Serotonina e farmaci: quali ne aumentano il segnale e perché?

Quando si parla di serotonina e farmaci si vuol far riferimento a tutti quei medicinali che - attraverso differenti meccanismi d'azione - sono in grado di incrementarne il segnale. Tali farmaci vengono impiegati principalmente per il trattamento di disturbi psichiatrici, quali sono, ad esempio, le differenti forme di depressione.

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Serotonina: cos'è, a cosa serve, funzioni

La serotonina è un importante neurotrasmettitore monoaminico sintetizzato sia a livello centrale che in tessuti periferici, a partire dall'amminoacido essenziale triptofano.

Anche nota come 5-idrossitriptamina - o, più semplicemente, 5-HT - la serotonina svolge numerose funzioni in diversi distretti corporei attraverso l'interazione con diversi tipi di recettori localizzati in altrettanto diversi tessuti. Ad esempio, essa è coinvolta:

• Nel controllo della funzione intestinale;
• Nell'insorgenza del senso di nausea;
• Nel controllo della pressione sanguigna;
• Nella funzione sessuale e, in particolare, nella libido;
• Nella guarigione delle ferite;
• Nella qualità del sonno;
• Nella regolazione endocrina;
• Nella regolazione della temperatura corporea;
• Nella sensibilità agli stimoli dolorosi;
• Nella regolazione dell'umore e nel funzionamento del sistema nervoso centrale.

A proposito di quest'ultimo punto, il ruolo rivestito dalla serotonina a livello centrale sulla regolazione dell'umore ha fatto sì che a questo neurotrasmettitore venisse affidato il nome comune di "ormone del buonumore". Difatti, la serotonina contribuisce a favorire sensazioni di benessere, contrastando sensazioni ansiose e tensioni. Proprio questa sua azione viene sfruttata nel trattamento di alcuni tipi di disturbi psichiatrici.

Serotonina nel SNC: rilascio e come funziona

A livello del sistema nervoso centrale (SNC), la serotonina viene sintetizzata all'interno della terminazione nervosa presinaptica, stoccata all'interno di vescicole, quindi liberata nel vallo sinaptico in risposta a determinati stimoli.

Una volta rilasciata dai suoi depositi, la serotonina andrà ad interagire con i propri recettori - sia presinaptici che postsinaptici - in modo da espletare la sua funzione.

Dopo aver esercitato la propria funzione, la serotonina si lega a specifici recettori (chiamati SERT) responsabili della sua ricaptazione all'interno della terminazione nervosa presinaptica. Qui, una parte di neurotrasmettitore viene recuperato e rientra nelle vescicole, mentre la frazione non recuperata viene degradata da enzimi noti come inibitori delle monoamino ossidasi (IMAO) che catalizzano la deaminazione ossidativa delle monoamine, quale è, per l'appunto, la serotonina.

Depressone e ruolo della Serotonina

Per spiegare l'eziologia dei disturbi depressivi sono state messe a punto diverse ipotesi secondo le quali vi sarebbe il coinvolgimento di neurotrasmettitori quali serotonina (o 5-HT), noradrenalina (o NA) e dopamina (o DA).

Fra queste ipotesi, ritroviamo la cosiddetta ipotesi monoaminergica. Secondo tale ipotesi, le cause delle patologie depressive sono da ricondurre ad un deficit di serotonina, noradrenalina e dopamina. Non è un caso, quindi, che molti dei farmaci antidepressivi ad oggi disponibili, agiscano proprio incrementando al trasmissione di queste monoamine, inclusa quella serotoninergica.

Di contro, gli antidepressivi alterano molto rapidamente le concentrazioni di monoamine, ma l'effetto terapeutico s'instaura solo a distanza di settimane; inoltre, non vi è una proporzione diretta fra la potenza dell'effetto sulla concentrazione extracellulare delle monoamine e l'efficacia antidepressiva. Alla luce di quanto appena detto, perciò, si può intuire come il deficit di serotonina, noradrenalina e dopamina non sia l'unico fattore scatenante la depressione; nonostante ciò, gli antidepressivi più efficaci ancora oggi impiegati agiscono proprio nell'ottica di incrementare i segnali monoaminergici.

Serotonina e farmaci

Come accennato all'inizio di questo articolo, quando si fa riferimento a serotonina e farmaci, solitamente, si vogliono indicare tutti quei medicinali che possono in un qualche modo incrementare l'attività di questo particolare neurotrasmettitore.

I farmaci che aumentano il segnale serotoninergico sono principalmente impiegati nel trattamento dei disturbi depressivi e di alcuni tipi di disturbi ansiosi, ma non solo. Vediamone alcuni esempi.

Inibitori selettivi del reuptake si serotonina o SSRI

Gli SSRI sono, probabilmente, fra gli antidepressivi maggiormente conosciuti. Essi agiscono a livello centrale, sul trasportatore della serotonina localizzato sulla terminazione nervosa presinaptica (SERT) - antagonizzandone l'azione e permettendo così a questa monoamina di restare nel vallo sinaptico per un periodo prolungato, consentendo un aumento del suo segnale.

Grazie a questo meccanismo d'azione e alle diverse funzioni biologiche esercitate dalla serotonina, alcuni SSRI si sono rivelati utili anche nel trattamento dell'emicrania e del dolore reumatico.

Esempi di SSRI sono il citalopram, l'escitalopram, la sertralina, la paroxetina, la fluvoxamina e la fluoxetina.

Antidepressivi triciclici (TCA)

Gli antidepressivi triciclici sono in grado di interferire con il reuptake di serotonina e noradrenalina, antagonizzando i trasportatori specifici di queste monoamine presenti sulla terminazione nervosa presinaptica: rispettivamente, SERT per la serotonina e NET per la noradrenalina.

Gli antidepressivi triciclici, tuttavia, agiscono anche su altri sistemi dell'organismo, come quello muscarinico, quello colinergico e quello istaminico, oltre a determinare anche un blocco dei canali del calcio a livello cardiaco e centrale; per questa ragione, sono definiti "farmaci sporchi" e possono causare una serie di effetti collaterali riconducibili proprio a questa "azione multipla".

Esempi di antidepressivi triciclici sono l'imipramina, la clomipramina, l'amitriptilina, la nortriptilina e la maprotilina.

Inibitori del reuptake di noradrenalina e serotonina o NSRI

Gli NSRI sono una classe di antidepressivi capaci di inibire in maniera selettiva la ricaptazione di serotonina e noradrenalina, determinando un miglioramento delle patologie psichiatriche trattate, ma con una minore tendenza allo sviluppo di effetti collaterali tipici degli antidepressivi triciclici. La duloxetina e la venlafaxina sono antidepressivi di questo tipo.

Modulatori della trasmissione serotoninergica o SARI e della trasmissione noradrenergica e serotoninergica o NaSSA

Questi tipi di farmaci antidepressivi espletano la loro interazione senza interferire con il reuptake della serotonina e/o della noradrenalina, bensì modulando la sua trasmissione attraverso l'interazione con altri recettori.

In particolare:

• I SARI antagonizzano i recettori per la serotonina di tipo 2 (5-HT2), la cui attivazione è comunemente associata all'insorgenza di ansia, insonnia e agitazione; alcuni di questi farmaci, inoltre, esercitano anche una blanda azione interferente con la ricaptazione di serotonina. Un esempio di principio attivo di questo tipo è rappresentato dal trazodone.
• I NaSSA, invece, agiscono inibendo i recettori presinaptici α₂posti sulla terminazione nervosa presinaptica, determinando così un incremento della trasmissione noradrenergica e serotoninergica a livello centrale grazie ad un meccanismo definito a feedback negativo. Un esempio è fornito dalla mirtazapina.

Triptani

I triptani non sono farmaci antidepressivi, bensì vengono utilizzati nel trattamento dell'emicrania. Essi non interferiscono con la ricaptazione della serotonina e non ne incrementano la permanenza nel vallo sinaptico, ma agiscono su alcuni suoi recettori. Più precisamente, i triptani sono agonisti selettivi dei recettori serotoninergici di tipo 1 (5-HT1). Attivando questi recettori, i triptani riescono ad indurre una vasocostrizione a livello dei vasi sanguigni cerebrali  a ostacolare il rilascio di sostanze vasoattive che, invece, ne provocherebbero al dilatazione. Il tutto si traduce nell'effetto finale di questi farmaci: la prevenzione degli attacchi emicranici.

Farmaci che ostacolano il segnale della serotonina

Vi sono, infine, alcuni farmaci che contrastano l'azione della serotonina e aventi indicazioni terapeutiche totalmente diverse da quelle finora indicate.

Un esempio di questo tipo è rappresentato da alcuni tipi di farmaci antiemetici che espletano la loro azione terapeutica antagonizzando i recettori per la serotonina di tipo 3 (5-HT3) localizzati sia a livello gastrointestinale che a livello centrale, nella chemoreceptor trigger zone (o CTZ, area in cui vengono rilevate le sostanze ematogene presenti nell'organismo e da cui vengono inviate le informazioni al centro del vomito, modulandone l'attività). Ostacolando l'azione di questi recettori serotoninergici, gli antiemetici riescono a bloccare il vomito. Esempi di principi attivi di questo tipo sono rappresentati dall'ondansetron, dal granisetron e dal palonosetron. Tali farmaci sono potenti antiemetici che vengono di norma impiegati nel trattamento della nausea e del vomito indotti da chemioterapia.

Conclusioni

Come abbiamo visto, sono diversi i farmaci che possono incrementare od ostacolare la segnalazione serotoninergica.

La presenza di molti farmaci che agiscono sulla serotonina, in maniera più o meno diretta, in svariati distretti corporei e determinando effetti terapeutici differenti (talvolta, anche molto diversi fra loro), è riconducibile proprio alla presenza di molteplici recettori della serotonina (ne esistono almeno sette tipi) che sono distribuiti in diversi tessuti ed organi, dove espletano azioni differenti.