Leucodistrofia Metacromatica

Generalità

La leucodistrofia metacromatica è una malattia rara di tipo neurodegenerativo che si manifesta soprattutto in età infantile.

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Si tratta di una patologia causata da una mutazione genetica trasmessa con modalità autosomica recessiva dai genitori (portatori sani) ai figli. La gravità del quadro clinico è solitamente correlata all'età in cui la malattia insorge. Generalmente, prima la malattia si manifesta, più è grave la condizione. Purtroppo, in molti casi, la malattia esordisce proprio in età infantile e le speranze di sopravvivere sono alquanto basse, poiché non esistono ancora cure definitive in grado di contrastare del tutto la leucodistrofia metacromatica. Fortunatamente, la ricerca sta progredendo in questo senso e la terapia genica su cui si stanno concentrando maggiormente le forze potrebbe rappresentare un valido strumento per garantire la sopravvivenza dei pazienti.

Che cos'è

Che cos'è la Leucodistrofia Metacromatica?

La leucodistrofia metacromatica è una malattia neurodegenerativa progressiva, facente parte del grande gruppo delle malattie lisosomiali. La patologia è caratterizzata da un accumulo di sulfatidi (o solfatidi) in diversi tessuti dell'organismo e, in particolare, a livello della guaina mielinica che riveste gli assoni delle cellule nervose (quindi, nel sistema nervoso).

La leucodistrofia metacromatica è una malattia a trasmissione autosomica recessiva; ciò significa che i genitori (portatori sani che non sono affetti dalla patologia) possiedono il 25% di possibilità di trasmettere la malattia ai figli, il 25% di possibilità di avere figli sani e il 50% di possibilità di avere figli portatori sani.

Approfondimento: Malattie Lisosomiali e Sulfatidi

  • Le malattie lisosomiali - o, più correttamente, malattie da accumulo lisosomiale - sono patologie caratterizzate da un'alterazione di una qualsiasi delle funzioni svolte dai lisosomi, particolari organelli cellulari responsabili della degradazione e del riciclo delle sostanze prodotte dal metabolismo cellulare. Il gruppo delle malattie lisosomiali comprende all'incirca 50 differenti tipi di patologie.
  • I sulfatidi sono esteri solforici dei galattocerebrosidi (particolari tipi di glicolipidi) che si trovano soprattutto nella guaina mielinica prodotta dagli oligodendrociti nel sistema nervoso centrale e dalle cellule di Schwann nel sistema nervoso periferico. Oltre a rientrare nella composizione della guaina mielinica, i sulfatidi svolgono numerose altre funzioni e sono implicate nei meccanismi di plasticità neurale, nella memoria e nelle interazioni cellule gliali-assoni. Alterazioni nel metabolismo dei sulfatidi sono associate a svariate malattie, fra le quali ritroviamo anche la leucodistrofia metacromatica.

Diverse Forme di Leucodistrofia Metacromatica

A seconda della gravità della malattia e dell'età alla quale compare, è possibile distinguere quattro diverse forme di leucodistrofia metacromatica:

  • Forma tardo-infantile, insorge fra i 6 mesi e i 2 anni di età;
  • Forma giovanile precoce, si manifesta fra i 4 e i 6 anni di età;
  • Forma giovanile tardiva, l'esordio è fra i 6 e i 12 anni;
  • Forma adulta, insorge dopo i 12 ani di età.

Le forme giovanili e quella infantile rappresentano i tipi di leucodistrofia metacromatica più gravi e dai risvolti tragici. Purtroppo, la forma tardo-infantile risulta essere quella più diffusa.

Cause

Quali sono le Cause della Leucodistrofia Metacromatica?

Le cause della leucodistrofia metacromatica risiedono in una mutazione genetica localizzate sul cromosoma 22 a livello del gene che codifica per l'enzima lisosomiale arilsulfatasi A (gene ARSA), implicato nel metabolismo e nella degradazione dei sulfatidi. A onor del vero, non esiste una singola mutazione genetica capace di scatenare la leucodistrofia metacromatica, ma sono state identificate numerose mutazioni a carico del gene ARSA che possono dare origine alla malattia.

A causa delle suddette mutazioni genetiche, i pazienti presentano un deficit di arilsulfatasi A - più o meno marcato - che porta ad un accumulo di sulfatidi nell'organismo; accumulo che si localizza soprattutto nella guaina mielinica presente sulle cellule nervose, ma anche a livello dei reni e della cistifellea.

A causa dell'accumulo dei sulfatidi nel sistema nervoso centrale e periferico, si assiste alla demielinizzazione delle cellule nervose e alla perdita delle funzioni motorie e cognitive dei pazienti.

Lo sapevi che…

In alcuni rari casi di leucodistrofia metacromatica, la mutazione genetica responsabile non è stata localizzata sul gene ARSA, bensì su un gene diverso che codifica per un attivatore fondamentale del metabolismo dei sulfatidi. In questi casi, si parla più propriamente di leucodistrofia metacromatica da deficit dell'attivatore. Nei pazienti che manifestano questa mutazione, perciò, l'attività dell'arilsulfatasi A risulta normale, ma i sulfatidi non vengono comunque degradati - quindi si accumulano - a causa della mancanza del suddetto attivatore.

Sintomi

Sintomi e Manifestazioni Cliniche della Leucodistrofia Metacromatica

I sintomi e le manifestazioni cliniche della leucodistrofia metacromatica possono essere più o meno severi in funzione della forma (tardo-infantile, giovanile precoce, giovanile tardiva, adulta) che colpisce il paziente.

In qualsiasi caso, in tutte le forme, i pazienti riportano un graduale deterioramento delle funzioni motorie e neurocognitive acquisite fino al momento in cui la malattia si manifesta. Purtroppo, la diagnosi non sempre è tempestiva poiché i sintomi si possono manifestare in maniera subdola, sviluppandosi lentamente. Come ribadito più volte, la forma tardo-infantile e quelle giovanili sono le più gravi, sia per quanto riguarda la sintomatologia che per quanto riguarda il decorso e l'esito - purtroppo infausto - della malattia.

Di seguito sono riportati i principali sintomi, manifestazioni e segni clinici che caratterizzano ciascuna forma di leucodistrofia metacromatica.

Forma tardo-infantile

Questa forma di leucodistrofia metacromatica è la più diffusa e, probabilmente, la più grave. È caratterizzata da una marcata solfatiduria (presenza di sulfatidi nelle urine) e da una notevole riduzione della conduzione nervosa; l'attività dell'arilsulfatasi A è estremamente ridotta o addirittura assente. Questa forma di leucodistrofia metacromatica si manifesta generalmente nel periodo durante il quale il bambino inizia a camminare (fra i sei mesi e i due anni) con sintomi quali difficoltà di deambulazione, ipotonia e atrofia ottica. La malattia procede con una regressione motoria cui segue la perdita delle funzioni cognitive. I pazienti affetti dalla forma tardo-infantile, perciò, perdono progressivamente la capacità di camminare e di parlare, benché possano ancora comunicare attraverso il movimento degli occhi, il pianto o le risate. Man mano che la malattia procede, però, si assiste alla perdita di qualsiasi capacità di comunicazione e di movimento: i bambini faticano a muovere gli occhi e presentano difficoltà di deglutizione e difficoltà respiratorie. Purtroppo, nel giro di qualche anno dalla comparsa dei primi sintomi, si va incontro al decesso del paziente.

Forme giovanili

Esistono due forme giovanili di leucodistrofia metacromatica: quella precoce e quella tardiva che si manifestano, rispettivamente, fra i quattro e i sei anni e fra i sei e i dodici anni. Anche in questo caso è presente solfatiduria e una riduzione dell'attività dell'enzima arilsulfatasi A che, pur tuttavia, risultano essere meno marcate rispetto a quanto avviene nella forma tardo-infantile.

Le forme giovanili si manifestano con un arresto dello sviluppo psichico cui segue la regressione motoria, spesso accompagnata da sintomi come atassia e convulsioni.

Le forme giovanili progrediscono più lentamente rispetto alla forma tardo-infantile, ma si tratta comunque di condizioni molto gravi dai risvolti tragici. A questo proposito, si stima che la maggior parte dei pazienti affetti da forme giovanili di leucodistrofia metacromatica deceda prima dei 20 anni di età.

Forma adulta

La forma adulta di leucodistrofia metacromatica insorge generalmente dopo i 12 anni di età, talvolta, anche dopo i 15-16 anni. L'esordio è subdolo, tanto che, molto spesso, la diagnosi viene effettuata solo in età adulta. La progressione è più lenta rispetto alla forma infantile e a quelle giovanili, ma comunque caratterizzata da una perdita graduale delle capacità motorie e neurocognitive.

Anche la forma adulta è caratterizzata da solfatiduria, benché risulti essere decisamente meno marcata rispetto a quella presente nella forma infantile. Per quanto riguarda l'attività dell'arilsulfatasi A nella forma adulta, solitamente, vi è un'attività enzimatica residua.

Diagnosi

Come si può Diagnosticare la Leucodistrofia Metacromatica?

La diagnosi della leucodistrofia metacromatica si effettua sulla base dei sintomi che si manifestano nel bambino e sulla base di esami sia strumentali che di laboratorio, quali:

  • Il dosaggio dell'attività enzimatica dell'arilsulfatasi A;
  • Il dosaggio dei sulfatidi non metabolizzati nelle urine;
  • Test genetici per la ricerca delle mutazioni del gene ARSA;
  • La misurazione della velocità di conduzione nervosa (difatti, nei pazienti affetti da leucodistrofia metacromatica, la velocità di conduzione nervosa è ridotta);
  • La tomografia e la risonanza magnetica, grazie alle quali è possibile evidenziare la presenza di anomalie nella sostanza bianca del cervello tipiche delle leucodistrofie.

Diagnosi Prenatale di Leucodistrofia Metacromatica

La diagnosi prenatale della malattia può essere effettuata in quei casi in cui vi è una gravidanza considerata a rischio, come avviene, ad esempio, in presenza di una storia familiare di leucodistrofia metacromatica. La diagnosi prenatale della malattia può essere effettuata mediante amniocentesi o villocentesi.

Identificazione dei Portatori Sani di Leucodistrofia Metacromatica

L'esecuzione del test per il dosaggio dell'attività enzimatica dell'arilsulfatasi A non solo è utile per diagnosticare la malattia nei pazienti, ma può rivelarsi utile anche per l'individuazione dei portatori sani nelle famiglie a rischio. Per lo stesso motivo, è altresì possibile eseguire appositi test genetici.

Capire se un individuo è un portatore sano o meno è molto importante poiché, in questo modo, è possibile sapere se si corre il rischio di trasmettere la mutazione genetica ai propri figli.

Possibile Cura

Esiste una Cura per la Leucodistrofia Metacromatica?

Purtroppo, al momento non esiste una cura definitiva per la leucodistrofia metacromatica e le terapie attualmente fornite ai pazienti sono perlopiù di supporto e sintomatiche.

In alcuni casi selezionati, nei pazienti affetti dalle forme tardo-infantili o giovanili, è possibile prendere in considerazione l'opportunità di eseguire un trapianto di midollo osseo o di cellule staminali da cordone ombelicale, allo scopo di cercare di ripristinare le funzionalità neurocognitive. Tuttavia - oltre ad essere una procedura molto complessa - l'efficacia di un trapianto di midollo osseo nell'ambito della leucodistrofia metacromatica non è garantita.

Speranze Future per la Leucodistrofia Metacromatica: la Terapia Genica

Per il trattamento della leucodistrofia metacromatica è attualmente in fase di studio il ricorso alla terapia genica. Questo particolare tipo di terapia si prefigge lo scopo di trattare malattie genetiche come la leucodistrofia metacromatica inserendo materiale genetico "corretto" e non mutato all'interno delle cellule del paziente.

A questo proposito, un interessante approccio basato sulla terapia genica che ha dato risultati incoraggianti è stato condotto proprio in Italia, a partire dal 2010, presso l'Istituto San Raffaele-Telethon di Milano. Il protocollo terapeutico messo a punto in questa sede prevede il prelievo di cellule staminali dal midollo osseo del paziente, la correzione del materiale genetico in laboratorio mediante l'introduzione del vettore contenente il gene non mutato (definito "gene terapeutico") e la reintroduzione delle cellule nel paziente. Lo studio in questione ha coinvolto diversi pazienti, sia in fase pre-sintomatica che nelle fasi iniziali della malattia (manifestazione dei primi sintomi). Il trattamento dei pazienti in fase pre-sintomatica è stato possibile perché la malattia è stata diagnosticata precocemente poiché presente nei fratelli maggiori degli stessi pazienti.

I risultati ottenuti sono stati molto incoraggianti per quel che riguarda otto dei pazienti in fase pre-sintomatica che hanno tratto benefici significativi dal trattamento con la terapia genica (prevenzione della comparsa della malattia o arresto della sua progressione). Per quanto riguarda i pazienti che manifestavano già i primi sintomi di leucodistrofia metacromatica, i risultati ottenuti sono stati più variabili e sono, pertanto, necessarie ricerche più approfondite per poter determinare se la terapia genica può rivelarsi efficace anche dopo l'esordio della malattia.

Ad ogni modo, la terapia genica, attualmente, sembra essere l'unico approccio terapeutico in grado di offrire una speranza concreta ai pazienti affetti da leucodistrofia metacromatica.


Ultima modifica dell'articolo: 12/03/2018

APPROFONDIMENTI E CURIOSITÀ