Prostaglandine: Cosa Sono? Nomenclatura e Funzioni. Ruolo nell'Infiammazione e in Terapia di I.Randi

Introduzione

Le prostaglandine sono molecole di origine naturale normalmente prodotte all'organismo.

https://www.my-personaltrainer.it/imgs/2018/11/29/prostaglandine-orig.jpeg

Nel dettaglio, si tratta di derivati degli acidi grassi polinsaturi che vengono sintetizzati in molti tessuti dell'organismo e ricoprenti diverse funzioni all'interno dello stesso.

Nonostante siano implicate in numerosi processi fisiologici, con molta probabilità, il ruolo maggiormente conosciuto delle prostaglandine è quello che rivestono nei processi infiammatori.

L'intuizione dell'esistenza delle prostaglandine risale agli anni '30 in seguito a studi effettuati sul liquido seminale umano. Tuttavia, la descrizione della prima prostaglandina avvenne parecchio tempo dopo, nei primi anni '60. Da quel momento in poi le ricerche in quest'ambito s'intensificarono, furono scoperte numerose altre prostaglandine e ne furono definiti i ruoli all'interno dell'organismo.

Di alcune prostaglandine, inoltre, sono stati creati analoghi e derivati che vengono impiegati in ambito terapeutico per il trattamento di diverse condizioni (ad esempio, induzione del parto, trattamento della disfunzione erettile, ecc.).

Cosa Sono

Cosa Sono le Prostaglandine?

Le prostaglandine sono molecole naturalmente prodotte dall'organismo coinvolte in numerose funzioni fisiologiche e non (processi infiammatori). Nel dettaglio, si tratta di prodotti derivanti da acidi grassi polinsaturi e appartenenti al gruppo degli eicosanoidi (insieme a lipossine, trombossani e leucotrieni).

Le prostaglandine vengono prodotte da diverse cellule e ciascuna di esse può produrre prostaglandine di differenti varietà e quantità.

Nomenclatura

Cenni di Nomenclatura e Struttura Chimica Generale delle Prostaglandine

Le tipologie di prostaglandine prodotte dall'organismo attualmente conosciute sono molteplici. Vengono indicate con la sigla "PG" (ProstaGlandine) seguita da una lettera maiuscola dalla A alla I: PGA, PGB, PGC, PGD, PGE, PGF, PGG, PGH e PGI.

Lo sapevi che…

  • Le prostaglandine I - quindi, le PGI - sono meglio note con il nome di "prostacicline". Spesso e volentieri, vengono considerate come un gruppo di eicosanoidi a sé stante.
  • Le prostaglandine della serie G ed H (PGG e PGH), invece, sono considerate come intermedi nella sintesi delle altre prostaglandine. Inoltre, a seconda dell'enzima che agisce su di esse, le PGH possono dare origine - oltre che alle altre prostaglandine A, B, C, D, E ed F - alle prostacicline (PGI) e ai trombossani (TX).

La struttura chimica generale delle prostaglandine naturali è quella illustrata nella figura sottostante; come si può notare, è caratterizzata dalla presenza di un anello ciclopentanico; mentre al carbonio 15 (C-15) è solitamente legato un gruppo ossidrilico.

https://www.my-personaltrainer.it/imgs/2018/11/28/prostaglandine---struttura-generale-orig.jpeg
Prostaglandine - Struttura Generale

Le diverse serie (A, B, C, D, E, F, G, H ed I) di prostaglandine si differenziano l'una dall'altra per il tipo e la stereochimica dei sostituenti presenti in posizione 9 ed 11. Ad esempio: le prostaglandine della serie E (PGE) possiedono un gruppo carbonilico in posizione 9 e un gruppo ossidrilico legato al carbonio 11; le prostaglandine della serie F presentano gruppi ossidrilici legati ai carboni sia in posizione 9 che in posizione 11; la prostaglandine della serie D, invece, presentano un gruppo ossidrilico legato al carbonio 9 e un gruppo carbonilico in posizione 11; ecc.

https://www.my-personaltrainer.it/imgs/2018/11/28/endoperossido-pgg-e-pgh-orig.jpeg
Endoperossido delle PGG e PGH

Le prostaglandine delle serie G ed H (PGG e PGH), invece - che ricordiamo essere intermedi per la sintesi delle altre prostaglandine - sono ciclo-endoperossidi.

Struttura chimica delle prostaglandine e doppi legami

Nelle prostaglandine naturali il doppio legame fra il carbonio 13 (C-13) e il carbonio 14 (C-14) è sempre presente. Tuttavia, in funzione dell'acido grasso polinsaturo da cui derivano le PG, è possibile che vi sia la presenza di ulteriori doppi legami. Più precisamente:

  • Le prostaglandine aventi un doppio legame (presente fra C-13 e C-14) derivano dall'acido 8,11,14-eicosatrienoico.
  • Le prostaglandine aventi due doppi legami (uno fra C-13 e C-14 e uno fra C-5 e C-6) derivano dall'acido arachidonico (o acido 5,8,11,14-eicosatetraenoico).
  • Le prostaglandine aventi tre doppi legami (uno fra C-13 e C-14; uno fra C-5 e C-6 e uno fa C- 17 e C-18) derivano dall'acido 5,8,11,14,17-eicosapentaenoico (EPA).

I doppi legami presenti nella prostaglandina sono indicati con un numero posto a fianco della lettera rappresentante la serie; ad esempio: PGE1 indica una prostaglandina della serie E con un doppio legame; PGE2 indica una prostaglandina della serie E con due doppi legami; PGE3 indica una prostaglandina della serie E con tre legami doppi.

Isomeria cis e trans

Concludiamo i cenni sulla nomenclatura delle prostaglandine ricordando che la presenza di una lettera greca di fianco al numero di legami presenti nella struttura della prostaglandina indica la posizione dell'eventuale gruppo ossidrile legato al C-9 (carbonio 9) rispetto all'eventuale gruppo ossidrile legato al C-11 (carbonio 11).

Più nel dettaglio, il gruppo ossidrile legato a C-9 può trovarsi in posizione cis - in questo caso verrà indicato con la lettera greca α - oppure in posizione trans - in questo caso verrà indicato on la lettera greca β - rispetto al gruppo ossidrile legato al C-11.

https://www.my-personaltrainer.it/imgs/2018/11/28/pgf2--orig.jpeg
PGF2α

Ad esempio: PGF2α indica la prostaglandina appartenente alla serie F con due doppi legami (quindi derivante dall'acido arachidonico) avente il gruppo ossidrile legato al carbonio 9 in posizione cis rispetto al gruppo ossidrile legato al carbonio 11.

Sintesi

Come vengono prodotte le Prostaglandine?

Le prostaglandine vengono sintetizzate a partire da acidi grassi polinsaturi elencati nel precedente paragrafo. Come accennato, in funzione dell'acido grasso da cui è partita la sintesi, le prostaglandine risultanti possono avere uno, due o tre doppi legami all'interno della loro struttura chimica.

Nell'uomo, le prostaglandine derivanti dall'acido arachidonico (quindi, le prostaglandine aventi due doppi legnami all'interno della loro struttura) rivestono un ruolo biologico preponderante.

Per questo motivo, si prenderà in considerazione il processo di sintesi delle prostaglandine a partire dall'acido arachidonico che, per semplicità, verrà riassunto nei seguenti punti principali:

  • L'acido arachidonico si trova all'interno delle membrane fosfolipidiche in forma esterificata. Per azione della fosfolipasi A2 dalla forma esterificata si ottiene l'acido arachidonico vero e proprio.
  • L'acido arachidonico così liberato può intraprendere differenti percorsi sintetici:
    • La via della ciclossigenasi (o via ciclica) che conduce alla sintesi di prostaglandine e trombossani;
    • La via della lipossigenasi (o via lineare) che porta alla sintesi di leucotrieni.
  • Mediante l'azione dell'enzima ciclossigenasi (COX), dall'acido arachidonico si ottiene l'endoperossido ciclico PGG2 (prostaglandina G2) e, successivamente, con l'azione perossidasica, l'endoperossido ciclico PGH2 (prostaglandina H2).
  • Dalla PGH2 è possibile ottenere:
    • La prostaglandina E2 (PGE2) per azione della PGE isomerasi.
    • La prostaglandina F2α (PGF2α) per azione della prostaglandina-F sintasi.
    • La prostaglandina D2 (PGD2) per azione di un'altra isomerasi.
    • La prostaglandina I2 (PGI2) - meglio nota come prostaciclina - per azione della prostaciclina sintasi.
    • Il trombossano A2 (TXA2) per azione della trombossano sintasi.

Approfondimento: Enzima Ciclossigenasi

Esistono tre diverse isoforme dell'enzima ciclossigenasi: COX-1, COX-2 e COX-3. Tralasciando la COX-3 le cui funzioni all'interno dell'organismo sembrano non essere ancora del tutto comprese; la COX-1 è l'isoforma costituiva normalmente espressa nelle cellule e coinvolta nell'omeostasi cellulare, quindi coinvolta nei processi fisiologici; al contrario, la COX-2 è un'isoforma inducibile che viene attivata in presenza di danno tissutale e porta alla sintesi di prostaglandine pro-infiammatorie.

https://www.my-personaltrainer.it/imgs/2018/11/30/prostaglandine-sintesi-orig.jpeg

Funzioni

Quali Funzioni Svolgono le Prostaglandine?

Le prostaglandine sono implicate nello svolgimento di diverse funzioni fisiologiche, così come sono implicate in processi patologici (infiammazione).

In condizioni fisiologiche, quindi in assenza di stati infiammatori, le prostaglandine svolgono numerose funzioni importanti per l'organismo:

  • Sono implicate nella regolazione della vasodilatazione (PGE2 e PGI2) e della vasocostrizione (PGF2α);
  • Sono implicate nella regolazione dell'aggregazione piastrinica (PGI2 la inibisce);
  • Regolano la broncodilatazione (PGE2) e la broncocostrizione (PGF2α);
  • Esercitano un'azione citoprotettiva nei confronti della mucosa gastrointestinale;
  • Sono implicate nel mantenimento della funzione renale;
  • Nelle donne, stimolano la contrazione uterina (PGE2 e PGF2α) e agiscono sul corpo luteo regolando la produzione di progesterone (PGE2 incrementa la produzione, PGF2α la inibisce).

Come si può notare, le prostaglandine svolgono diverse attività, talvolta opposte fra loro, ma che permettono di mantenere l'omeostasi all'interno dell'organismo.

Ruolo delle Prostaglandine nell'Infiammazione

Le prostaglandine non sono implicate solo nelle funzioni omeostatiche dell'organismo, ma entrano in gioco anche durante i processi infiammatori. Difatti, in simili situazioni le prostaglandine pro-infiammatorie derivanti dall'azione della COX-2 sull'acido arachidonico:

  • Inducono vasodilatazione incrementando la permeabilità vasale;
  • Favoriscono la comparsa di edema;
  • Diminuiscono la soglia del dolore attraverso la sensibilizzazione dei nocicettori (recettori del dolore) ai mediatori dell'infiammazione (le prostaglandine, infatti, non sono le uniche molecole a partecipare alla cosiddetta risposta infiammatoria);
  • Favoriscono l'incremento della temperatura corporea (tale incremento, tuttavia, è regolato anche da altri fattori non prostaglandinici).

Azione dei farmaci antinfiammatori non steroidei

Sicuramente, il ruolo delle prostaglandine nell'infiammazione è di grande rilievo. Pertanto, non sorprende che i principali e più comuni farmaci utilizzati per contrastare i processi infiammatori - ossia i FANS, farmaci antinfiammatori non steroidei - interferiscano proprio con la sintesi di questi eicosanoidi.

Nel dettaglio, tali farmaci inibiscono l'attività dell'enzima ciclossigenasi: i FANS non selettivi sono capaci di inibire entrambe le isoforme COX-1 e COX-2; mentre i FANS selettivi - meglio noti come "oxicam" (ad esempio, piroxicam) - inibiscono selettivamente l'isoforma inducibile COX-2. Grazie a questa selettività, gli oxicam dovrebbero ridurre gli effetti collaterali tipici dei FANS non selettivi e riconducibili proprio all'inibizione dell'isoforma costitutiva COX-1.

Applicazioni Terapeutiche

Applicazioni Terapeutiche delle Prostaglandine

Le prostaglandine naturali, così come i loro analoghi e derivati sintetici, trovano diverse applicazioni anche in ambito terapeutico. Difatti, conoscendo il ruolo rivestito dalle diverse prostaglandine all'interno dell'organismo, è stato possibile realizzare medicinali a base di prostaglandine naturali o loro analoghi utili per il trattamento di diverse condizioni o patologie. Di seguito, sono riportati alcuni esempi.

Misoprostolo

Il misoprostolo è un analogo sintetico della prostaglandina E1. Si tratta di un principio attivo che rientra nella composizione di medicinali impiegati per:

  • Esercitare un'azione citoprotettiva sulla mucosa gastrointestinale allo scopo di trattarne o prevenirne le lesioni causate dall'uso di farmaci antinfiammatori non steroidei.
  • Indurre il travaglio a partire dalla 36a settimana di gestazione nelle donne con cervice sfavorevole nelle quali l'induzione del parto è indicata.
  • Aborto terapeutico e aborto farmacologico.

Sulprostone

Il sulprostone è un analogo sintetico della prostaglandina E2 che viene utilizzato per:

Gemeprost

Il gemeprost è un analogo sintetico della prostaglandina E1 rientrante nella composizione di medicinali indicati per:

  • Indurre il parto in caso di morte fetale intrauterina;
  • Indurre l'aborto farmacologico o l'aborto terapeutico, quando possibile e indicato.

Dinoprostone

Il dinoprostone è la prostaglandina naturale E2. Rappresenta il principio attivo di medicinali impiegati per:

  • Indurre il parto prima del termine della gravidanza quando vi sono condizioni per le quali è opportuno anticipare la nascita del bambino;
  • Induzione del parto nelle gravidanze oltre il termine;
  • Induzione del parto in caso di morte fetale endouterina.

Alprostadil

L'alprostadil è un analogo sintetico della prostaglandina E1 che viene utilizzato:

  • Negli adulti per contrastare la disfunzione erettile.
  • Nei neonati con difetti cardiaci congeniti per mantenere aperto il dotto arterioso fino a quando non riceveranno il trattamento chirurgico necessario a risolvere i suddetti difetti.

Latanoprost e Travoprost

Il latanoprost e il travoprost sono analoghi della prostaglandina F2α che rientrano nella composizione di medicinali impiegati per ridurre la pressione intraoculare elevata in pazienti con glaucoma ad angolo aperto e in pazienti con ipertensione oculare (anche bambini).

Nota Bene

Naturalmente, i medicinali a base di prostaglandine naturali, di loro derivati o analoghi sintetici possono essere utilizzati solo se prescritti dal medico e solo sotto stretto controllo da parte di questa figura sanitaria.

Ilaria Randi

L'autore

Ilaria Randi

Laureata in Chimica e Tecnologia Farmaceutiche, ha sostenuto e superato l’Esame di Stato per l’Abilitazione alla Professione di Farmacista