Meccanismi di trasduzione

MECCANISMI DI TRASDUZIONE

Per meccanismi di trasduzione si intendono tutti quei sistemi intracellulari di tipo enzimatico che permettono di convertire il segnale extracellulare prodotto dal farmaco o dalla sostanza endogena in segnale intracellulare mediante l'attivazione di un effettore. Una volta attivato l'effettore e convertito il segnale, la cellula darà la sua risposta biologica.

Il meccanismo di trasduzione del segnale esiste normalmente in tutte le cellule ed è necessario per tutti i mediatori endogeni, quindi anche per i farmaci, perché come detto i medicinali vanno a mimare o ad antagonizzare le sostanze endogene, generando o meno una risposta cellulare.
I recettori possono essere classificati in quattro grosse famiglie:

1. RECETTORI DI TIPO 1 O COLLEGATI A CANALI IONICI O IONOTROPICI;
2. RECETTORI DI TIPO 2 O ACCOPPIATI A PROTEINE G O METABOTROPICI;
3. RECETTORI DI TIPO 3 O ACCOPPIATI A TIROSINCHINASI (enzimi);
4. RECETTORI DI TIPO 4 O CITOPLASMATICI, NUCLEARI.

Si ricorda che il recettore non è né un canale né un enzima, ma è in grado di modulare un canale ionico o un enzima.

RECETTORI DI TIPO 1 O COLLEGATI A CANALI IONICI O IONOTROPICO

Il ligando si lega al recettore, che è presente sulla membrana e va a modificare l'effettore che in questo caso è il canale ionico. L'accoppiamento è diretto; cioè significa che non vi è necessità di alcun mediatore che trasformi il segnale da extracellulare ad intracellulare. Il tempo d'azione di questo recettore per ottenere una risposta è rapidissimo.
L'agonista si lega al recettore che si trova in prossimità di un canale ionico. Una volta attivato il recettore, il canale ionico si apre e lascia passare ioni (esempio ioni calcio, potassio, cloro, sodio). In base all'entrata o all'uscita degli ioni la membrana cellulare può andare in contro ad una depolarizzazione o iperpolarizzazione. Quando si parla di depolarizzazione la membrana viene eccitata, invece quando si parla di iperpolarizzazione la membrana viene inibita. Un segnale ionico che provoca una depolarizzazione della membrana attiva la cellula, viceversa quando il segnale ionico provoca una iperpolarizzazione.

RECETTORI DI TIPO 2 O ACCOPPIATI A PROTEINE G O METABOTROPICI

I recettori di tipo 2 sono maggiormente presenti nel nostro organismo e sono abbastanza complicati. Necessitano di un intermediario per la trasduzione del segnale e in questo caso l'intermediario è la proteina G. Una volta che il ligando si lega con il recettore attiva la proteina G, che a sua volta attiverà o un canale ionico od un enzima. Se la proteina G attiva il canale ionico i processi che seguono l'attivazione del canale sono quelli spiegati nei recettori di tipo 1. Se invece la proteina G attiva l'enzima si produrranno dei secondi messaggeri che andranno a generare una serie di effetti cellulari. I principali secondi messaggeri in una cellula sono i nucleotidi ciclici (cAMP e cGMP) e il rilascio di calcio intracellulare. Questi secondi messaggeri vanno ad innescare delle reazioni all'interno della cellula che portano ad una risposta cellulare. Il tempo d'azione di questo recettore per ottenere una risposta è di pochi secondi. Impiega un po' più di tempo perché il recettore deve attivare la proteina G, che a sua volta provvede ad attivare o il canale o l'enzima. La proteina G, oltre a produrre un'attivazione del canale o dell'enzima, può anche inibire quest'ultimi.

Ma che cos'è questa proteina G?

La proteina G è una proteina trimerica costituita dalle subunità α, ß e γ. Questa proteina ha un'azione GTPasica, perché è in grado di idrolizzare il GTP e trasformalo in GDP. In questo esempio non vengono prese in considerazione le subunità ß e γ. Nello stadio iniziale la proteina G è legata al GDP, quindi è inattiva. Quando l'agonista si lega al recettore si ha il distacco del GDP e la subunità α si lega al GTP, di conseguenza viene attivata. Una volta attivata, la proteina G può andare a legarsi con l'effettore producendo delle reazioni sul canale o sull'enzima. Terminata l'azione, la subunità α trasforma il GTP in GDP, ritornando alla situazione iniziale per essere di nuovo attivata. La subunità α va a caratterizzare il suo effettore, quindi parleremo di proteine:

• Gs o αS: attivazione dell'effettore che è un adenilato ciclasi (aumento dei secondi messaggeri e cAMP);
• Gq o αQ: attivazione dell'enzima fosfolipasi C (IP3, DAG);
• Gi o αI: inibizione dell'effettore che è un adenilato ciclasi (riduzione dei secondi messaggeri e cAMP).

RECETTORI DI TIPO 3 O ACCOPPIATI A TIROSINCHINASI

I recettori di tipo 3 sono sempre dei recettori di membrana, accoppiati a delle chinasi. La maggior parte di queste risposte cellulari deriva da delle fosforilazioni proteiche. Il recettore, una volta attivato dal legame con un agonista (ad esempio fattori di crescita, insulina o citochine), va ad attivare una chinasi che catalizza delle reazioni. In successione a questo evento si vanno a formare una serie di fosforilazioni proteiche, con conseguente modificazione dei geni a livello del DNA. Il tempo d'azione è molto lungo, si parla di ore o di giorni perché il bersaglio è proprio la trascrizione genica a livello del DNA.

RECETTORI DI TIPO 4 O CITOPLASMATICI

Diversamente dai recettori precedenti, questi recettori di tipo 4 sono dei recettori intracellulari o citoplasmatici. Spesso questi recettori sono utilizzati dagli ormoni steroidei. è un meccanismo che va modificare l'espressione genica, quindi serve molto tempo per vedere delle risposte cellulari. Necessitano di molto tempo perché si devono produrre le proteine indotte dalla modificazione genica apportata dalla sostanza introdotta nella cellula. Ad esempio l'ormone che si trova all'esterno della cellula, abbandona la proteina che lo sta trasportando e si trasforma in una sostanza molto lipofila. Grazie a questa caratteristica, la sostanza lipofila riesce a passare la membrana cellulare e ad entrare all'interno della cellula. Una volta che la sostanza è entrata nell citoplasma si lega a un sito di riconoscimento (proteina di trasporto) la cui struttura è molto instabile. Di conseguenza, l'ormone entrerà nel nucleo dove andrà ad espletare la sua attività di modificazione della trascrizione genica. A questo punto la risposta cellulare sarà costituita da una produzione di un mRNA che andrà a sintetizzare delle proteine diverse.