Folati - Vitamina B9

Generalità

I folati, all'estero noti anche come vitamina B9 e folacina, rappresentano una delle vitamine del gruppo B.

Shutterstock

L'acido folico, convertito in folati dall'organismo stesso dopo l'assunzione, essedo la forma chimica più stabile in lavorazione e stoccaggio, è anche la più utilizzata negli integratori alimentari e nella fortificazione dei cibi.

I folati vennero scoperti tra il 1931 e il 1943. Il termine "folico" deriva dal latino folium (che significa foglia) perché furono individuati per la prima volta nelle verdure a foglia color verde scuro.

Di Cosa si Tratta

Cosa sono i folati?

"Folati" è un sostantivo che si riferisce all'insieme delle varie forme di acido folico e dei composti correlati, tra cui l'acido tetraidrofolico (forma attiva), il metiltetraidrofolato (forma primaria presente nel sangue), il meteniltetraidrofolato, l'acido folinico, la folacina e l'acido pteroilglutammico.

I termini "folati" e "acido folico" hanno significati in qualche modo diversi in base al contesto, sebbene talvolta vengano usati come sinonimi. Nel campo della chimica organica, folati si riferisce alla base coniugata dell'acido folico. Nel campo della biochimica, sono una classe di composti biologicamente attivi correlati – compreso l'acido folico. Nel campo della nutrizione, rappresentano una famiglia di nutrienti essenziali legati all'acido folico ottenuto da fonti naturali. Il termine "acido folico" è riservato alla forma sintetica che viene utilizzata come integratore alimentare.

Chimica della vitamina B9

Chimicamente parlando, i folati sono costituiti da tre distinti gruppi chimici collegati tra loro. L'anello eterociclico di pterina (2-ammino-4-idrossi-pteridina) è collegato da un ponte di metilene a un gruppo p-amminobenzoile che, a sua volta, è legato con un legame ammidico all'acido glutammico o al poli-glutammato.

Salute

La vitamina B9 è particolarmente importante nei periodi di frequente divisione e crescita cellulare, come l'accrescimento infantile e la gravidanza. La carenza di folati ostacola la sintesi del DNA e la divisione cellulare, colpendo maggiormente le cellule ematopoietiche e le neoplasie, per la loro alta frequenza di divisione cellulare. La trascrizione dell'RNA e la successiva sintesi proteica sono invece meno colpite dalla carenza di folati, in quanto l'mRNA può essere riciclato e riutilizzato – al contrario del DNA, nella quale sintesi è necessario creare una nuova copia genomica.

Folati e iperomocisteinemia

L'aumento dei livelli di omocisteina nel sangue (iperomocisteinemia) suggerisce una carenza di folati nei tessuti. D'altro canto, bisogna tenere a mente che il metabolismo dell'omocisteina è influenzato anche dalle vitamine B12 e B6, dalla funzione renale e dalla genetica. Un modo per differenziare la carenza di folati da quella della cobalamina è il test dei livelli di acido metilmalonico (MMA). Livelli normali di MMA indicano la carenza di folati, mentre livelli elevati di MMA indicano la carenza di vitamina B12. La carenza di folati viene trattata con acido folico per via orale in supplemento, da 400 a 1000 μg / die. Questo trattamento ha molto successo nella ricostruzione dei tessuti, anche se la carenza è stata causata dal malassorbimento.

Anche i soggetti affetti da anemia megaloblastica devono essere analizzati per la possibile carenza di vitamina B12 prima del trattamento con acido folico, perché in tal caso l'integrazione alimentare con vitamina B9 può guarire l'anemia ma peggiorando le complicazioni neurologiche.

La carenza di cobalamina può portare a un deficit di folati, che a sua volta aumenterebbe i livelli di omocisteina provocando malattie cardiovascolari (come fattore di rischio indipendente, anche se non tutti gli studi concordano su questo aspetto) o difetti alla nascita.

Difetti di nascita

La carenza di vitamina B9 nelle donne in gravidanza è causa di difetti del tubo neurale (NTD), con una stima di 300.000 casi in tutto il mondo prima dell'instaurazione in molti paesi della fortificazione alimentare obbligatoria. Gli NTD si verificano all'inizio della gravidanza, soprattutto al primo mese, ragione per la quale le donne dovrebbero vantare abbondanti livelli di vitamina B9 al momento del concepimento; per questo motivo si raccomanda che ogni donna che pianifichi una gravidanza debba consumare un integratore alimentare contenente folati prima e durante la gestazione. Il rispetto di questa raccomandazione, anche per mancata consapevolezza, non avviene in tutti i casi. È soprattutto per questa ragione che diversi paesi hanno attuato la fortificazione alimentare (obbligatoria o volontaria) soprattutto della farina di grano e altri cereali, oppure instaurano un servizio di consulenza pubblica per le donne in età fertile. Una metanalisi sulla prevalenza globale delle nascite di spina bifida ha mostrato che: quando la fortificazione obbligatoria è confrontata con quella volontaria o nessuna, si evince una riduzione del 30 % dei casi. Alcuni paesi hanno registrato una riduzione > 50 %. La Task Force dei servizi preventivi degli Stati Uniti raccomanda l'acido folico come integratore o ingrediente di fortificazione, poiché non sono state studiate forme di folati diverse da quest'ultimo.

Una metanalisi sul supplemento di folati durante la gravidanza ha riportato un rischio relativo < 28 % di difetti cardiaci congeniti nei neonati. L'integrazione prenatale con acido folico non sembra ridurre il rischio di nascite pretermine. Un'importante revisione sistematica non ha evidenziato alcun effetto dell'acido folico su mortalità, crescita, composizione corporea, parametri respiratori o cognitivi dei bambini dalla nascita ai 9 anni. Non vi era alcuna relazione tra l'integrazione di acido folico materno e un aumentato rischio di asma infantile.

Vitamina B9 e fertilità

I folati contribuiscono alla spermatogenesi e nelle donne sono importanti per la qualità e la maturazione degli ovociti, l'impianto, la placentazione, la crescita fetale e lo sviluppo degli organi.

Vitamina B9 e cardiopatia

Una metanalisi ha riportato che l'integrazione pluriennale di acido folico, ad un livello superiore alla UL (tolerable upper intake levels o livelli di assunzione superiore tollerabili) di 1.000 μg / die, ha ridotto il rischio di malattie cardiovascolari di un modesto 4 %. Due meta-analisi precedenti, che non avrebbero incorporato i risultati di più recenti studi clinici, non riportarono cambiamenti nel rischio di malattie cardiovascolari.

Vitamina B9 e ictus

Con l'integrazione di vitamina B9 il rischio assoluto di ictus diminuisce dal 4,4 % al 3,8 % (una riduzione del 10% del rischio relativo). Altre due meta-analisi hanno riportato una riduzione simile. Due di questi tre studi erano limitati a persone con malattie cardiovascolari o coronaropatie preesistenti. Il risultato benefico può essere associato alla riduzione della concentrazione circolante di omocisteina, poiché un'analisi incrociata ha mostrato che il rischio era più ridotto quando si verificava una moderazione superiore dell'omocisteina. L'effetto è stato anche maggiore per gli studi condotti in paesi che non avevano una fortificazione obbligatoria dell'acido folico nelle farine, e paradossalmente nel sottogruppo di studi che hanno utilizzato un supplemento di acido folico inferiore.

Vitamina B9 e cancro

L'assunzione cronicamente insufficiente di folati può aumentare il rischio di tumori del colon-retto, della mammella, dell'ovaio, del pancreas, del cervello, del polmone, della cervice e della prostata.

Nonostante ciò, subito dopo l'inizio dei programmi di fortificazione, è stata ipotizzata un'accelerazione delle lesioni preneoplastiche che potrebbero portare al cancro, in particolare al colon. Le successive meta-analisi degli effetti della carenza alimentare di folati rispetto all'eccesso, di folati sierici elevati e della supplementazione con acido folico hanno riportato risultati contrastanti:

Il confronto tra folati alimentari bassi e alti ha mostrato una modesta riduzione del rischio di cancro al colon. Per quanto riguarda il rischio di carcinoma prostatico, il confronto tra folati dietetici bassi e alti non ha mostrato alcun effetto, ma gli stessi due studi hanno riportato un aumento significativo del rischio di carcinoma prostatico correlato ad elevati folati sierici. Due revisioni degli studi condotti sugli integratori alimentari di acido folico hanno riportato, rispettivamente, un aumento statisticamente significativo del 24% del rischio di cancro alla prostata e un aumento non significativo del 17% del rischio di cancro alla prostata. La supplementazione con acido folico tra 1.000 e 2.500 μg / die - le quantità utilizzate in molte delle prove sugli integratori – porterebbe a concentrazioni più elevate di folati nel sangue rispetto a quanto si otterrebbe dalle diete ricche di folati alimentari. Il secondo studio non ha riportato alcun aumento o diminuzione significativa dell'incidenza totale del cancro, del carcinoma del colon-retto, di altri carcinomi gastrointestinali, del carcinoma genito-urinario, del carcinoma polmonare o delle neoplasie ematologiche nelle persone che consumavano integratori di acido folico. Una terza meta-analisi limitata all'incidenza di cancro al colon-retto ha mostrato che il trattamento con acido folico non era associato al rischio di cancro del colon-retto.

Chemioterapia anti folati

I folati sono importanti per le cellule e i tessuti che si dividono rapidamente, come le cellule tumorali. Per questo, i farmaci che interferiscono con il metabolismo dei folati sono usati per curare il cancro. Il metotrexato è spesso utilizzato nella terapia anticancerosa perché inibisce la produzione della forma attiva di THF dal diidrofolato inattivo (DHF). Tuttavia può essere tossico e produrre effetti collaterali come l'infiammazione del tratto digestivo. Sono stati segnalati anche depressione del midollo osseo (che induce leucopenia e trombocitopenia), insufficienza renale e epatica acuta.

Sotto il nome di leucovorin, una particolare forma di folati (formil-THF) può aiutare a "salvare" o invertire gli effetti tossici del metotrexato. Gli integratori di acido folico hanno un ruolo poco consolidato nella chemioterapia per il cancro. L'integrazione di acido folinico nelle persone sottoposte a trattamento con metotrexato serve per mantenere le normali funzioni cellulari. La quantità di folati somministrata viene ridotta rapidamente dalla divisione delle cellule cancerose e non annulla gli effetti del metotrexato.

Vitamina B9 e malaria

Alcuni studi dimostrano che l'integrazione di acido ferro-folico nei bambini < 5 anni può comportare un aumento della mortalità a causa della malaria; questo ha spinto l'organizzazione mondiale della sanità a modificare le proprie politiche di integrazione dell'acido ferro-folico per i bambini che abitano nelle aree a rischio di malaria, come l'India.

Funzioni e Ruolo Biologico

La funzione principale del tetraidrofolato (forma primaria di vitamina B9 nel sangue) nel metabolismo è il trasporto di gruppi monocarboniosi. Questi possono essere trasferiti ad altre molecole come parte della modifica o della biosintesi di varie molecole biologiche.

I folati sono essenziali per la sintesi del DNA, la modifica del DNA e dell'RNA, la sintesi della metionina dall'omocisteina e varie altre reazioni chimiche coinvolte nel metabolismo cellulare. Queste reazioni sono note come "folate-mediated one-carbon metabolism".

Poiché l'uomo non è in grado di produrre folati, è necessario assumerli con la dieta, il che la rende un nutriente essenziale.

Dieta

Vitamina B9 nella dieta

A partire dal 21 dicembre 2018, 81 paesi hanno richiesto la fortificazione alimentare con una o più vitamine. La vitamina più comunemente fortificata – usata in 62 paesi – è proprio la B9; il cibo più comunemente fortificato è la farina di grano, seguita da quella di mais e di riso. Da paese a paese, le quantità di acido folico aggiunte vanno da 0,4 a 5,1 μg / 100 g, ma per lo più si colloca in un intervallo più ristretto da 1,5 a 2,5 μg / 100 g.

I folati naturalmente presenti negli alimenti sono suscettibili alla distruzione causata dalla cottura a calore elevato, soprattutto in presenza di cibi acidi e salse. È solubile in acqua e quindi potrebbe andare perso negli alimenti bolliti in acqua. Nella tabella sottostante, per i cibi che vengono normalmente consumati cotti, il valore dei folati è quello rilevabile dopo il trattamento termico.

Fabbisogno

Fabbisogno di vitamina B9

La vitamina B9 è naturalmente presente in molti alimenti. Il fabbisogno medio (AR) di folati negli adulti in Italia è di 320 microgrammi (μg) – negli USA è pari a 400 μg, indifferentemente da alimenti o integratori alimentari.

A causa della differenza di biodisponibilità tra acido folico integrato e le diverse forme di folati presenti negli alimenti, è stato istituito il "dietary folate equivalent" (sistema dietetico equivalente di folati o DFE). Un DFE si definisce come 1 μg di acido folico nella dieta. Un μg di integratore di acido folico conta come 1,7 μg di DFE. La ragione di tale discrepanza è che quando l'acido folico viene aggiunto al cibo o assunto come integratore alimentare, ne viene assorbito almeno l'85%, mentre solo al 50% per i folati naturalmente presenti nei cibi.

Per donne e uomini di età > 18 anni il "Population Reference Intake" (PRI, della European Food Safety Authority) è fissato a 330 μg / die. Per la gravidanza è di 600 μg / die, per l'allattamento 500 μg / die. Per i bambini di età compresa tra 1 e 17 anni aumenta con l'età da 120 a 270 μg / die. Questi valori differiscono dagli RDA statunitensi. Il valore di riferimento dietetico per il folato nel Regno Unito, stabilito dal "Committee on Medical Aspects of Food and Nutrition Policy" è di 200 μg / die.

Integrazione

Sotto forma di acido folico, la vitamina B9 è usata nel trattamento dell'anemia da carenza specifica. È anche usato come integratore per la gravidanza con l'obbiettivo di ridurre il rischio di difetti del tubo neurale (NTD) nel feto. Si ritiene che bassi livelli circolanti di questa vitamina, soprattutto all'inizio della gestazione, siano la causa maggiore (oltre il 50 % dei casi) di NTD. Più di 80 paesi nel mondo adottano la fortificazione obbligatoria o volontaria di vitamina B9 in alcuni alimenti come misura preventiva degli NTD. Il supplemento a lungo termine con quantità "relativamente" elevate di acido folico è statisticamente associato ad una modesta riduzione del rischio di ictus ma all'aumento del rischio di cancro alla prostata. Si teme che grandi quantità di vitamina B9 come supplemento possano nascondere la carenza di vitamina B12 (cobalamina).

Oggi i folati sono inclusi nell'elenco dei medicinali essenziali dell'organizzazione mondiale della sanità (OMS), i più sicuri, efficaci e necessari al sistema sanitario.

Il costo all'ingrosso degli integratori – nei paesi in via di sviluppo – è compreso tra 0,001 e 0,005 USD per dose (dati del 2014).

Carenza

Non consumare quantità sufficienti di folati può portare a carenza specifica di vitamina B9, con conseguente anemia megaloblastica (globuli rossi anormalmente grandi). I sintomi possono includere stanchezza, palpitazioni, fiato corto, piaghe linguali e alterazioni del colore della pelle o dei capelli. Nei bambini la carenza può svilupparsi entro un mese dallo squilibrio nutrizionale. Negli adulti, la quantità totale e normale di folati nell'organismo è compresa tra 10 e 30 mg con livelli ematici > 7 nmol / L (3 ng / mL).

Cause di carenza di vitamina B9

La carenza di vitamina B9 può essere causata da:

• Diete malsane, squilibrate o insufficienti, che non includono abbastanza verdure e altri alimenti ricchi di folati;
• Malattie in cui i folati non vengono ben assorbiti nel sistema digestivo, come il morbo di Crohn o la celiachia;
• Alcuni disturbi genetici che influenzano i livelli di folati;
• Alcuni medicinali, come: fenitoina, sulfasalazina o trimetoprim-sulfametossazolo.

Nota: la carenza di folati è accelerata dal consumo di alcol, probabilmente a causa di possibili interferenze con il trasporto di questi ultimi.

Segni clinici e sintomi da carenza di vitamina B9

La carenza di folati può portare a: glossite, diarrea, depressione, confusione, anemia specifica e difetti del tubo neurale fetale e del cervello.

Altri sintomi includono: affaticamento, capelli grigi, afte, crescita insufficiente e lingua gonfia.

La diagnosi della carenza di vitamina B9 avviene previa analisi completa dell'emocromo (CBC) e dei livelli plasmatici di vitamina B12 e di folati. Un livello sierico ≤ 3 μg / L indica carenza.

Il livello di folati nel siero riflette lo stato globale dei folati nell'organismo, ma il livello degli stessi negli eritrociti indica ancora meglio la condizione delle riserve anche in seguito all'assunzione. Un livello eritrocitario di folati ≤ 140 μg / L indica uno stato inadeguato. Il folato sierico reagisce all'assunzione di folati più rapidamente rispetto a quello eritrocitario.

Poiché la carenza di vitamina B9 limita la divisione cellulare, rimane compromessa anche l'eritropoiesi (produzione di globuli rossi). Ciò porta all'instaurarsi dell'anemia megaloblastica, caratterizzata da globuli rossi immaturi e di grandi dimensioni. Questa conformazione è il risultato dei continui tentativi da parte delle cellule emopoietiche di eseguire una normale replicazione e riparazione del DNA, e di divisione cellulare, il che determina la produzione di globuli rossi anormalmente grandi chiamati megaloblasti (oltre ai neutrofili ipersegmentati) caratterizzati da citoplasma abbondante, dotati di capacità di sintesi dell'RNA e di proteine, ma con agglomerati e frammentazione della cromatina nucleare. Alcune di queste cellule, sebbene immature (reticolociti), vengono rilasciate precocemente dal midollo osseo nel tentativo di compensare l'anemia.

Sia gli adulti che i bambini hanno bisogno del normale apporto nutrizionale di vitamina B9 per sintetizzare globuli rossi e bianchi normali, quindi prevenire l'anemia, che inesorabilmente provocherebbe: affaticamento, debolezza e incapacità di concentrazione.

Tossicità

Tossicità della vitamina B9

Il rischio di tossicità da acido folico è basso, perché i folati sono una vitamina idrosolubile e vengono regolarmente escreti dall'organismo attraverso l'urina. Una potenziale complicazione associata ad alte dosi è che ha un effetto mascherante sulla diagnosi di anemia perniciosa dovuta a carenza di vitamina B12 aggravando anche la neuropatia correlata.

L'UL dell'acido folico per gli adulti è di 1.000 μg (inferiore per i bambini) si riferisce specificamente all'integratore, poiché non è stato associato nessun rischio per la salute ad un'elevata assunzione di folati da fonti alimentari. L'EFSA mantiene lo stesso valore. Il Japan National Institute of Health and Nutrition ha fissato l'UL a 1.300 o 1.400 μg a seconda dell'età.

Recensioni di studi clinici che hanno richiesto il consumo a lungo termine di acido folico in quantità superiori alla UL hanno sollevato diverse preoccupazioni. Il dubbio è che il consumo significativo di acido folico porti a quantità rilevabili di acido folico non metabolizzato nel sangue. L'evidenza di un effetto negativo sulla salute non è coerente. Tuttavia, bassa vitamina B12 in combinazione con un'elevata assunzione di acido folico, oltre al rischio di neuropatia precedentemente menzionato, sembra aumentare il rischio di compromissione cognitiva negli anziani. L'uso a lungo termine di integratori alimentari di acido folico in eccesso di 1.000 μg / die è stato collegato ad un aumento del rischio di cancro alla prostata.

Bibliografia

• "Fact Sheet for Health Professionals – Folate". National Institutes of Health. Archived from the original on 2 April 2011.
• Welch AD (1983). "Folic acid: discovery and the exciting first decade". Perspect. Biol. Med. 27 (1): 64–75.
• "Folic Acid". Drugs.com. American Society of Health-System Pharmacists. 1 January 2010. Archived from the original on 8 September 2017. Retrieved 1 September 2016.
• "Folic Acid". The PubChem Project. Archived from the original on 7 April 2014.
• "Folic Acid". ChemSrc.
• "Folate". Micronutrient Information Center, Linus Pauling Institute, Oregon State University. 2014. Retrieved 17 March 2018. Folate is a water-soluble B-vitamin, which is also known as vitamin B9 or folacin.
• Choi JH, Yates Z, Veysey M, Heo YR, Lucock M (December 2014). "Contemporary issues surrounding folic Acid fortification initiatives". Prev Nutr Food Sci. 19 (4): 247–60.
• Bailey LB, Caudill MA (2012). "Folate". In Eardman JW Jr, MacDonald IA, Zeisel SH (eds.). Present Knowledge in Nutrition, Tenth Edition. Ames, IA: ILSI Press/Wiley-Blackwell. pp. 321–342.
• Pommerville JC (2009). Alcamo's Fundamentals of Microbiology: Body Systems. Jones & Bartlett Publishers. p. 511. Archived from the original on 8 September 2017.
• Bibbins-Domingo K, Grossman DC, Curry SJ, Davidson KW, Epling JW, García FA, et al. (January 2017). "Folic Acid Supplementation for the Prevention of Neural Tube Defects: US Preventive Services Task Force Recommendation Statement". JAMA. 317 (2): 183–189.
• Wald NJ, Morris JK, Blakemore C (2018). "Public health failure in the prevention of neural tube defects: time to abandon the tolerable upper intake level of folate". Public Health Reviews. 39: 2.
• Li Y, Huang T, Zheng Y, Muka T, Troup J, Hu FB (August 2016). "Folic Acid Supplementation and the Risk of Cardiovascular Diseases: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials" (PDF). Journal of the American Heart Association. 5 (8): e003768.
• Wien TN, Pike E, Wisløff T, Staff A, Smeland S, Klemp M (January 2012). "Cancer risk with folic acid supplements: a systematic review and meta-analysis". BMJ Open. 2 (1): e000653.
• Marino BS, Fine KS (2009). Blueprints Pediatrics. Lippincott Williams & Wilkins. p. 131. Archived from the original on 8 September 2017.
• Pond WG, Nichols BL, Brown DL (2009). Adequate Food for All: Culture, Science, and Technology of Food in the 21st Century. CRC Press. p. 148. Folic acid's discovery started in 1931.
• World Health Organization (2019). World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. Geneva: World Health Organization.
• "Folic Acid". International Drug Price Indicator Guide. Retrieved 1 September 2016.
• Chambers Concise Dictionary. Allied Publishers. 2004. p. 451. Archived from the original on 8 September 2017.
• "Folic Acid". NIH LiverTox. 2 June 2017. Archived from the original on 7 January 2017.
• "FAQ's Folic Acid". CDC. 16 December 2016. Archived from the original on 10 July 2017. Retrieved 7 July 2017.
• Moss GP (1986). "Nomenclature and symbols for folic acid and related compounds". IUPAC-IUB Joint Commission on Biochemical Nomenclature (JCBN). Folate and folic acid are the preferred synonyms for pteroylglutamate and pteroylglutamic acid, respectively.
• "Folic Acid". MedlinePlus. U.S. National Library of Medicine, National Institutes of Health, U.S. Department of Health and Human Services.
• "Folic acid". Chemical Entities of Biological Interest (ChEBI). European Bioinformatics Institute.
• Combs GF Jr, McClung JP (2016). "Chapter 17: Folate". The Vitamins: Fundamental Aspects in Nutrition and Health (Fifth ed.). pp. 400–401. The term folate is the generic descriptor for folic acid (pteroylmonoglutamic acid or pteroylglutamic acid) and related compounds exhibiting the biological activity of folic acid.
• "Folic acid in diet". MedlinePlus. U.S. National Library of Medicine, National Institutes of Health, U.S. Department of Health and Human Services.
• Zheng Y, Cantley LC (February 2019). "Toward a better understanding of folate metabolism in health and disease". The Journal of Experimental Medicine. 216 (2): 253–266.
• "Folate deficiency: MedlinePlus Medical Encyclopedia". nlm.nih.gov. Archived from the original on 17 November 2015. Retrieved 16 November 2015.
• Hamid A, Wani NA, Kaur J (April 2009). "New perspectives on folate transport in relation to alcoholism-induced folate malabsorption–association with epigenome stabiliity and cancer development". The FEBS Journal. 276 (8): 2175–91.
• Institute of Medicine (1998). "Folate". Dietary Reference Intakes for Thiamin, Riboflavin, Niacin, Vitamin B6, Folate, Vitamin B12, Pantothenic Acid, Biotin, and Choline. Washington, DC: The National Academies Press. pp. 196–305. Retrieved 25 September 2019.
• Lohner S, Fekete K, Berti C, Hermoso M, Cetin I, Koletzko B, Decsi T (December 2012). "Effect of folate supplementation on folate status and health outcomes in infants, children and adolescents: a systematic review". International Journal of Food Sciences and Nutrition. 63 (8): 1014–20.
• Lieberman M, Marks AD, Smith C (2007). Marks' Essential Medical Biochemistry, First edition. Hagerstwon, MD: Lippincott Williams & Wilkins.
• Zittoun J (June 1993). "Anémies par trouble du métabolisme des folates, de la vitamine B12 et des transcobalamines" [Anemias due to disorder of folate, vitamin B12 and transcobalamin metabolism]. La Revue du Praticien (in French). 43 (11): 1358–63.
• "Folate and Your Health – HealthLinkBC File #68g". Healthlink British Columbia. Archived from the original on 9 July 2012. Retrieved 9 September 2012.
• Varela-Moreiras G, Murphy MM, Scott JM (May 2009). "Cobalamin, folic acid, and homocysteine". Nutrition Reviews. 67 Suppl 1: S69-72.
• Berry RJ, Bailey L, Mulinare J, Bower C (2010). "Fortification of flour with folic acid". Food Nutr Bull. 31 (1 Suppl): S22–S35.
• Wilson RD, Wilson RD, Audibert F, Brock JA, Carroll J, Cartier L, et al. (June 2015). "Pre-conception Folic Acid and Multivitamin Supplementation for the Primary and Secondary Prevention of Neural Tube Defects and Other Folic Acid-Sensitive Congenital Anomalies". Journal of Obstetrics and Gynaecology Canada. 37 (6): 534–52.
• "Map: Count of Nutrients In Fortification Standards". Global Fortification Data Exchange. Retrieved 30 April 2019.
• Atta CA, Fiest KM, Frolkis AD, Jette N, Pringsheim T, St Germaine-Smith C, et al. (January 2016). "Global Birth Prevalence of Spina Bifida by Folic Acid Fortification Status: A Systematic Review and Meta-Analysis". American Journal of Public Health. 106 (1): e24-34.
• Castillo-Lancellotti C, Tur JA, Uauy R (2013). "Impact of folic acid fortification of flour on neural tube defects: a systematic review". Public Health Nutr. 16 (5): 901–911.
• Feng Y, Wang S, Chen R, Tong X, Wu Z, Mo X (February 2015). "Maternal folic acid supplementation and the risk of congenital heart defects in offspring: a meta-analysis of epidemiological observational studies". Scientific Reports. 5: 8506.
• Fekete K, Berti C, Trovato M, Lohner S, Dullemeijer C, Souverein OW, et al. (September 2012). "Effect of folate intake on health outcomes in pregnancy: a systematic review and meta-analysis on birth weight, placental weight and length of gestation". Nutrition Journal. 11: 75.
• Saccone G, Berghella V (April 2016). "Folic acid supplementation in pregnancy to prevent preterm birth: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials". European Journal of Obstetrics, Gynecology, and Reproductive Biology. 199: 76–81.
• Devakumar D, Fall CH, Sachdev HS, Margetts BM, Osmond C, Wells JC, et al. (June 2016). "Maternal antenatal multiple micronutrient supplementation for long-term health benefits in children: a systematic review and meta-analysis". BMC Medicine. 14: 90.
• Crider KS, Cordero AM, Qi YP, Mulinare J, Dowling NF, Berry RJ (November 2013). "Prenatal folic acid and risk of asthma in children: a systematic review and meta-analysis". The American Journal of Clinical Nutrition. 98 (5): 1272–81.