia Muscolare

La biopsia muscolare è generalmente il passo successivo al test della creatinchinasi. L'analisi di un campione di tessuto muscolare, infatti, permette di studiare le cellule che lo compongono, valutare lo stato delle fibre muscolari e quantificare i livelli di distrofina.
Il prelievo di un pezzo di muscolo prevede un piccolo intervento in anestesia locale.

Biopsia Muscolare in paziente con DMD: l’esito delle analisi

  • Completa assenza di distrofina (bassi livelli caratterizzano altre forme di distrofia muscolare).
  • Presenza di tessuto fibro-adiposo, al posto di quello muscolare (segno di pseudoipertrofia).
  • Fibre muscolari degenerate.

Elettromiografia

L'elettromiografia è una procedura diagnostica finalizzata alla valutazione dello stato di salute dei muscoli e dei nervi periferici che ne controllano l'attività.
Basato sull'impiego di elettrodi, agoelettrodi e di uno strumento chiamato elettromiografo, questo test permette di analizzare l'attività muscolare in risposta agli stimoli nervosi.

Nelle persone con distrofia muscolare di Duchenne, l'elettromiografia dimostra che i muscoli non rispondono agli impulsi nervosi come in condizioni normali.

L'elettromiografia è di aiuto alla diagnosi di DMD perché distingue le patologie dovute a disfunzioni proprie dei muscoli (come le distrofie muscolari) dalle malattie di origine nervosa che hanno ripercussioni a livello muscolare (es: malattie del motoneurone).

Test Genetico

L'analisi genetica del profilo cromosomico di un individuo permette di identificare eventuali mutazioni genetiche a carico dei cromosomi.

Il test genetico del profilo cromosomico è solitamente l'indagine diagnostica che conferma la presenza o meno di distrofia muscolare di Duchenne.

La valutazione genetica è effettuabile non solo in fase postnatale (dopo la nascita), ma anche prima della nascita (prenatale).
Per un test postnatale, sono sufficienti un prelievo di sangue e le successive analisi del campione ematico; per un test prenatale, invece, esistono due possibilità: il DNA fetale (che presenta un piccolo margine di errore) e l'analisi di un campione di liquido amniotico prelevato tramite amniocentesi o villocentesi (piccolo margine di rischio aborto).

Terapia

Distrofia Muscolare di Duchenne: esiste una Cura?

Attualmente, purtroppo, non esiste una terapia specifica per la distrofia muscolare di Duchenne, dove per terapia specifica s'intende una cura in grado di guarire dalla malattia.

Detto questo, però, i pazienti possono contare su diversi trattamenti sintomatici, capaci di alleviare la sintomatologia, posticipare le complicanze più gravi e allungare la loro esistenza, migliorandola.

È importante segnalare che sono in corso numerose sperimentazioni di terapia genica finalizzata alla cura della DMD e che, da qualche anno, soprattutto negli Stati Uniti, sono disponibili farmaci specificatamente approvati per il trattamento della distrofia muscolare di Duchenne.

Distrofia Muscolare di Duchenne: la Terapia Sintomatica

Il trattamento sintomatico per la cura della distrofia muscolare di Duchenne ha come obiettivo opporsi all'indebolimento muscolare e alle complicanze respiratorie, cardiache, digestive e osteoarticolari.

Fisioterapia, Attività Motoria e Ausili Ortopedici

La fisioterapia e l'attività motoria regolare sono fondamentali a rallentare l'atrofizzazione e l'indebolimento dei muscoli.

Incentivare il paziente al movimento, ovviamente nei limiti del possibile, serve a tonificare la muscolatura e a prevenire (o quanto meno posticipare) alcune complicazioni; l'esercizio fisico, infatti, si oppone a osteoporosi, costipazione e scoliosi.

La fisioterapia costante, l'educazione posturale e l'uso di ausili ortopedici conservano, almeno in parte, la mobilità articolare, tendinea e muscolare.

Si ricorda che…

Quando la funzione dei muscoli degli arti inferiori è ormai del tutto compromessa, il paziente con DMD è costretto alla sedia a rotelle.

In presenza di DMD, l'assunzione di corticosteroidi può aiutare a mantenere la massa e la forza muscolare del paziente.
Tra i corticosteroidi solitamente impiegati nei pazienti con distrofia muscolare di Duchenne, figurano il prednisolone e il deflazacort.

Trattamento e Prevenzione delle Complicanze

Quando la DMD complica la salute del cuore e della muscolatura respiratoria, il paziente necessita di farmaci per il controllo della cardiomiopatia dilatativa, di un apparecchio respiratorio portatile per la ventilazione meccanica e, talvolta, di un pacemaker.
Inoltre, sempre quando la malattia è giunta a questa fase, i medici consigliano di conseguire il vaccino antinfluenzale e il vaccino antipneumococco, al fine di prevenire le più comuni infezioni alle vie respiratorie per quanto concerne i malati di DMD.

In presenza di scoliosi grave, occorre intervenire chirurgicamente; lo stesso dicasi quando la funzione masticatoria è completamente pregiudicata (gastrostomia).

Complicazioni Trattamento Prevenzione
Disturbi respiratori

Vaccini:

  • Anti-influenzale
  • Anti-pneumococcico
Ventilazione non invasiva, attuata mediante l'uso di una maschera respiratoria portatile.

Controlli periodici:

Disturbi cardiaci

Farmaci per il trattamento della cardiomiopatia:

Controlli periodici:

Disturbi digestivi

Farmaci:

Chirurgia:

  • Gastrostomia, per i pazienti con difficoltà di masticazione e deglutizione.
Dieta ad alto contenuto di fibre.
Osteoporosi

Per rendere le ossa "più forti":

Incentivare l'attività motoria.
Disturbi articolari

Chirurgia:

Incentivare l'attività motoria.

Farmaci Approvati contro la Distrofia Muscolare di Duchenne

  • Nel 2014, l'EMA (Agenzia Europea del Farmaco) ha approvato Ataluren, un farmaco che ha dimostrato migliorare la sintomatologia di pazienti affetti da fibrosi cistica e distrofia muscolare di Duchenne.
    È doveroso precisare che gli effetti di Ataluren nel malato di DMD sono apprezzabili solo quando il soggetto è ancora in grado di deambulare.
    Ataluren non è esattamente un medicinale approvato contro la distrofia muscolare di Duchenne.
  • Nel 2016, negli Stati Uniti, la FDA (Food and Drug Administration) ha approvato il primo farmaco specifico contro la distrofia muscolare di Duchenne: si tratta di Exondys 51, anche noto come eteplirsen.
    Questo medicinale sembra essere in grado di favorire la produzione di distrofina, opponendosi quindi al decorso della malattia.
    L'uso di Exondys 51 è indicato unicamente nei pazienti con una forma di DMD caratterizzata da un'alterazione dell'esone 51 del gene per la distrofina, alterazione che riguarda il 13% dei casi totali di distrofia muscolare di Duchenne.
  • Rispettivamente nel 2019 e nel 2020, la FDA ha approvato Vyondys 53 (golodirsen) and Viltepso (viltolarsen), due farmaci specifici per il trattamento della distrofia muscolare di Duchenne.
    L'uso di questi medicinali è indicato unicamente nei pazienti con una forma di DMD caratterizzata da un'alterazione dell'esone 53 del gene per la distrofina, alterazione che interessa l'8% dei casi totali di distrofia muscolare di Duchenne.

Prognosi

Come descritto, la distrofia muscolare di Duchenne incide in modo significativo sulle aspettative di vita del paziente nonché sulla qualità della stessa; la prognosi, pertanto, è sempre infausta.

Tuttavia, non bisogna dimenticare che i progressi della medicina e della fisioterapia hanno migliorato sensibilmente le condizioni di vita dei pazienti.

Distrofia Muscolare di Duchenne: la Speranza di Vita

Oggi, la speranza di vita media per un individuo con DMD è di 27-30 anni.
Esistono, però, delle eccezioni: qualche paziente, infatti, raggiunge i 40-50 anni; ciò dipende da diversi fattori, quali: la severità della DMD (diversa da paziente a paziente), l'assistenza familiare e il trattamento tempestivo delle complicazioni.

Autore

Antonio Griguolo
Laureato in Scienze Biomolecolari e Cellulari, ha conseguito un Master specialistico in Giornalismo e Comunicazione istituzionale della scienza