Leucodistrofia Metacromatica: Cos'è, Sintomi, Possibili Cure e Terapia Genica

Leucodistrofia Metacromatica: Cos'è, Sintomi, Possibili Cure e Terapia Genica
Ultima modifica 11.11.2019
INDICE
  1. Generalità
  2. Che cos'è
  3. Cause
  4. Sintomi
  5. Diagnosi
  6. Possibile Cura

Generalità

La leucodistrofia metacromatica è una malattia rara di tipo neurodegenerativo che si manifesta soprattutto in età infantile.

Leucodistrofia Metacromatica Shutterstock

Si tratta di una patologia causata da una mutazione genetica trasmessa con modalità autosomica recessiva dai genitori (portatori sani) ai figli. La gravità del quadro clinico è solitamente correlata all'età in cui la malattia insorge. Generalmente, prima la malattia si manifesta, più è grave la condizione. Purtroppo, in molti casi, la malattia esordisce proprio in età infantile e le speranze di sopravvivere sono alquanto basse, poiché non esistono ancora cure definitive in grado di contrastare del tutto la leucodistrofia metacromatica. Fortunatamente, la ricerca sta progredendo in questo senso e la terapia genica recentemente approvata (dicembre 2020) potrebbe rappresentare un valido strumento per garantire la sopravvivenza dei pazienti.

Che cos'è

Che cos'è la Leucodistrofia Metacromatica?

La leucodistrofia metacromatica è una malattia neurodegenerativa progressiva, facente parte del grande gruppo delle malattie lisosomiali. La patologia è caratterizzata da un accumulo di sulfatidi (o solfatidi) in diversi tessuti dell'organismo e, in particolare, a livello della guaina mielinica che riveste gli assoni delle cellule nervose (quindi, nel sistema nervoso).

La leucodistrofia metacromatica è una malattia a trasmissione autosomica recessiva; ciò significa che i genitori (portatori sani che non sono affetti dalla patologia) possiedono il 25% di possibilità di trasmettere la malattia ai figli, il 25% di possibilità di avere figli sani e il 50% di possibilità di avere figli portatori sani.

Approfondimento: Malattie Lisosomiali e Sulfatidi

  • Le malattie lisosomiali - o, più correttamente, malattie da accumulo lisosomiale - sono patologie caratterizzate da un'alterazione di una qualsiasi delle funzioni svolte dai lisosomi, particolari organelli cellulari responsabili della degradazione e del riciclo delle sostanze prodotte dal metabolismo cellulare. Il gruppo delle malattie lisosomiali comprende all'incirca 50 differenti tipi di patologie.
  • I sulfatidi sono esteri solforici dei galattocerebrosidi (particolari tipi di glicolipidi) che si trovano soprattutto nella guaina mielinica prodotta dagli oligodendrociti nel sistema nervoso centrale e dalle cellule di Schwann nel sistema nervoso periferico. Oltre a rientrare nella composizione della guaina mielinica, i sulfatidi svolgono numerose altre funzioni e sono implicati nei meccanismi di plasticità neurale, nella memoria e nelle interazioni cellule gliali-assoni. Alterazioni nel metabolismo dei sulfatidi sono associate a svariate malattie, fra cui ritroviamo anche la leucodistrofia metacromatica.

Diverse Forme di Leucodistrofia Metacromatica

A seconda della gravità della malattia e dell'età alla quale compare, è possibile distinguere quattro diverse forme di leucodistrofia metacromatica:

  • Forma tardo-infantile, insorge fra i 6 mesi e i 2 anni di età;
  • Forma giovanile precoce, si manifesta fra i 4 e i 6 anni di età;
  • Forma giovanile tardiva, l'esordio è fra i 6 e i 12 anni;
  • Forma adulta, insorge dopo i 12 ani di età.

Le forme giovanili e quella infantile rappresentano i tipi di leucodistrofia metacromatica più gravi e dai risvolti tragici. Purtroppo, la forma tardo-infantile risulta essere quella più diffusa.

Cause

Quali sono le Cause della Leucodistrofia Metacromatica?

Le cause della leucodistrofia metacromatica risiedono in una mutazione genetica localizzate sul cromosoma 22 a livello del gene che codifica per l'enzima lisosomiale arilsulfatasi A (gene ARSA), implicato nel metabolismo e nella degradazione dei sulfatidi. A onor del vero, non esiste una singola mutazione genetica capace di scatenare la leucodistrofia metacromatica, ma sono state identificate numerose mutazioni a carico del gene ARSA che possono dare origine alla malattia.

A causa delle suddette mutazioni genetiche, i pazienti presentano un deficit di arilsulfatasi A - più o meno marcato - che porta ad un accumulo di sulfatidi nell'organismo; accumulo che si localizza soprattutto nella guaina mielinica presente sulle cellule nervose, ma anche a livello dei reni e della cistifellea.

A causa dell'accumulo dei sulfatidi nel sistema nervoso centrale e periferico, si assiste alla demielinizzazione delle cellule nervose e alla perdita delle funzioni motorie e cognitive dei pazienti.

Lo sapevi che…

In alcuni rari casi di leucodistrofia metacromatica, la mutazione genetica responsabile non è stata localizzata sul gene ARSA, bensì su un gene diverso che codifica per un attivatore fondamentale del metabolismo dei sulfatidi. In questi casi, si parla più propriamente di leucodistrofia metacromatica da deficit dell'attivatore. Nei pazienti che manifestano questa mutazione, perciò, l'attività dell'arilsulfatasi A risulta normale, ma i sulfatidi non vengono comunque degradati - quindi si accumulano - a causa della mancanza del suddetto attivatore.

Sintomi

Quali sono i Sintomi e le Manifestazioni Cliniche della Leucodistrofia Metacromatica?

I sintomi e le manifestazioni cliniche della leucodistrofia metacromatica possono essere più o meno severi in funzione della forma (tardo-infantile, giovanile precoce, giovanile tardiva, adulta) che colpisce il paziente.

In qualsiasi caso, in tutte le forme, i pazienti riportano un graduale deterioramento delle funzioni motorie e neurocognitive acquisite fino al momento in cui la malattia si manifesta. Purtroppo, la diagnosi non sempre è tempestiva poiché i sintomi si possono manifestare in maniera subdola, sviluppandosi lentamente. Come già detto, la forma tardo-infantile e quelle giovanili sono le più gravi, sia per quanto riguarda la sintomatologia che per quanto riguarda il decorso e l'esito della malattia.

Di seguito sono riportati i principali sintomi, manifestazioni e segni clinici che caratterizzano ciascuna forma di leucodistrofia metacromatica.

Forma tardo-infantile

Questa forma di leucodistrofia metacromatica è la più diffusa e, probabilmente, la più grave. È caratterizzata da una marcata solfatiduria (presenza di sulfatidi nelle urine) e da una notevole riduzione della conduzione nervosa; l'attività dell'arilsulfatasi A è estremamente ridotta o addirittura assente. Questa forma di leucodistrofia metacromatica si manifesta generalmente nel periodo durante il quale il bambino inizia a camminare (fra i sei mesi e i due anni) con sintomi quali difficoltà di deambulazione, ipotonia e atrofia ottica. La malattia procede con una regressione motoria cui segue la perdita delle funzioni cognitive. I pazienti affetti dalla forma tardo-infantile, perciò, perdono progressivamente la capacità di camminare e di parlare, benché possano ancora comunicare attraverso il movimento degli occhi, il pianto o le risate. Man mano che la malattia procede, però, si assiste alla perdita di qualsiasi capacità di comunicazione e di movimento: i bambini faticano a muovere gli occhi e presentano difficoltà di deglutizione e difficoltà respiratorie. L'esito di questa forma è infausto e viene raggiunto nel giro di qualche anno dalla comparsa dei sintomi.

Forme giovanili

Esistono due forme giovanili di leucodistrofia metacromatica: quella precoce e quella tardiva che si manifestano, rispettivamente, fra i quattro e i sei anni e fra i sei e i dodici anni. Anche in questo caso è presente solfatiduria e una riduzione dell'attività dell'enzima arilsulfatasi A che, pur tuttavia, risultano essere meno marcate rispetto a quanto avviene nella forma tardo-infantile.

Le forme giovanili si manifestano con un arresto dello sviluppo psichico cui segue la regressione motoria, spesso accompagnata da sintomi come atassia e convulsioni.

Le forme giovanili progrediscono più lentamente rispetto alla forma tardo-infantile, ma si tratta comunque di condizioni molto gravi dai risvolti tragici.

Forma adulta

La forma adulta di leucodistrofia metacromatica insorge generalmente dopo i 12 anni di età, talvolta, anche dopo i 15-16 anni. L'esordio è subdolo, tanto che, molto spesso, la diagnosi viene effettuata solo in età adulta. La progressione è più lenta rispetto alla forma infantile e a quelle giovanili, ma comunque caratterizzata da una perdita graduale delle capacità motorie e neurocognitive.

Anche la forma adulta è caratterizzata da solfatiduria, benché risulti essere decisamente meno marcata rispetto a quella presente nella forma infantile. Per quanto riguarda l'attività dell'arilsulfatasi A nella forma adulta, solitamente, vi è un'attività enzimatica residua.

Diagnosi

Come si può Diagnosticare la Leucodistrofia Metacromatica?

La diagnosi della leucodistrofia metacromatica si effettua sulla base dei sintomi che si manifestano nel bambino e sulla base di esami sia strumentali che di laboratorio, quali:

  • Il dosaggio dell'attività enzimatica dell'arilsulfatasi A;
  • Il dosaggio dei sulfatidi non metabolizzati nelle urine;
  • Test genetici per la ricerca delle mutazioni del gene ARSA;
  • La misurazione della velocità di conduzione nervosa (difatti, nei pazienti affetti da leucodistrofia metacromatica, la velocità di conduzione nervosa è ridotta);
  • La tomografia e la risonanza magnetica, grazie alle quali è possibile evidenziare la presenza di anomalie nella sostanza bianca del cervello tipiche delle leucodistrofie.

Diagnosi Prenatale di Leucodistrofia Metacromatica

La diagnosi prenatale della malattia può essere effettuata in quei casi in cui vi è una gravidanza considerata a rischio, come avviene, ad esempio, in presenza di una storia familiare di leucodistrofia metacromatica. La diagnosi prenatale della malattia può essere effettuata mediante amniocentesi o villocentesi.

Identificazione dei Portatori Sani di Leucodistrofia Metacromatica

L'esecuzione del test per il dosaggio dell'attività enzimatica dell'arilsulfatasi A non solo è utile per diagnosticare la malattia nei pazienti, ma può rivelarsi utile anche per l'individuazione dei portatori sani nelle famiglie a rischio. Per lo stesso motivo, è altresì possibile eseguire appositi test genetici.

Capire se un individuo è un portatore sano o meno è molto importante poiché, in questo modo, è possibile sapere se si corre il rischio di trasmettere la mutazione genetica ai propri figli.

Possibile Cura

Esiste una Cura per la Leucodistrofia Metacromatica?

Purtroppo, al momento non si può parlare di una vera e propria cura definitiva per la leucodistrofia metacromatica e le terapie attualmente fornite ai pazienti sono perlopiù di supporto e sintomatiche. La terapia genica approvata nel dicembre 2020, tuttavia, potrebbe rappresentare un passo verso nuove speranze.

In alcuni casi selezionati, nei pazienti affetti dalle forme tardo-infantili o giovanili, è possibile prendere in considerazione l'opportunità di eseguire un trapianto di midollo osseo o di cellule staminali da cordone ombelicale, allo scopo di cercare di ripristinare le funzionalità neurocognitive. Tuttavia - oltre ad essere una procedura molto complessa - l'efficacia di un trapianto di midollo osseo nell'ambito della leucodistrofia metacromatica non è garantita.

Speranze Future e Terapia Genica per la Leucodistrofia Metacromatica

Per il trattamento della leucodistrofia metacromatica la ricerca si è focalizzata in particolare sulla terapia genica. Questo tipo di terapia si prefigge lo scopo di trattare malattie genetiche come la leucodistrofia metacromatica inserendo materiale genetico "corretto" e non mutato all'interno delle cellule del paziente.

A questo proposito, a fine 2020, è stata approvata dalla Commissione europea la prima terapia genica al mondo per la leucodistrofia metacromatica messa a punto dopo un percorso durato 15 anni di ricerca dell'Istituto San Raffaele Telethon per la Terapia Genica di Milano. Il farmaco - approvato senza restrizioni (full approval) - è il frutto di una collaborazione ed alleanza fra IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano, Fondazione Telethon e l'azienda di biotecnologie - nonché produttrice del farmaco - Orchard Therapeutics.

Il nome del farmaco è Libmeldy. Si tratta di una terapia genica, per l'appunto, che viene somministrata attraverso un'unica infusione. Entrando più nel dettaglio, il trattamento consiste nel prelievo dal paziente di cellule staminali ematopoietiche. Dopodiché tali cellule vengono "corrette" con un vettore lentivirale che consente di inserire all'interno del loro patrimonio genetico diverse copie funzionanti del gene ARSA. A questo punto, le cellule "corrette" vengono reinfuse nel paziente e, poiché capaci di superare la barriera emato-encefalica, raggiungono il cervello dove andranno ad eseprimere livelli superiori al normale di enzima lisosomiale arilsulfatasi A funzionante. In questo modo, l'enzima prodotto in sovranumero dalle cellule ingegnerizzate che hanno raggiuto il cervello può essere assorbito e utilizzato anche dalle cellule cerebrali che cotengono il gene ARSA mutato. Così facendo, è pertanto possibile intervenire dirattamete sulla disfunzione all'origine della patologia.

Libmeldy è indicato per i bambini affetti dalla forma tardo-infatile o dalla forma giovanile precoce che non hanno ancora manifestato i segni clinici della leucodistrofia metacromatica ed è altresì indicato nei bambini con la forma giovalie precoce che presentano le prime manifestazioni cliniche, ma che sono ancora in grado di camminare in maniera indipendente e che non hanno ancora presentato il declino delle capacità cognitive.

Autore

Ilaria Randi

Ilaria Randi

Chimica e Tecnologa Farmaceutica
Laureata in Chimica e Tecnologia Farmaceutiche, ha sostenuto e superato l’Esame di Stato per l’Abilitazione alla Professione di Farmacista