Indacaterolo: un nuovo broncodilatatore long-acting efficace nei pazienti con BPCO

BPCO: Dimensioni del Problema

La Broncopneumopatia Cronica Ostruttiva (BPCO) è una condizione cronica e solo parzialmente reversibile delle vie aeree, lentamente progressiva, causata da un'infiammazione cronica delle vie aeree e del parenchima polmonare. La  BPCO è Considerata la quarta causa di morte in Europa e negli USA (almeno 65.000 morti all'anno), studi recenti hanno notato che la mortalità è in  aumento a livello mondiale. L'incidenza totale risulta del 6-8%, colpisce principalmente maschi adulti, ma si è notato negli ultimi anni un aumento considerevole dei casi che riguardano le donne.

L'origine è una flogosi di carattere cronico che perdura da anni ed interessa le vie respiratorie nell'individuo; tale infiammazione comporta una graduale perdita delle funzioni dei polmoni. Questa disfunzione non è completamente reversibile, anche se viene trattata, ed è causata principalmente dal fumo. Fra le cause meno comuni che causano la BPCO vi è anche il fumo passivo, l'esposizione ambientale e professionale a polveri sottili e le sostanze chimiche. 

Inoltre è da diverso tempo sospettata una predisposizione genetica alla malattia (carenza di α1-antitripsina), che spiegherebbe l'insorgere in alcune persone a differenza di altre con pari fattori di rischio.

La malattia alla fine del secolo scorso ha avuto una crescita esponenziale, la sua presenza nella sola Inghilterra in sette anni è aumentata del 25% negli uomini e nel 69% delle donne.

Indacaterolo e BPCO

Da adesso c'è un nuovo alleato per combattere la BPCO; infatti l'agenzia europea (EMEA) ha approvato Indacaterolo, un nuovo farmaco sviluppato da Novartis per la cura di questa malattia.

Disponibile per via inalatoria con una somministrazione once a day, Indacaterolo è stato approvato ai dosaggi di 150 e 300 mcg.
Noto in precedenza con la sigla QAB149, il farmaco è stato messo in commercio con il marchio Onbrez Breezhaler®. 

Indacaterolo è il primo beta-2 stimolante con attività di 24 ore; prima della sua introduzione, era già presente un anticolinergico ultra long-acting, il tiotropio, mentre, attualmente,  gli unici beta-2 long-acting sono salmeterolo e formoterolo che, però, hanno un'attività media di 17 ore.
Indacaterolo ha dimostrato un'alta selettività nei confronti dei recettori beta-2, una rapida attività di azione ed una lunga durata d'azione, che supera le 24 ore; infatti, è caratterizzato da una rapida insorgenza dell'effetto - grazie ad una interazione recettoriale breve che elimina problemi sia di tachifilassi che di tolleranza - garantendo nel tempo (52 settimane) un effetto sul FEV1 pre-dose del tutto sovrapponibile all'effetto iniziale.  

Non ha effetti di antagonismo nei confronti di farmaci ad attività beta-2 da utilizzare al bisogno ed ha un ottimo profilo di sicurezza cardiovascolare se confrontato con gli altri beta-2 stimolanti. Indacaterolo induce un rilassamento muscolare, di conseguenza un aumento del diametro delle vie respiratorie, tipicamente ridotto nella BPCO e nell'asma, mentre la sua azione antiinfiammatoria deriva dall'inibizione del rilascio di mediatori da parte delle mast-cellule polmonari.

L'indacaterolo rappresenta il capostipite di una nuova classe di Broncodilatatori beta2-adrenergici, (ULTRA-LABA), strutturalmente distinto da formoterolo, salmeterolo e salbutamolo che grazie alle sue caratteristiche chimiche (Indacaterolo Maleato, Molecola Anfifila e Micronizzato in polvere secca per l'uso inalatorio) è stato il primo broncodilatatore con una durata d'azione di circa 24 ore che ne consente la monosomministrazione giornaliera.

Efficacia Clinica

Al momento dell'immissione in commercio erano disponibili 4 studi clinici sui pazienti BPCO. Il primo ha confrontato la durata d'azione di indacaterolo con il tiotropio ed è stato utilizzato per trovare il dosaggio più adeguato del farmaco (studio di dose finding), è stato presentato su Respiratory Medicine e ha confrontato diversi dosaggi di indacaterolo nel primo periodo, per poi passare ad un trattamento a base di tiotropio. I dosaggi di indacaterolo sui quali ci si è concentrati sono tra 150 e 300 mcg. A distanza di 24 ore dopo la somministrazione del farmaco i vari dosaggi testati hanno mostrato una risposta in termini di broncodilatazione tutto sommato abbastanza omogenea, e questo ha spinto l'azienda nello scegliere la posologia definitiva (150 e 300 mcg). Nel confronto con tiotropio e placebo, indacaterolo ha mostrato un miglior profilo di broncodilatazione.  

Un secondo studio è stato condotto relativamente alla tollerabilità con dosaggi diversi fino a dosi di 600 mcg; anche a questi dosaggi ( il doppio della dose massima raccomandata) non sono emersi effetti collaterali preoccupanti in termini di glicemia, frequenza cardiaca ed intervallo QT. Quindi ai dosaggi di 400 ed 600 mcg il farmaco e ben tollerato.

Un terzo studio ha valutato ancora la safety e la tollerabilità dopo singole inalazioni di dosi crescenti di indacaterolo, fino ad arrivare a 3000 mcg. Obiettivo primario era la sicurezza: lo studio non ha dimostrato nulla di significativo e va ricordato che queste dosi erano di 10 volte più alte rispetto al dosaggio utilizzato nella pratica clinica. 

L'ultimo studio ha confrontato indacaterolo, salmeterolo e formoterolo in termini di FEV1 oltre che di capacità inspiratoria. Questo studio ha dimostrato l'ottima efficacia di indacaterolo anche in termini di capacità inspiratoria, andando incontro alle esigenze tracciate da un recente documento dell'ERS/ATS relativo agli outcomes da prendere in considerazione per valutare l'efficacia dei trattamenti in pazienti BPCO.
L'Indacaterolo si comporta come un beta-2 adrenergico ad elevata efficacia, con un più rapido inizio d'azione del salmeterolo ed una significativa maggiore durata d'azione sia del formoterolo che del salmeterolo.  Gli effetti indesiderati più comuni evidenziati a seguito dell'assunzione del farmaco, nel corso degli studi clinici, sono nasofaringite, tosse, infezioni del tratto respiratorio superiore e cefalea. Sono risultati normalmente di entità lieve o media e diventavano meno frequenti con il proseguimento della terapia.
Dai dati finora in possesso si può dedurre che:

• Indacaterolo possiede le caratteristiche del broncodilatatore ideale:
  1. Selettività
  2. Effetto broncodilatatore nelle 24 ore
  3. Rapida insorgenza d'azione
  4. Efficace
  5. Buon profilo di sicurezza
  6. Nessun antagonismo nei confronti della rescue medication
  7. Dispositivo di inalazione semplice e che richiede bassi flussi inspiratori (PIF ≥  50L/min)
• Il programma di sviluppo clinico di indacaterolo ha prodotto dati che indicano:
  • Broncodilatazione prolungata per 24h che ne consente la monosomministrazione giornaliera.
  • Miglioramento del FEV1 nelle 24h
  • Miglioramento del FEV1 Pre-dose.
  • Broncodilatazione clinicamente significativa dalla 1° dose
  • Broncodilatazione che persiste dopo assunzioni ripetute
  • Rapido inizio della broncodilatazione (5')
  • Riduzione efficace dei sintomi
  • Aumentata resistenza all'esercizio fisico
  • Miglioramento netto della qualità di vita dei pz
  • Ottimo profilo di tollerabilità

Si ringrazia per la collaborazione: Dott. Vincenzo Modena, Novartis Istitutes  for BioMedical Research.

Per Corrispondenza:Dott. Luigi Ferritto

Dipartimento di Medicina Interna Unità di Fisiopatologia Respiratoria Clinica "Athena" Villa dei Pini
Piedimonte Matese (CE)