Intossicazione da Paracetamolo: perché è epatotossico?

Che cos'è il Paracetamolo?

Il paracetamolo - anche chiamato acetaminofene - è un principio attivo dotato di attività analgesica e antipiretica largamente utilizzato per il trattamento sintomatico di febbre e dolori di diversa origine e natura.

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Considerato un farmaco sicuro, alle giuste dosi il paracetamolo può essere utilizzato anche in bambini molto piccoli. Tuttavia, un sovradosaggio (quindi un'assunzione di quantità eccessive di principio attivo, superiori alle dosi terapeutiche) può causare gravi danni, fino ad arrivare all'epatotossicità.

A scanso di equivoci, si precisa che il paracetamolo utilizzato correttamente e alle dosi prescritte dal medico e riportate sul foglietto illustrativo rimane, a tutti gli effetti, un farmaco sicuro da utilizzare. L'eventuale pericolo sussiste solo in caso di uso improprio e/o eccessivo.

Perché il Paracetamolo è Epatotossico?

Dopo la su assunzione, il paracetamolo viene metabolizzato principalmente nel fegato. Le vie metaboliche principali utilizzate sono due:

• Coniugazione del principio attivo con acido glucuronico;
• Solfo-coniugazione del principio attivo (si tratta di una via saturabile rapidamente a dosi superiori a quelle terapeutiche).

Esiste, però, anche un'altra via minore per il metabolismo del paracetamolo che prevede il coinvolgimento del citocromo P450 (CYP450) e, più precisamente, del CYP2E1. La metabolizzazione del principio attivo ad opera di questo citocromo porta alla sintesi di un intermedio reattivo e tossico del paracetamolo: l'N-acetil-p-benzochinonimmina (NAPQI). In condizioni normali, questo metabolita viene rapidamente detossificato dal glutatione epatico ed eliminato con le urine dopo la coniugazione con la cisteina e con l'acido mercapturico.

Tuttavia, in caso di sovradosaggio, l'eccessiva sintesi di N-acetil-p-benzochinonimmina porta ad una deplezione dei depositi di glutatione del fegato, la molecola in questione inizia quindi ad accumularsi causando danni epatici (necrosi epatocellulare) e causando potenziali danni anche ad altri organi, come ad esempio, reni e pancreas.

Intossicazione Acuta da Paracetamolo

L'intossicazione acuta da paracetamolo si può verificare quando si assume una dose eccessiva di paracetamolo.

Generalmente, per gli individui adulti si considera tossico un sovradosaggio acuto di circa 7,5 g o più di principio attivo nelle 24 ore. Valori simili possono causare citolisi epatica che può evolvere fino alla necrosi completa e irreversibile cui conseguono insufficienza epatocellulare, acidosi metabolica, encefalopatia. Queste condizioni possono portare anche al coma e alla morte. Discorso analogo per sovradosaggi pari a 140 mg/kg di peso corporeo nei bambini.

Sintomi dell'Intossicazione Acuta da Paracetamolo

In caso di intossicazione acuta di lieve entità non è detto che si assista alla comparsa di sintomi e, quando presenti, potrebbero manifestarsi in forma leggera, ma non per questo devono essere sottovalutati; al contrario, il medico deve essere subito avvertito.

I sintomi dell'intossicazione da paracetamolo che possono manifestarsi sono diversi e possono insorgere a distanza di ore dall'avvenuta ingestione. Nel dettaglio, la sintomatologia dell'intossicazione da paracetamolo si articola in tre fasi:

• Fase I: la fase I va dal momento dell'ingestione della sovradose di paracetamolo alle 24 ore successive (0-24 h dopo l'assunzione) e si caratterizza per la comparsa di sintomi come anoressia, nausea e vomito, pallore, malessere, diaforesi.
• Fase II: la fase II si sviluppa dalle 24 alle 72 ore dopo l'ingestione. In questa fase si può comunemente assistere alla comparsa di dolore all'ipocondrio destro e all'alterazione dei marker biologici di funzionalità epatica. Nel dettaglio, si possono verificare aumento delle AST e delle ALT (rispettivamente, aspartato aminotransferasi e alanina aminotransferasi). In caso di intossicazione grave, si assisterà anche all'aumento dei livelli ematici di bilirubina e all'aumento del tempo di protrombina.
• Fase III: la fase III si sviluppa fra le 72 e le 96 ore dopo l'ingestione della sovradose di paracetamolo. Compaiono sintomi di insufficienza epatica e vomito e si assiste al picco dei livelli di AST, ALT, bilirubina e del tempo di protrombina. In questa fase vi è altresì la possibilità di sviluppo di pancreatite e insufficienza renale.

Se il sovradosaggio non viene trattato e l'epatotossicità non si risolve è possibile andare incontro a diverse complicazioni, fino ad arrivare all'insufficienza multiorgano le cui conseguenze possono essere anche fatali.

Trattamenti

In caso di intossicazione acuta da paracetamolo, il paziente deve essere ospedalizzato in modo tale da essere attentamente monitorato e controllato e in maniera da poter ricevere tutte le cure necessarie.

In caso di sovradosaggio da paracetamolo è previsto lo svuotamento del contenuto dello stomaco tramite lavanda gastrica e la somministrazione di un antidoto specifico: l'N-acetilcisteina. Può essere somministrata per via endovenosa oppure per via orale, se possibile, meglio entro 8 ore dall'ingestione della dose eccessiva di paracetamolo.

La probabilità di comparsa di epatotossicità e la sua gravità possono essere previste con un prelievo di sangue e con la seguente determinazione dei livelli plasmatici di paracetamolo. Tale determinazione deve avvenire il prima possibile, ma non prima di quattro ore dall'avvenuto sovradosaggio (una determinazione precoce non fornirebbe risultati interpretabili correttamente).

Chiaramente, il paziente dovrà essere sottoposto anche a tutti gli esami necessari a valutare la sua condizione, così come riceverà tutti i trattamenti di supporto di cui necessita.

Intossicazione Cronica da Paracetamolo

Anche in caso di abuso cronico di paracetamolo e/o di sovradosaggi cronici è possibile andare incontro ad epatotossicità. Di solito, questo tipo di intossicazione scaturisce dall'uso prolungato di dosi eccessive per il trattamento del dolore.

I sintomi possono essere assenti, oppure essere presenti e rispecchiare quelli già elencati per l'intossicazione acuta.

Anche in questo caso, il paziente sarà sottoposto ad esami del sangue per stabilire ed eventualmente determinare la presenza di paracetamolo, così come per determinare i livelli di transaminasi epatiche. In funzione di tali valori e della sintomatologia del paziente, il medico deciderà come intervenire.

Nell'ambito dell'intossicazione cronica, l'N-acetilcisteina potrebbe rivelarsi utile solo se nel sangue sono ancora presenti elevate concentrazioni di paracetamolo non metabolizzato. Tuttavia, l'antidoto non sempre si rivela efficace.

Anche in questo caso, il paziente riceverà tutti i trattamenti di supporto necessari.