Anticorpi Monoclonali COVID-19: Cosa Sono, Come Funzionano, Effetti Collaterali

Cosa Sono

Cosa sono gli Anticorpi Monoclonali?

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Gli anticorpi monoclonali - in inglese, Monoclonal Antibodies o MAb - si possono definire come una particolare tipologia di anticorpi prodotti a partire da un unico tipo di cellula immunitaria.

Molto utilizzati in campo medico, sia per fini diagnostici che per fini terapeutici, gli anticorpi monoclonali hanno suscitato interesse fin da subito nell'ambito delle possibili strategie terapeutiche della COVID-19 causata dal virus SARS-CoV-2.

Cosa sono gli Anticorpi Monoclonali per la COVID-19?

Quando nel linguaggio comune si sente parlare di "anticorpi monoclonali COVID-19" ci riferisce a quegli anticorpi monoclonali sviluppati per contrastare la COVID-19 e il virus SARS-CoV-2 che la provoca.

Di seguito vedremo quali sono gli anticorpi utilizzabili in questo senso e le loro principali caratteristiche, distinguendo fra quelli che possono essere impiegati nella terapia domiciliare di COVID-19 (seppur rispettando criteri ben precisi di somministrazione e sorveglianza post-assunzione) e quelli che possono essere impiegati solo nella cura ospedaliera.

Come Funzionano

Con quale Meccanismo d'Azione agiscono gli Anticorpi Monoclonali?

Gli anticorpi monoclonali agiscono con lo stesso meccanismo d'azione degli anticorpi naturalmente prodotti dai linfociti B del nostro organismo, ossia sono in grado di riconoscere e legarsi a specifici antigeni* presenti sull'agente ritenuto estraneo e pericoloso che è necessario eliminare (*un antigene è una qualsiasi sostanza - proteica, lipidica, polisaccaridica, ecc. - che può essere specificatamente riconosciuta dal sistema immunitario; può provenire dall'ambiente esterno, oppure formarsi all'interno del corpo).

L'anticorpo monoclonale viene sintetizzato in modo tale che sia capace di legarsi in maniera altamente specifica e selettiva con un antigene ben preciso, allo scopo di favorire una marcata ed efficace risposta immunitaria nei confronti di quell'agente definito come target della terapia (può trattarsi di virus, batteri, tossine, proteine, cellule maligne, ecc.).

Anticorpi Monoclonali COVID-19 nella Terapia Domiciliare

L'utilizzo degli anticorpi monoclonali contro la COVID-19 è possibile anche nell'ambito della cura domiciliare della malattia; tuttavia, il trattamento con tali farmaci è riservato a casi specifici e la somministrazione deve avvenire in strutture preposte e ad opera di personale sanitario specializzato (gli anticorpi monoclonali vengono somministrati tramite infusione endovenosa o iniezione sottocutanea, a seconda dei casi). Inoltre, dopo la somministrazione di tali farmaci, è necessario che il paziente venga monitorato per almeno un'ora da un operatore sanitario che sia adeguatamente formato e capace di gestire eventuali reazioni avverse gravi.

Casirivimab/imdevimab (Ronapreve®)

L'associazione degli anticorpi monoclonali casirivimab e imdevimab (nome commerciale Ronapreve, prodotto dall'azienda farmaceutica Regeneron/Roche) è autorizzata dall'Agenzia Europea per i Medicinali (EMA).

Quest'associazione di anticorpi monoclonali è indicata per:

• Il trattamento di COVID-19 in adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni e con peso corporeo di almeno 40 kg che non necessitano di ossigenoterapia supplementare e che sono a maggior rischio di progressione della malattia verso forme severe;
• La prevenzione di COVID-19 in pazienti adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni e con peso corporeo di almeno 40 kg.

Casirivimab e imdevimab vanno somministrati insieme, tramite un'unica infusione endovenosa o tramite iniezione sottocutanea. Il dosaggio può variare in funzione della via di somministrazione adottata.

Meccanismo d'Azione

Casirivimab e imdevimab sono anticorpi monoclonali umani ricombinanti che si legano a due epitopi non sovrapposti nel dominio di legame al recettore (RBD) della proteina Spike di SARS-CoV-2 (la proteina che il virus sfrutta per entrare nelle cellule dell'organismo ospite). In questo modo i MAb in questione impediscono l'interazione fra RBD e il suo recettore umano ACE-2 (l'enzima di conversione dell'angiotensina di tipo II), bloccando l'entrata del virus nelle cellule.

Effetti Collaterali

Dagli studi clinici è emerso che in seguito alla somministrazione di casirivimab e imdevimab possono manifestarsi:

• Reazioni allergiche anche gravi (anafilassi);
• Nausea;
• Eruzioni cutanee;
• Prurito;
• Capogiri;
• Brividi;
• Linfoadenopatia;
• Fastidio, dolore, gonfiore e/o formazione di lividi in corrispondenza del sito di iniezione.

Casirivimab e imdevimab si possono usare in Gravidanza e Allattamento?

I dati in merito all'uso di questi anticorpi monoclonali nelle donne in gravidanza non sono sufficienti a stabilirne la sicurezza; pertanto, il medicinale Ronapreve che li contiene verrà somministrato solo nei casi in cui i potenziali benefici superino i potenziali rischi.

Non è noto se casirivimab e imdevimab vengono escreti nel latte materno e quali effetti possano avere sul bambino. Il medico aiuterà la paziente a decidere se interrompere l'allattamento al seno e iniziare il trattamento col medicinale oppure no.

Controindicazioni

Casirivimab e imdevimab e il medicinale che li contiene non devono essere utilizzati in caso di allergia nota ad uno qualsiasi dei MAb e/o ad uno o più degli eccipienti contenuti.

Sotrovimab (Xevudy®)

Il sotrovimab è un anticorpo monoclonale prodotto dall'azienda GSK il cui nome commerciale è Xevudy. Anche questo anticorpo monoclonale è stato approvato dall'EMA.

L'uso di questo anticorpo monoclonale è indicato per il trattamento della COVID-19 in adulti e adolescenti a partire dai 12 anni di età con peso corporeo di almeno 40 kg che non necessitano di ossigenoterapia ma che sono ad elevato rischio di progressione della malattia verso una forma grave (vedi fattori si rischio elencati sopra).

Il sotrovimab si somministra tramite infusione endovenosa.

Meccanismo d'Azione

Il bersaglio del sotrovimab è rappresentato dalla proteina Spike di SARS-CoV-2. Legandosi ad essa impedisce al virus di penetrare all'interno delle cellule, ostacolandone la moltiplicazione. In questo modo, l'anticorpo monoclonale in questione può essere in grado di aiutare l'organismo a uscire dall'infezione diminuendo il rischio di sviluppare la COVID-19 in forma grave.

Effetti Collaterali

Con l'utilizzo del sotrovimab le reazioni allergiche sono comuni. In rari casi queste possono essere gravi (anafilassi). In caso di comparsa dei seguenti sintomi è necessario chiedere subito assistenza medica poiché possono essere indice di reazione allergica:

• Orticaria o rossore;
• Prurito;
• Gonfiore;
• Angioedema;
• Respiro molto affannoso, tosse o difficoltà respiratorie;
• Debolezza o confusione mentale improvvisi.

Inoltre, potrebbero manifestarsi dispnea, oppure reazioni correlate all'infusione, quali:

• Vampate di calore;
• Brividi;
• Febbre;
• Difficoltà a respirare;
• Accelerazione del battito cardiaco;
• Abbassamento della pressione sanguigna.

Sotrovimab può essere usato in Gravidanza e Allattamento?

Non vi sono dati in merito alla sicurezza d'uso di questo anticorpo monoclonale nelle donne in gravidanza. Pertanto, il suo impiego in questa categoria di pazienti andrebbe fatto solo in seguito a valutazione medica e solo quando i potenziali benefici attesi per la madre sono superiori ai potenziali rischi per il feto.

Non è noto se il sotrovimab viene escreto nel latte materno. Anche in questo caso, il medico valuterà il da farsi.

Controindicazioni

Il sotrovimab e il medicinale che lo contiene non vanno utilizzati in caso di allergia nota allo stesso principio attivo e/o ad uno o più degli eccipienti contenuti.

Regdanvimab (Regkirona®)

Il regdanvimab è un anticorpo monoclonale prodotto dall'azienda farmaceutica Celltrion Healthcare Hungary Kft il cui nome commerciale è Regkirona.

Il regdanvimab è indicato per il trattamento della CODI-19 in pazienti adulti che non necessitano di terapia con ossigeno supplementare ma che sono esposti ad un aumentato rischio di progressione della malattia in forma severa.

Anche il regdanvimab viene somministrato tramite infusione endovenosa.

Meccanismo d'Azione

Il regdanvimab è un anticorpo monoclonale umano ricombinante il cui bersaglio è rappresentato dalla proteina Spike di SARS-CoV-2. Il meccanismo d'azione, pertanto, è analogo a quello appena descritto per il sotrovimab: legandosi a Spike, regdanvimab impedisce al virus di penetrare nelle cellule ostacolandone la moltiplicazione.

Effetti Collaterali

Con l'uso del regdanvimab si possono manifestare reazioni allergiche o altre reazioni dopo la somministrazione, i sintomi di tali reazioni possono comprendere:

• Febbre;
• Respirazione difficoltosa;
• Respiro affannoso, respiro sibilante, respiro accelerato;
• Battito cardiaco irregolare, accelerato o rallentato;
• Sensazione di stanchezza;
• Brividi;
• Fastidio o dolore al torace;
• Debolezza;
• Confusione;
• Sensazione di svenimento;
• Capogiro;
• Nausea;
• Mal di testa;
• Pressione arteriosa bassa o alta;
• Sudorazione;
• Angioedema;
• Eruzione cutanea, inclusa orticaria;
• Prurito;
• Dolori muscolari.

Qualora simili sintomi dovessero manifestarsi, è necessario richiedere assistenza medica urgente.

Regdanvimab può essere usato in Gravidanza e Allattamento?

Così come per gli altri MAb finora descritti, anche per il regdanvimab non è nota la sicurezza nelle donne in gravidanza. Il suo impiego dovrà essere fatto in questa categoria di pazienti solo dopo attenta valutazione medica e se i potenziali benefici per la madre superano i potenziali rischi per il feto.

Non è noto se il regdanvimab viene escreto nel latte materno, perciò, il medico dovrà valutare la situazione caso per caso.

Controindicazioni

Il regdanvimab e il medicinale che lo contiene non devono essere utilizzati nei pazienti con allergia nota allo stesso principio attivo e/o ad uno o più degli eccipienti contenuti.

Bamlanivimab/etesevimab

L'associazione di anticorpi monoclonali bamlanivimab e etesevimab è prodotta dall'azienda farmaceutica Eli Lilly, tuttavia, essa non ha ancora ottenuto l'approvazione della Commissione europea. Nonostante ciò, in Italia - grazie all'emanazione di appositi decreti del Ministero della Salute - ne è consentita la temporanea distribuzione per via dell'attuale contesto emergenziale.

Bamlanivimab e etesevimab sono, pertanto, principi attivi in fase di studio indicati per il trattamento della COVID-19 da lieve a moderata in pazienti adulti e negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni che non necessitano di ossigenoterapia supplementare per COVID-19 e che sono ad alto rischio di progressione della malattia verso forme gravi.

I due anticorpi monoclonali devono essere somministrati insieme tramite infusione endovenosa.

Inoltre, ricordiamo che da raccomandazioni AIFA, per ricevere l'associazione di anticorpi monoclonali bamlanivimab/etesevimab non ancora autorizzata dall'agenzia Europea per i Mediicnali (EMA), è prevista la firma del consenso informato da parte del paziente.

Meccanismo d'Azione

Bamlanivimab ed etesevimab sono entrambi anticorpi monoclonali ricombinanti umani IgG1k che si legano in siti differenti della proteina Spike di SARS-CoV-2. Più precisamente legano epitopi differenti ma sovrapposti nel dominio legante il recettore (RBD) della proteina Spike. Così facendo, ostacolano l'entrata del virus nelle cellule ospiti, impedendone la replicazione, e possono così aiutare l'organismo a superare l'infezione.

Effetti Collaterali

Sulla base dei dati finora disponibili, l'effetto indesiderato maggiormente segnalato con l'associazione bamlanivimab/etesevimab è stato la nausea. Oltre a ciò, possono altresì manifestarsi reazioni allergiche o reazioni durante o dopo l'infusione i cui sintomi possono comprendere:

• Febbre;
• Alterazioni della pressione sanguigna e/o della frequenza cardiaca;
• Difficoltà respiratorie, respiro sibilante;
• Angioedema;
• Nausea;
• Eruzione cutanea;
• Prurito;
• Sudorazione;
• Diarrea;
• Brividi;
• Mal di testa;
• Dolori muscolari.

La somministrazione endovenosa di qualsiasi farmaco, inoltre, può portare alla comparsa di dolore, sanguinamento, formazione di lividi, gonfiore, indolenzimento e possibile infezione in corrispondenza del sito d'infusione.

Bamlanivimab ed etesevimab possono essere usati in Gravidanza e Allattamento?

Non sono stati studiati gli effetti di quest'associazione di anticorpi monoclonali nelle donne in gravidanza o nelle madri che allattano al seno.

L'uso di questi principi attivi in gravidanza dovrà essere valutato dal medico in funzione del rapporto fra i potenziali benefici attesi per la madre e i potenziali rischi per il feto.

Controindicazioni

L'uso dell'associazione di bamlanivimab e etesevimab è controindicato in caso di allergia nota ad uno o entrambi questi MAb e in presenza di allergie note ad uno o più degli eccipienti contenuti nel medicinale a base di questi principi attivi.

Anticorpi Monoclonali COVID-19 nella Terapia Ospedaliera

Di seguito verranno brevemente illustrati gli anticorpi monoclonali contro COVID-19 che si possono utilizzare nel setting ospedaliero.

Tocilizumab (RoActemra®)

Il tocilizumab è un anticorpo monoclonale presente nel medicinale ospedaliero RoActemra, già approvato per il trattamento di altre patologie e il cui impiego è stato autorizzato anche per la cura della COVID-19.

Più nel dettaglio, esso è indicato per il trattamento di pazienti adulti con COVID-19 in terapia con corticosteroidi sistemici e che necessitano di ossigenoterapia supplementare o ventilazione meccanica.

Secondo raccomandazioni AIFA "si considerano candidabili al trattamento con tocilizumab i pazienti ospedalizzati con condizioni cliniche rapidamente ingravescenti:

• Pazienti recentemente ospedalizzati ricoverati in terapia intensiva da meno di 24/48 ore che ricevono ventilazione meccanica o ossigeno ad alti flussi; oppure pazienti recentemente ospedalizzati con fabbisogno di ossigeno in rapido aumento che richiedono ventilazione meccanica non invasiva o ossigeno ad alti flussi in presenza di elevati livelli di indici di flogosi (CRP ≥ 75 mg/L).
• Soggetti ospedalizzati in rapida progressione clinica dopo 24/48 ore di utilizzo di desametasone, o altri cortisonici. Per rapida progressione clinica s'intende fabbisogno di ossigeno in rapido aumento, pur senza necessità di ventilazione non invasiva o ossigeno ad alti flussi, e con elevati livelli di indici di flogosi (CRP ≥ 75 mg/L)."

Il tocilizumab viene somministrato attraverso un'infusione endovenosa.

Meccanismo d'Azione

Il tocilizumab è in grado di legarsi al recettore dell'interleuchina-6, una citochina coinvolta nella patogenesi di diverse malattie, fra cui quelle di natura infiammatoria.

Effetti Collaterali

Con l'utilizzo del tocilizumab possono manifestarsi reazioni allergiche, sia durante che dopo l'infusione, così come possono insorgere segni di infezioni gravi o segni e sintomi di tossicità epatica.

Fra gli altri possibili effetti collaterali che possono insorgere ne ricordiamo alcuni:

• Reazioni allergiche;
• Infezioni delle alte vie aeree;
• Infezioni polmonari;
• Infezioni della pelle;
• Aumento del colesterolo ematico;
• Herpes zoster;
• Herpes labiale;
• Congiuntivite;
• Mal di testa, capogiri;
• Aumento della pressione sanguigna;
• Mal di stomaco;
• Ritenzione idrica;
• Tosse, fiato corto;
• Alterazione di analisi del sangue.

Controindicazioni

Il tocilizumab non deve essere usato in caso di:

• Allergia nota allo stesso principio attivo e/o ad uno o più degli eccipienti contenuti in RoActemra;
• In presenza di un'infezione grave attiva.

L'uso in gravidanza dovrebbe essere evitato a meno che non sia strettamente necessario. Anche l'uso nelle madri che allattano al seno deve essere evitato. Se è necessario assumere il farmaco, l'allattamento dovrà essere interrotto.

Sarilumab (Kevzara®)

Anche il sarilumab è un anticorpo monoclonale già approvato per il trattamento di altre patologie. A differenza del tocilizumab però, fra le sue indicazioni terapeutiche, ad oggi (febbraio 2022), non è stato introdotto il trattamento della COVID-19. Nonostante ciò, sulla base delle attuali conoscenze si ritiene che il sarilumab possa essere utilizzato in sostituzione al tocilizumab qualora questo non fosse disponibile per il trattamento dei pazienti adulti ospedalizzati con COVID-19 grave e/o con livelli elevati degli indici di infiammazione sistemica.

I pazienti candidabili al trattamento con sarilumab sono gli stessi precedentemente indicati per il tocilizumab.

Casirivimab/imdevimab (Ronapreve®)

L'associazione di casirivimab e imdevimab (Ronapreve) può essere utilizzata anche nel setting ospedaliero. Più nel dettaglio, tale associazione può essere impiegata nel trattamento di pazienti adulti e in età pediatrica di età superiore a 12 anni ospedalizzati per COVID-19, anche in ossigenoterapia convenzionale, non ad alti flussi e non in ventilazione meccanica, ma con sierologia negativa per gli anticorpi IgG anti-Spike di SARS-CoV-2.

Nuovi Anticorpi Monoclonali per Prevenire COVID-19

Agli anticorpi di cui sopra che si possono utilizzare nel trattamento della COVID-19 e, per alcuni di essi, anche nella profilassi della malattia, si aggiungono nuovi MAb che possono servire a questo scopo.

Recentemente (28 gennaio 2022), infatti, è stata concessa tramite Decreto del Ministero della Salute l'autorizzazione per la distribuzione temporanea di Evusheld, un'associazione di due anticorpi monoclonali - tixagevimab e cilgavimab - capaci di legarsi alla proteina Spike di SARS-CoV-2. Grazie a questo meccanismo d'azione, si prevede che Evusheld possa impedire al virus di penetrare nelle cellule e provocare l'infezione.