Tolleranza e Resistenza ai Farmaci: Cosa Sono e Come si Instaurano di I.Randi

Generalità

Tolleranza e resistenza ai farmaci sono fenomeni differenti ma accomunati dalla diminuzione dell'effetto terapeutico di un dato farmaco.

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Mentre la tolleranza si sviluppa nel paziente che assume il farmaco, la resistenza ai farmaci fa normalmente riferimento a una insensibilità che si sviluppa in microrganismi patogeni (come ad esmepio batteri e virus) e nelle cellule tumorali nei confronti, rispettivamente, di farmaci antinfettivi (antibiotici, antivirali) e di farmaci antitumorali. Nonostante questa differenza, in entrambi i casi - per ottenere l'effetto terapeutico desiderato - sarebbero necessarie dosi di farmaco superiori a quelle normalmente somministrate e/o tollerate. Naturalmente, l'aumento della dose di farmaco non sempre è una pratica possibile; al contrario, in alcuni casi è addirittura controindicata a causa del rischio di raggiungimento della dose tossica.

Nel corso dell'articolo, verranno descritte le principali caratteristiche e cause dei fenomeni di tolleranza e resistenza ai farmaci, con alcuni accenni in merito agli stratagemmi che si possono mettere in pratica per tentare di prevenirne l'insorgenza.

Tolleranza ai Farmaci

Tolleranza ai Farmaci: Che Cos'è?

La tolleranza ai farmaci può essere definita come la riduzione dell'efficacia terapeutica di un dato farmaco in seguito a somministrazioni ripetute o continue dello stesso.

A tal proposito, è necessario precisare che esistono sostanzialmente due tipologie di tolleranza: la tolleranza cronica o a lungo termine e la tolleranza acuta o a breve termine. In quest'articolo ci si occuperà principalmente della tolleranza a lungo termine; mentre per quel che riguarda la tolleranza a breve termine, si rimanda alla lettura dell'articolo dedicato: Tachifilassi.

Caratteristiche della Tolleranza ai Farmaci a Lungo Termine

La tolleranza a lungo termine presenta le seguenti caratteristiche principali:

  • Può essere causata da molti farmaci, ma non da tutti. A questo proposito, fra i farmaci capaci di dare origine a tolleranza a lungo termine ricordiamo le benzodiazepine, i barbiturici e i farmaci oppioidi (come, ad esempio, la morfina).
  • Può svilupparsi solo per alcune delle azioni esercitate da un farmaco. Ad esempio, la morfina è una sostanza capace di dare origine a tolleranza a lungo termine; tuttavia, questo fenomeno si sviluppa solo per l'effetto analgesico della morfina, ma non per altri effetti (anche collaterali) indotti dal farmaco, quali sono per esempio la depressione respiratoria e la miosi.
  • Può manifestarsi anche in organi, tessuti o cellule isolate.
  • Generalmente, scompare dopo la sospensione della somministrazione del farmaco.

Cause dello Sviluppo di Tolleranza ai Farmaci

La tolleranza ai farmaci a lungo termine è una forma di tolleranza che si manifesta in seguito ad un uso continuato nel tempo di un dato farmaco. In altre parole, si tratta della tolleranza che si può sviluppare nei confronti di un determinato principio attivo in seguito alla somministrazione cronica di farmaci che lo contengono.

Le cause che stanno alla base dell'insorgenza di questo tipo di tolleranza non sono sempre note, tuttavia, fra i meccanismi che possono dare origine a questo fenomeno, ricordiamo:

  • Processi di adattamento che si verificano nell'organismo in seguito alla continua esposizione al farmaco.
  • Diminuzione dell'affinità del legame fra farmaco e bersaglio biologico (recettore).
  • Diminuzione del numero di recettori cui il farmaco dovrebbe legarsi per ottenere l'effetto terapeutico.
  • Aumento del metabolismo del farmaco (ad esempio, mediante l'induzione di enzimi epatici - come il citocromo P450 - implicati proprio nel metabolismo di farmaci e sostanze).

Classificazione delle diverse forme di Tolleranza

In funzione dei meccanismi che portano allo sviluppo della tolleranza è possibile distinguere:

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Tolleranza farmacodinamica

La comparsa di tolleranza farmacodinamica è considerata come il risultato di una serie di processi adattativi che si verificano a seguito di un'esposizione cronica al farmaco. Per ottenere l'effetto terapeutico desiderato nei pazienti che sviluppano tolleranza farmacodinamica, sarebbe necessario incrementare periodicamente la dose di farmaco somministrata. In altre parole, in presenza di questo tipo di tolleranza, la concentrazione minima efficace (MEC) di un farmaco risulta eccessivamente elevata rispetto ai valori normali.

Il tipico esempio di un farmaco in grado di dare origine a tolleranza farmacodinamica è rappresentato dalla morfina.

Tolleranza farmacocinetica

L'insorgenza di tolleranza farmacocinetica è solitamente determinata da cambiamenti nella distribuzione del farmaco o dall'aumento del suo metabolismo (ad esempio, attraverso l'induzione di enzimi epatici deputati alla metabolizzazione del principio attivo utilizzato). Anche in questo caso, per ottenere l'effetto terapeutico desiderato sarebbe necessario incrementare il dosaggio di farmaco somministrato. Tuttavia, al contrario di quanto avviene nella tolleranza farmacodinamica, quella farmacocinetica non determina un incremento anomalo della concentrazione minima efficace (MEC) del farmaco.

Esempi di farmaci capaci di dare origine a tolleranza farmacocinetica sono benzodiazepine e barbiturici.

Tolleranza Crociata

La tolleranza farmacocinetica può essere crociata ed essere indotta da farmaci in grado di influenzare la farmacocinetica di altri farmaci.

Più precisamente, con il nome di tolleranza crociata si vuole indicare un fenomeno di tolleranza che si sviluppa nei confronti di farmaci diversi da quello di cui si sta facendo un uso cronico, ma aventi struttura chimica simile e meccanismo d'azione analogo. Un tipico esempio di tolleranza crociata ai farmaci è dato da benzodiazepine e barbiturici. Non è raro, infatti, che l'assunzione cronica di questi ultimi porti - oltre ad una riduzione del loro effetto terapeutico nel tempo - allo sviluppo di una tolleranza crociata con le benzodiazepine, anche se il paziente non è mai entrato in contatto con questa classe di farmaci.

Lo spaevi che…

Esiste anche una sorta di fenomeno inverso alla tolleranza a causa del quale un dato farmaco, in seguito ad un uso prolungato nel tempo, produce un effetto maggiore rispetto a quello prodotto dopo la sua prima somministrazione. Tale fenomeno è noto come sensibilizzazione.

Resistenza ai Farmaci

Resistenza ai Farmaci o Farmacoresistenza: Che Cos'è?

Quando si parla di resistenza ai farmaci si vuole indicare una riduzione dell'efficacia terapeutica di un dato farmaco, generalmente, con particolare riferimento a trattamenti antinfettivi e antitumorali.

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Difatti, microorganismi patogeni - quali sono, ad esempio, batteri e virus - e cellule tumorali possono sviluppare una resistenza, appunto, nei confronti dei farmaci normalmente utilizzati per contrastarli e ucciderli (antibiotici, antivirali e chemioterapici antitumorali).

La resistenza ai farmaci - anche nota come farmacoresistenza - è, pertanto, una sorta di forma di "opposizione" che batteri, virus, altri microorganismi e cellule tumorali sono capaci di esercitare nei confronti dei farmaci normalmente impiegati per eliminarli.

Lo sapevi che…

Si sente spesso parlare di resistenza agli antibiotici e agli antivirali, ma non di resistenza agli antifungini (o antimicotici, che dir si voglia). Questo perché la comparsa di resistenza ai farmaci antimicotici viene solitamente considerata come un fenomeno relativamente raro, benché comunque possibile.

Inoltre, si segnala che anche i parassiti sono in grado di sviluppare resistenza nei confronti di farmaci antiparassitari.

Nonostante ciò, in quest'articolo si porrà l'attenzione principalmente sulla farmacoresistenza sviluppata da microorganismi patogeni (quali virus e soprattutto batteri) e sulla resistenza ai farmaci sviluppata da cellule tumorali.

La farmacoresistenza può essere distinta in:

  • Farmacoresistenza intrinseca, quando i microorganismi patogeni presi in considerazione o le cellule tumorali sono insensibili all'azione del farmaco somministrato fin da subito.
  • Farmacoresistenza acquisita (o indotta), quando i microorganismi patogeni e le cellule tumorali diventano insensibili al farmaco dopo un certo periodo di trattamento.

Nota Bene

Talvolta, il termine farmacoresistenza viene utilizzato anche in altre situazioni nelle quali un paziente non risponde alla cura farmacologica somministratigli. Un esempio di questo tipo è dato dalla resistenza alla terapia con antidepressivi. Tuttavia, in simili situazioni, sarebbe probabilmente meglio parlare di una resistenza al trattamento piuttosto che di un fenomeno di farmacoresistenza. Quest'ultimo termine, infatti - come già ribadito più volte - è utilizzato prevalentemente per indicare la resistenza a uno o più farmaci che si sviluppa in microorganismi patogeni e cellule tumorali.

Resistenza Multifarmaco

Quando si parla di resistenza multifarmaco ci si riferisce ad una forma di resistenza sviluppata nei confronti di diversi farmaci normalmente utilizzati in terapia (antivirali, antibiotici, antitumorali, ecc.), anche appartenenti a diverse classi e aventi struttura chimica e meccanismo d'azione differenti.

La resistenza multifarmaco può essere sviluppata sia da microorganismi patogeni di diverso tipo che dalle cellule tumorali.

Resistenza ai Farmaci: Cause e Meccanismi

Il fenomeno della farmacoresistenza vede la sua principale causa nell'insorgenza di particolari mutazioni genetiche o nell'acquisizione di nuovo materiale genetico (quest'ultimo è un fenomeno piuttosto diffuso soprattutto, ma non esclusivamente, nelle cellule batteriche) che portano ad una ridotta o totalmente assente sensibilità ad un farmaco, un tempo efficace.

Le mutazioni responsabili della comparsa di resistenza ai farmaci possono coinvolgere diversi tipi di geni, come ad esempio, geni che codificano per proteine bersaglio del farmaco; oppure geni che codificano per proteine capaci di interferire/ostacolare l'attività del farmaco stesso.

Entrando più nel dettaglio, le svariate mutazioni responsabili della farmacoresistenza possono portare a:

  • Modificazioni delle strutture cellulari bersaglio del farmaco. A causa di tali modificazioni il farmaco non è più capace di legarsi, o di legarsi in maniera efficace, ai suoi bersagli. In questo modo, la sua azione terapeutica risulta insufficiente o nulla.
  • Modificazioni della permeabilità cellulare al farmaco a causa delle quali quest'ultimo non è più in grado di entrare all'interno della cellula dove avrebbe dovuto esercitare la sua azione.
  • Eliminazione/inattivazione del farmaco. Un esempio di questo tipo è dato dalla produzione di enzimi in grado di inattivare il principio attivo contenuto nel farmaco utilizzato, come avviene nel caso di ceppi batterici che producono β-lattamasi (enzimi deputati alla degradazione degli anelli beta-lattamici contenuti all'interno di farmaci antibiotici come le penicilline, le cefalosporine, i carbapenemi e i monobattami).
  • Aumento dell'eliminazione o dell'efflusso del farmaco dalla cellula o dal microorganismo (il farmaco, anche se riesce a entrare nella cellula o nel microorganismo, viene trasportato rapidamente al di fuori).

Conseguenze della Farmacoresistenza

In caso di sviluppo di resistenza ad un determinato farmaco (antinfettivo, antitumorale, ecc.), esso è in grado di eliminare solamente i microorganismi e le cellule tumorali "normali" che non hanno subito le mutazioni genetiche di cui sopra.

Microorganismi e cellule tumorali che presentano la mutazione, invece, rimangono vivi nonostante la terapia farmacologica. Se non vengono distrutti dalle difese immunitarie dell'organismo, possono pertanto replicarsi trasmettendo la mutazione responsabile della farmacoresistenza, dando quindi origine ad una popolazione di cellule tumorali o di microorganismi resistenti al farmaco utilizzato.

Altri meccanismi che possono causare Resistenza ai Farmaci

La resistenza ai farmaci può instaurarsi anche grazie ad altri meccanismi messi in atto da microorganismi patogeni e cellule tumorali.

Ad esempio, le cellule tumorali possono "difendersi" dall'attività del farmaco incrementando la sintesi del suo bersaglio biologico attraverso un meccanismo noto come "amplificazione genica". In altre parole, se un farmaco inibisce un determinato enzima, la cellula tumorale - attraverso l'amplificazione genica - incrementa la produzione di quello stesso enzima. Così facendo, il farmaco, somministrato alla dose "tradizionale", non riesce a legarsi e ad inattivare tutti gli enzimi bersaglio - il cui numero è aumentato per via dell'incrementata sintesi - con conseguente riduzione dell'efficacia terapeutica.

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Un altro esempio è dato dalla capacità dei batteri di utilizzare vie metaboliche differenti da quelle inibite dal farmaco. Molti farmaci antibiotici, infatti, agiscono su proteine chiave coinvolte in processi metabolici fondamentali per la sopravvivenza del microorganismo. In alcuni casi, i batteri riescono a utilizzare una via metabolica alternativa, diversa da quella su cui il farmaco agisce, determinando così l'insorgenza di resistenza.

Prevenzione

Come Prevenire Tolleranza e Resistenza ai Farmaci?

Il modo più efficace per contrastare l'insorgenza di tolleranza e resistenza ai farmaci è la prevenzione. Fortunatamente, in molti casi, si è a conoscenza di quali farmaci possono dare origine a tolleranza e in quali popolazioni di microorganismi o di cellule tumorali può svilupparsi resistenza.

Per cercare di prevenire lo sviluppo di tolleranza, le terapie con i farmaci capaci di provocarla vengono elaborate - in termini di dose somministrata, tipo di principio attivo utilizzato, frequenza e tempo di assunzione, ecc. - in maniera tale da cercare di limitare il più possibile tale fenomeno (ad esempio, riducendo la durata del trattamento al tempo strettamente necessario).

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Discorso analogo per quel che riguarda la farmacoresistenza sviluppata da microorganismi patogeni e cellule tumorali: la terapia farmacologica deve essere adattata e messa in atto in modo tale da cercare di ridurre al minimo le probabilità che l'agente patogeno o le cellule tumorali sviluppino insensibilità o ridotta sensibilità al farmaco. Nel dettaglio:

  • Per cercare di prevenire la resistenza agli antibiotici è necessario:
    • Da parte del medico, prescrivere il loro uso solo quando strettamente necessario e quando l'infezione è effettivamente sostenuta da microorganismi batterici.
    • Da parte del paziente, evitare l'auto-diagnosi ed evitare l'assunzione di farmaci antibiotici in assenza di prescrizione del medico. Nel caso in cui la terapia sia stata prescritta dal medico, invece, il paziente deve portare a termine il trattamento rispettando rigorosamente la posologia indicata dalla suddetta figura sanitaria (dose e durata della terapia).
  • Per cercare di prevenire la resistenza agli antivirali, le indicazioni sono molto simili a quelle sopra riportate per gli antibiotici. Tuttavia, in caso d'infezioni particolarmente gravi - come, ad esempio, quella sostenuta da HIV - il medico può ricorrere all'uso di associazioni di diversi farmaci antivirali.
  • Per cercare di prevenire la resistenza ai farmaci antitumorali, quando possibile, il medico può ricorrere alla polichemioterapia, ossia alla somministrazione di più di un farmaco antitumorale per volta. Questo approccio - oltre a cercare di prevenire la formazione di cloni cellulari resistenti ai farmaci antitumorali - potrebbe essere utile per potenziare l'azione antineoplastica (effetto sinergico) del trattamento. Tuttavia, questa strategia terapeutica presenta anche limiti e svantaggi, fra cui la possibilità d'incremento della tossicità del trattamento complessivo rispetto ai farmaci utilizzati singolarmente.

Nel caso in cui la prevenzione non si rivelasse efficace e il paziente dovesse sviluppare comunque tolleranza e resistenza ai farmaci, ove possibile, il medico può procedere in due modi: incrementare la dose di farmaco somministrato, oppure interromperne l'assunzione e ricorrere all'uso di un farmaco diverso.

Tuttavia, è doveroso precisare che la possibilità di prevenire, così come la possibilità di intervenire su tolleranza e resistenza ai farmaci già insorte, è correlata al tipo di farmaco utilizzato, alla malattia che affligge il paziente e anche al modo in cui il paziente risponde alla somministrazione della terapia. Per questa ragione, qualora si noti una diminuzione dell'efficacia di un farmaco che si sta assumendo, è di fondamentale importanza rivolgersi subito al proprio medico ed evitare in qualsiasi caso l'auto-diagnosi e/o l'auto-prescrizione di dosaggi più alti di farmaco o di farmaci diversi.

Ilaria Randi

L'autore

Ilaria Randi

Laureata in Chimica e Tecnologia Farmaceutiche, ha sostenuto e superato l’Esame di Stato per l’Abilitazione alla Professione di Farmacista