Varianti SARS-CoV-2: nuova classificazione OMS. Cerberus, Gryphon, Kraken, Bythos

Introduzione

SARS-CoV-2 è il virus responsabile della malattia nota come COVID-19 e della pandemia che interessa ormai tutti i Paesi del Mondo.

Analogamente a qualsiasi altro virus, anche SARS-CoV-2 presenta una tendenza alla mutazione dando origine a varianti diverse, alcune di queste preoccupano più di altre. Vediamo quindi quali sono e cosa sappiamo sul loro conto. Prima di ciò, tuttavia, può essere utile fare un passo indietro e capire perché e cosa significa che il virus muta.

Mutazioni e Varianti

Cosa significa che il Virus Muta e Come si formano le Varianti di SARS-CoV-2?

Partiamo con il dire che nei virus la mutazione del genoma è un fenomeno da considerarsi normale, soprattutto per quelli ad RNA quale è il SARS-CoV-2.

Una variante di un virus si genera quando questo, moltiplicandosi all'interno delle cellule dell'ospite, subisce una o più modificazioni - definite, per l'appunto, mutazioni - all'interno del suo genoma (o patrimonio genetico), rendendolo in questo modo differente rispetto al virus originario.

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Mutazioni del nuovo Coronavirus sono state osservate fin dalle primissime fasi della pandemia. Tuttavia, mentre alcune di esse non hanno un impatto di diretto e significativo beneficio per il virus, altre possono conferirgli caratteristiche che ne possono migliorare la sopravvivenza, come, ad esempio, una maggiore trasmissibilità, una maggiore patogenicità con induzione di una forma di malattia più severa (COVID-19 nel caso specifico di SARS-CoV-2) o la possibilità di "aggirare" l'immunità acquista dall'individuo in seguito ad un'infezione naturale o ad eventuali vaccini. Nel momento in cui il virus si "arricchisce" di queste caratteristiche si ha che fare con varianti che generano preoccupazione.

Classificazione Varianti Coronavirus

Quali sono le Varianti di SARS-CoV-2 che stanno preoccupando di più?

Le varianti del nuovo Coronavirus che suscitano le preoccupazioni maggiori sono caratterizzate da differenti mutazioni, fra cui mutazioni della proteina nota come "Spike", ovvero quella proteina virale che consente allo stesso virus di "agganciarsi" alle cellule dell'organismo ospite.

Le varianti sono inserite all'interno di diversi gruppi in funzione delle loro caratteristiche e del grado di preoccupazione suscitato. A questo proposito, è possibile distinguere:

• Varianti di preoccupazione;
• Varianti di interesse;
• Varianti sotto monitoraggio.

Con il passare del tempo, la variante Omicron, insieme a tutte le sue sottovarianti, è divenuta la variante prevalente a livello mondiale. Per questo motivo, q questi gruppi, l'OMS ha deciso di aggiungerne un quarto denominato "Sottovarianti di Omicron sotto monitoraggio".

Aggiornamento marzo 2023: l'OMS rielabora la classificazione delle varianti

Per diversi mesi, secondo la classificazione OMS, il gruppo "Sottovarianti di Omicron sotto monitoraggio" è stato l'unico ad essere popolato con nuovi sottovarianti e sottolignaggi emergenti. In un certo senso, in questo modo tutti i sottotipi di Omicron venivano valutati nello stesso modo in un unico gruppo, senza possibilità di confrontare i nuovi lignaggi discendenti con fenotipi alterati con i lignaggi parentali di Omicron (BA.1, BA.2, BA.4/BA.5 )

A marzo 2023, tuttavia, l'OMS ha deciso di rielaborare completamente la classificazione delle sottovarianti di Omicron sotto monitoraggio, valutando ciascuna di essa singolarmente e in maniera indipendente. Tale decisione è stata presa con l'intento di fornire una classificazione più chiara.

La rielaborazione ripristina la suddivisione in:

• Varianti di preoccupazione (VOC) attualmente circolanti;
• Varianti di interesse (VOI) attualmente circolanti;
• Varianti sotto monitoraggio (VUM) attualmente circolanti.

L'OMS, inoltre, ha aggiornato anche le definizioni di VOC, VOI e VUM. L'aggiornamento principale riguarda il rendere più specifica la definizione di variante di preoccupazione (VOC), al fine di includere i principali passaggi evolutivi di SARS-CoV-2 che richiedono importati interventi di sanità pubblica.

Infine, l'Organizzazione Mondiale della Sanità fa sapere che, in futuro, apporterà delle modifiche per quel che concerne la nomenclatura delle nuove varianti: verranno attribuite lettere greche solamente alle varianti di preoccupazione (VOC) e non più alle varianti di interesse (VOI).

Sulla base di questi cambiamenti presi in considerazione, le varianti Alpha, Beta, Gamma, Delta, così come il lignaggio genitore Omicron (B.1.1.529) sono considerate come VOC circolanti in precedenza.

Varianti di Preoccupazione - VOC

Le varianti di preoccupazione o VOC (dall'inglese Variants of Concern) sono varianti che soddisfano la definizione di variante di interesse e che, attraverso una valutazione dell'OMS, soddisfano almeno uno dei seguenti criteri rispetto alle altre varianti:

• Presenza di cambiamenti che determinano un peggioramento della gravità clinica della malattia;
• Capacità di determinare un cambiamento dell'epidemiologia di COVID-19 con conseguente impatto sostanziale sulla capacità dei sistemi sanitari di fornire assistenza ai pazienti con COVID-19 o con altre malattie, richiedendo, pertanto, importanti interventi di sanità pubblica;
• Capacità di determinare una riduzione significativa dell'efficacia dei vaccini disponibili nella protezione contro malattie gravi.

Come precedentemente accennato, le varianti Alpha, Beta, Gamma, Delta e Omicron B.1.1.529 sono state declassate a VOC circolanti in precedenza.

Varianti di Interesse - VOI

Le varianti di interesse o VOI (dall'inglese Variants of Interest) sono varianti di SARS-CoV-2 che:

• Presentano cambiamenti genetici che sono noti per avere, o per i quali si prevede, la capacità di influenzare le caratteristiche del virus, come ad esempio trasmissibilità, virulenza, fuga immunitaria, suscettibilità alla terapia, ecc.

e che

• Presentano un vantaggio di crescita rispetto ad altre varianti circolanti in più di una regione dell'OMS con una prevalenza relativa crescente, in associazione ad un numero crescente di casi nel tempo, o presentano altri apparenti impatti epidemiologici che suggeriscono un rischio emergente per la salute pubblica globale.

Secondo la classificazione dell'OMS, rientra in questo gruppo la variante XBB.1.5 (anche nota come variante Kraken).

Variante XBB.1.5 - variante Kraken

La variante Omicron XBB.1.5 è un sottolignaggio di XBB, soprannominata come "variante Kraken". L'OMS ha fatto sapere che fra ottobre 2022 e gennaio 2023, questa variante è stata segnalata in 38 Paesi e che la maggior parte delle segnalazioni arrivava dagli Stati Uniti.

La variante è presente anche in Europa; difatti, a partire dal 12 gennaio 2023, l'ECDC (il Centro europeo per il controllo e la prevenzione delle malattie) l'ha inserita nella lista delle varianti di interesse (VOI) secondo la sua classificazione (che, ricordiamo, si differenzia da quella dell'Organizzazione Mondiale della Sanità).

A marzo 2023, sulla base dei dati in possesso dell'OMS, la variante Kraken sembra essere quella prevalente a livello della maggior parte delle Regioni dell'OMS (stima effettuata sulla base delle segnalazioni ricevute dai diversi Stati).

Da studi preliminari sembra emergere una maggior capacità di fuga immunitaria e una maggiore trasmissibilità di XBB.1.5 rispetto a XBB, ma non ci sono dati in merito alla possibilità che il nuovo sottolignaggio in questione possa causare una malattia più grave.

Varianti sotto Monitoraggio - VUM

Le varianti sottoposte a monitoraggio o a controllo (VUM - dall'inglese Variants Under Monitoring) sono varianti di SARS-CoV-2 che presentano cambiamenti genetici che si sospetta possano influire sulle caratteristiche del virus e sul vantaggio di crescita rispetto ad altre varianti circolanti, ma per le quali le prove a riguardo sono ancora deboli e l'evidenza dell'impatto fenotipico o epidemiologico rimane poco chiaro, richiedendo quindi un monitoraggio e una rivalutazione in attesa di nuove prove.

Attualmente, in questo gruppo sono comprese diverse sottovarianti di Omicron, quali:

• BQ.1 (nota anche come "variante Cerberus");
• BA.2.75 (conosciuta anche come "variante Centaurus")
• CH.1.1 (deriva da BA.2.75);
• XBB (anche nota come "variante Gryphon");
• XBF (nota anche come "variante Bythos").

Variante BQ.1 e BQ.1.1 o Cerberus

Nel report del 21 ottobre 2022, il Centro europeo per la prevenzione e il controllo delle malattie (ECDC, dall'inglese European Centre for Disease Prevention and Control) ha segnalato che BQ.1 e BQ.1.1 sarebbero potute diventare le nuove varianti predominanti in Europa fra novembre e dicembre 2022.

A gennaio 2023, è stato confermato un aumento della circolazione di BQ.1 sul suolo europeo che è diventata la sottovariante di Omicron predominante in circolazione (si precisa che si tratta di una stima media fatta sull'intero territorio dell'Europa).

BQ.1 deriva dalla variante di preoccupazione (VOC) Omicron 5 (BA.5), quella attualmente predominante. Nel linguaggio comune, BQ.1 e BQ.1.1 sono stata rinominate come "variante Cerberus".

La principale preoccupazione deriva dal fatto che da studi preliminari è emerso che sia BQ.1 che BQ.1.1 hanno una maggior capacità di eludere le difese immunitarie rispetto a BA.5. Oltre a ciò, da tali studi è emerso che questi sotto-lignaggi di Omicron 5 sono in grado di resistere maggiormente rispetto a BA.5 al trattamento con alcuni anticorpi monoclonali attualmente impiegati contro la COVID-19.

Di contro, non si hanno prove sul fatto che BQ.1 e BQ.1.1 possano causare un'infezione e una malattia più severe rispetto a BA.5.

Fra fine febbraio e inizio marzo 2023, la prevalenza di Cerberus è diminuita a favore di quella di XBB.1.5 (variante Kraken), attualmente classificata dall'OMS come variante di interesse.

Variante XBB - variante Gryphon

XBB è una una variante ricombinante di BA.2.10.1 e BA.2.75 che presenta mutazioni aggiuntive nella proteina Spike.

Tale sottovariante è stata segnalata in 35 Paesi, fra cui l'Italia (in particolare, i primi due casi sono stati segnalati in Abruzzo e in Friuli Venezia Giulia).

Prove preliminari di laboratorio suggeriscono che questa sottovariante sia quella con la maggior capacità di eludere la risposta immunitaria fino ad ora identificata. Per quel che riguarda l'eventuale capacità di causare un'infezione e una malattia più severe, invece, non ci sono ancora prove a riguardo.

La sottovariante XBB è stata rinominata come "variante Gryphon".

A dicembre 2022, l'ECDC ha inserito la variante Gryphon fra le varianti di interesse (VOI) nella sua classificazione.

Variante XBF - variante Bythos

La variante XBF - soprannominata "variante Bythos" - è una variante ricombinante di BA.5.2.3 e CJ.1 (quest'ultima è un sottolignaggio di BA.2.75.3).

Nel rapporto del 1 marzo 2023, l'Organizzazione Mondiale della Sanità fa sapere che la nuova variante rappresenta l'1,2% delle varianti sequenziate a livello globale.

XBF - più spesso chiamata Bythos - è tenuta sotto controllo perché si ritiene possieda un maggior vantaggio di trasmissione rispetto ad altre sottovarianti attualmente circolanti, ma non si hanno dati in merito a una sua eventuale capacità di indurre una malattia più grave.

A inizio marzo 2023, per altro, è stata segnalata la presenza di Bythos anche in Italia con una trentina di casi accertati.

Classificazione Varianti secondo l'ECDC

Anche l'ECDC (European Centre for Disease Prevention and Control - Centro europeo per la prevenzione e il controllo delle malattie) ha una propria classificazione delle varianti di SARS-CoV-2, strutturalmente simile a quella dell'OMS. Vediamola più nel dettaglio.

Varianti di Preoccupazione (VOC)

Si tratta di varianti per le quali sono disponibili prove evidenti che indicano un impatto significativo su trasmissibilità, gravità e/o immunità che, a sua volta, potrebbe avere un impatto sulla situazione epidemiologica nell'Unione Europea e nello Spazio Economico Europeo (UE/SEE).

A partire dal 3 marzo 2023, l'ECDC ha declassato BA.2, BA.4 e BA.5 dal suo elenco di varianti preoccupanti di SARS-CoV-2 (VOC), in quanto questi lignaggi parentali non circolano più.

Varianti di Interesse (VOI)

Per queste varianti vi è la disponibilità di prove su proprietà genomiche, prove epidemiologiche o prove in vitro che potrebbero implicare un impatto significativo su trasmissibilità, gravità della malattia indotta e/o immunità, con un impatto realistico sulla situazione epidemiologica nell'UE/SEE. Tuttavia, tali prove sono ancora preliminari o sono incerte.

Secondo la classificazione dell'ECDC, appartengono a questo gruppo le seguenti sottovarianti di Omicron:

• BA.2.75, inclusi i suoi sottolignaggi, come XBF e XBK;
• BQ.1 (variante Cerberus);
• XBB (variante Gryphon);
• XBB.1.5 (variante Kraken).

Varianti sotto Monitoraggio (VUM)

In questo caso, si tratta di varianti di SARS-CoV-2 individuate nel corso degli screening o sulla base di evidenze scientifiche preliminari. Vi sono alcune indicazioni per le quali si ritiene che queste varianti possano influenzare le caratteristiche del virus, rendendole simili ad alcune VOC, e comportando rischi e conseguenze, ma le prove a riguardo sono deboli o non sono ancora state valutate dall'ECDC.

Le varianti qui presenti devono essere presenti in almeno un focolaio rilevato in una comunità all'interno dell'UE/SEE, oppure devono esserci prove che vi sia una trasmissione comunitaria della variante in altre parti del mondo.

Secondo la classificazione dell'ECDC, appartengono a questo gruppo le seguenti sottovarianti di Omicron:

• XBC (variante ricombinante fra Delta e Omicron 2 - BA.2);
• BN.1;
• CAP.1.1;
• XAY.

Sintomi delle Varianti

Come si presentano le malattie causate dalle Varianti del Nuovo Coronavirus?

Al momento, pare che i sintomi delle malattie indotte dalle varianti di SARS-CoV-2 alfa, beta, delta e gamma si manifestino con i medesimi sintomi con cui si manifesta la malattia causata dalle varianti precedenti.

L'eccezione sembra riguardare invece la variante Omicron e le sue sottovarianti (Omicron 2, Omicron 3, Omicron 4, Omicron 5), i cui sintomi paiono essere più lievi e con una durata di pochi giorni. Nonostante ciò, è opportuno precisare che per quanto riguarda gli individui suscettibili, la gravità dell'infezione sostenuta dalla variante Omicron di SARS-CoV-2 non è cambiata.

Farmaci e Vaccini

I Farmaci e i Vaccini disponibili sono Efficaci contro le Varianti?

I vaccini sono e restano efficaci nel prevenire la COVID-19 in forma grave e le conseguenze, anche molto severe, che possono scaturire dalla contrazione della malattia, anche quando indotta dalle varianti, benché alcune di esse possano presentare mutazioni capaci di diminuirne, almeno in parte, l'efficacia.

Le aziende produttrici di vaccini, come abbiamo detto, si sono mosse in modo tale da offrire nuovi vaccini che fossero specifici contro Omicron e contro le sue sottovarianti BA.4 e BA.5, oltre che contro il ceppo originario di SARS-COV-2.

Per quanto riguarda i farmaci finora adottati nel trattamento della COVID-19 indotta da SARS-CoV-2, vi sono alcuni dati che indicano una riduzione dell'efficacia di alcuni anticorpi monoclonali. Ad ogni modo, studi e osservazioni in merito sono in corso e la situazione è in evoluzione.

Individuazione delle Varianti

Le Varianti possono essere Diagnosticate tramite i Test attualmente impiegati?

Stando alle informazioni finora disponibili, sembra che i test diagnostici attualmente in uso funzionino correttamente anche nella rilevazione delle varianti. Come si legge sul sito ufficiale dell'Istituto Superiore di Sanità "il Ministero della Salute raccomanda l'uso di test molecolari non esclusivamente basati sul gene S. Si può ricorrere ai test antigenici, ma per le eventuali conferme sono necessari  i test antigenici non rapidi (di laboratorio) o quelli rapidi con lettura in fluorescenza (cioè letti con apposite apparecchiature), che garantiscano alta specificità e sensibilità".

Per approfondire:

Naturalmente, i test diagnostici non sono in grado di determinare quale variante ha colpito il paziente. Per conoscerla è necessario eseguire un test specifico noto come "sequenziamento", grazie al quale è possibile determinare l'esatto genoma del virus. Questo tipo di test, altamente specialistico, viene effettuato solo in appositi centri specializzati.

Monitoraggio delle Varianti

Come vengono Monitorate le Varianti del nuovo Coronavirus in Italia?

Nel nostro Paese le varianti vengono monitorate secondo le raccomandazioni dell'ECDC (dall'inglese European Centre for Disease Prevention and Control - Centro Europeo per il Controllo e la Prevenzione delle Malattie) e sotto la coordinazione dell'Istituto Superiore di Sanità.

In particolare l'ECDC raccomanda di selezionare casualmente a livello nazionale - quindi, di sequenziare - almeno circa 500 campioni ogni settimana con le seguenti priorità:

• Individui vaccinati contro SARS-CoV-2 che successivamente si infettano nonostante una risposta immunitaria al vaccino;
• Contesti ad alto rischio, quali ospedali nei quali vengono ricoverati pazienti immunocompromessi positivi a SARS-CoV-2 per lunghi periodi;
• Casi di reinfezione;
• Individui in arrivo da Paesi con alta incidenza di varianti SARS-CoV-2;
• Aumento dei casi o cambiamento nella trasmissibilità e/o virulenza in un'area;
• Cambiamento nelle performance di strumenti diagnostici o terapie;
• Analisi di cluster, per valutare la catena di trasmissione e/o l'efficacia di strategie di contenimento dell'infezione.

Le analisi delle varianti vengono effettuate nei laboratori delle singole Regioni o Province Autonome ai quali l'ISS ha chiesto di "selezionare dei sottocampioni di casi positivi e di sequenziare il genoma del virus per individuare in particolare la presenza della variante inglese. Successivamente verrà poi individuata la presenza della variante brasiliana e, se necessario, anche quella sudafricana".

Come Proteggersi dalle Varianti?

Come riportato dall'Istituto Superiore di Sanità (ISS), al momento le misure per prevenire l'infezione rimangono invariate da quelle finora in uso. Pertanto, utilizzo delle mascherine, distanziamento sociale e igiene delle mani devono continuare ad essere rigorosamente adottate e rispettate in qualsiasi circostanza.

Naturalmente, è fondamentale rispettare anche tutte le indicazioni e le restrizioni imposte dalle normative attualmente in vigore.

Ulteriori approfondimenti