Biotrasformazione: reazioni di fase II

Le reazioni di FASE 2 sono tutte quelle che rendono il farmaco inattivo. Per rendere il farmaco maggiormente idrofilo serve energia sotto forma di ATP. L'energia serve perché al medicinale viene aggiunta una molecola di dimensioni steriche nettamente maggiori, che rende il composto maggiormente idrofilo, inattivo e facilmente eliminabile dal nostro organismo.
Le principali reazioni sono:

• GLUCURONO-CONUIGAZIONE (UDP-glucuronil-transferasi)
• GLICOSILAZIONE (UDP-glicosil-transferasi)
• METILAZIONE (metiltrasferasi)
• SOLFATAZIONE (solfotrasferasi)
• ACETILAZIONE (acetiltrasferasi)
• CONIUGAZIONE con GLUTATIONE (Glutatione-S-trasferasi)
• CONIUGAZIONE con AMMINOACIDI
• CONIUGAZIONE con ACIDI GRASSI

Gli enzimi che catalizzano queste reazioni di FASE 2 sono le trasferasi, che si localizzano principalmente a livello dei microsomi epatici e nel citosol. Tutte le reazioni di coniugazione danno composti inattivi, ma non è sempre vero. A volte le reazioni di inattivazione possono dare origine a composti ben più attivi delle molecole di partenza. Si riporta l'esempio del metabolita glucuronico della morfina, che ha un effetto analgesico più potente della stessa morfina non coniugata. All'origine le reazioni di coniugazione erano considerate una vera e propria via di detossificazione, ma questa idea fu quindi abbandonata molto presto, proprio perché a volte queste reazioni non inattivavano totalmente il farmaco.
Esiste un composto che con la coniugazione genera metaboliti tossici che colpiscono soprattutto il fegato. Il composto preso in esempio è un farmaco ampiamente utilizzato da tutta la popolazione ed è l'ACETAMINOFENE (Ac). L'acetaminofene o paracetamolo è comunemente conosciuto con il nome di Tachipirina®. Se il paracetamolo viene ingerito ad una concentrazione leggermente più alta della dose indicata può provocare danni epatici. La Tachipirina® viene per la maggior parte metabolizzata per coniugazione con acido glucuronico; un'altra piccola parte viene invece metabolizzata per solfoconiugazione (introduzione di gruppi solfato). Il 95% di tutto il paracetamolo introdotto nel nostro organismo viene metabolizzato attraverso queste due coniugazioni. Il rimanente 5% di paracetamolo - che non segue le due coniugazioni - subisce reazioni di FASE 1, quindi ossidazioni mediate dal Citocromo P450. Questo 5% porta alla formazione di un composto elettrofilo altamente reattivo ed instabile. Essendo un elettrofilo, dovrà reagire con un nucleofilo, che in questo caso è il GSH (glutatione); grazie a questa interazione il paracetamolo diventa inattivo ed eliminabile. Se si supera la dose terapeutica i metodi di coniugazione non sono più sufficienti per l'inattivazione del paracetamolo introdotto. Se la dose di Tachipirina® è eccessiva il sistema del GSH non riesce quindi ad inattivare tutto il paracetamolo; di conseguenza, per ovviare a questo problema, il paracetamolo dovrà cercare in altre cellule dei nucleofili con cui reagire per ottenere un'inattivazione. Le cellule colpite dal paracetamolo sono principalmente le cellule epatiche, il cui danno provocato porta ad un processo necrotico.
Riassumendo i concetti possiamo dire che quando si assume una quantità normale di paracetamolo il nostro corpo riesce ad inattivarlo attraverso il sistema del GSH, senza alcun problema e senza danni. Se invece la dose di paracetamolo è eccessiva, l'organismo non riesce più ad inattivarlo attraverso il sistema GSH; il paracetamolo andrà quindi a reagire con i componenti proteici delle cellule epatiche, provocando così una necrosi cellulare.

FATTORI CHE INFLUISCONO SUL METABOLISMO DI UN FARMACO

La velocità di metabolizzazione non è sempre uguale, ma cambia a seconda di diversi fattori. Questi fattori possono essere:

• Età
• Sesso
• Specie
• Fattori genetici
• Dieta ed inquinanti ambientali
• Interazioni tra farmaci
• Patologie

ETÁ
Nella persona anziana, rispetto alla persona giovane, si ha una riduzione della capacità di metabolizzazione del farmaco, quindi nell'anziano il farmaco rimane in circolo molto più a lungo. Tutto questo perché nella persona anziana c'è un'inefficienza renale, quindi viene rallentata l'eliminazione. Nel bambino i sistemi enzimatici non sono ancora completamente sviluppati, quindi la metabolizzazione è molto lenta (es. ittero nucleare da bilirubina).

SESSO
Nell'uomo la metabolizzazione del farmaco è molto più veloce rispetto alla femmina. Questa differenza si è notata per il metabolismo di etanolo (alcol), BZD (benzodiazepine) e salicilati. L'uomo ha un metabolismo più veloce a causa della presenza di ormoni androgeni. Nel ratto maschio la velocità di metabolizzazione è più veloce del ratto femmina.

SPECIE
Specie diverse hanno velocità di metabolizzazioni diverse, quindi possiamo dire che anche la specie influenza la velocità di metabolizzazione.

FATTORI GENETICI
Anche i fattori genetici influiscono sulla metabolizzazione dei farmaci. Gran parte della popolazione per motivi genetici è definita lento acetilante, quindi acetila molto lentamente i farmaci. Acetilando molto più lentamente il farmaco, questo rimane per più tempo nel sangue o meglio l'effetto del farmaco avverrà per più tempo.

DIETA E INQUINANTI
Con una dieta povera di proteine e carente di vari elementi si ha una riduzione dell'attività metabolizzante del nostro organismo. Alcune verdure (famiglia dei cavoli), carne alla griglia (idrocarburi policiclici aromatici o IPA), fumo di sigaretta e inquinanti provocano una induzione enzimatica.

Riduzione metabolizzante vuol dire influenzare il metabolismo dei farmaci, ma anche ridurre il metabolismo di tutte quelle sostanze tossiche che possono venir a contatto con il nostro organismo.

PATOLOGIE

Malattie acute o croniche (epatiti, cirrosi e carcinoma epatico) provocano un'alterazione della funzionalità del fegato.