Doping Genetico - Eritropoietina, PPARD, Angiogenesi

Doping Genetico e Geni Candidati

Ogni processo fisiologico correlato alla produzione di energia e movimento potrebbe essere considerato un potenziale target di doping genetico, mirato ad ottenere un maggior rendimento sportivo.

Il doping genetico potrebbe infatti essere utilizzato per aumentare la forza e le dimensioni muscolari, per prolungare la resistenza alla fatica, per favorire una guarigione più veloce da traumi muscolo-scheletrici o per ridurre il dolore associato allo sforzo.

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Inoltre, la prospettiva di un doping genetico, confrontato con le altre forme di doping farmacologico, risulta ancora più attraente per il fatto che con gli attuali controlli antidoping in uso è praticamente impossibile dimostrare che vi sia stato doping genetico.

I possibili geni candidati per il doping genetico sono stati suddivisi in gruppi sulla base del loro effetto in relazione ai processi correlati alla performance fisica; tuttavia alcuni sono correlabili a più di un gruppo considerando le complesse funzioni biologiche in cui sono coinvolti.

Geni Correlati alla Resistenza allo Sforzo (endurance)

Eritropoietina

La performance negli sport di resistenza può essere implementata aumentando il trasporto di ossigeno ai tessuti, ad esempio accrescendo il numero di globuli rossi (che contengono l'emoglobina, proteina che lega e trasporta l'ossigeno) in circolo. Il numero di globuli rossi prodotti dall'organismo (eritropoiesi) è finemente regolato dall'eritropoietina (EPO), una glicoproteina sintetizzata dal rene e in minima parte dal fegato.

L'eritropoietina, la cui produzione è regolata dalla concentrazione di ossigeno nel sangue, interagisce con uno specifico recettore (EPOR) presente a livello delle cellule precorritrici dei globuli rossi nel midollo osseo. Elevati livelli di EPO in circolo stimolano la produzione di globuli rossi e risultano in un aumento dell'ematocrito (la percentuale di elementi corpuscolati presente nel sangue: globuli rossi, globuli bianchi e piastrine) e dell'emoglobina totale. L'effetto finale è l'incremento del trasporto di ossigeno ai tessuti.
Nel 1964, lo sciatore della Finlandia Settentrionale Eero Mäntyranta rese inutili gli sforzi degli avversari vincendo due ori olimpici ai Giochi di Innsbruck, in Austria. Dopo alcuni anni, è stato dimostrato che Mäntyranta era portatore di una rara mutazione nel gene per EPOR che lo rendeva attivo anche in presenza di livelli bassi di EPO, aumentando dunque la produzione di globuli rossi con conseguente aumento della capacità di trasporto dell'ossigeno del 25-50%.

Il potenziale terapeutico dell'EPO e di tutti i fattori stimolanti la produzione di EPO è correlato al trattamento delle gravi anemie; la possibilità di utilizzare tecniche di terapia genica al posto della somministrazione del peptide ricombinante, inducendo in questo modo la sintesi spontanea di EPO nell'organismo, avrebbe effetti positivi sia dal punto di vista clinico che economico. Il primo trial clinico ha utilizzato la terapia genica per l'EPO in pazienti con anemia da insufficienza renale cronica, con un approccio ex vivo che ha tuttavia dato risultati limitati.

Un altro ostacolo da superare è rappresentato dai molti effetti collaterali legati all'utilizzo di EPO, gli stessi che costituiscono i rischi maggiori della somministrazione di EPO negli atleti. L'aumento dei globuli rossi diminuisce infatti la fluidità del sangue, aumentandone la parte solida o corpuscolare (ematocrito). Questo aumento di viscosità causa un innalzamento della pressione arteriosa (ipertensione) e facilita la formazione di trombi che, una volta formatisi, possono occludere i vasi sanguigni (trombosi). Tale rischio aumenta notevolmente in caso di disidratazione, come avviene solitamente nelle gare di durata. Tra gli effetti collaterali più gravi di questa sostanza rientrano anche aritmie cardiache, morte improvvisa e danni cerebrali (ictus).

PPARD (peroxisome proliferator-activated receptor delta)

studi su modelli animali hanno mostrato l'esistenza di un'altra famiglia di geni in grado di aumentare significativamente la performance atletica, il PPARD (peroxisome proliferator-activated receptor delta) e i co-attivatori alfa e beta (PPARGC1A e PPARGC1B). L'espressione di PPARD in particolare è in grado di promuovere il passaggio delle fibre muscolari da tipo IIb a contrazione rapida (dette anche bianche, "fast twitch") a quelle di tipo IIa (intermedie) e di tipo I lente (dette anche rosse, "slow twitch"), che è quello che accade fisiologicamente in seguito ad esercizio fisico costante. Le fibre IIb di solito vengono reclutate durante esercizi di breve durata che richiedono un grosso impegno neuromuscolare. Esse si attivano soltanto quando il reclutamento delle fibre a contrazione lenta è massimo. Le fibre muscolari a contrazione lenta (rosse, di tipo I o ST, dall'inglese "slow twitch"), vengono invece reclutate in azioni muscolari di scarsa entità ma di lunga durata. Più sottili delle bianche, le fibre rosse trattengono più glicogeno e concentrano gli enzimi associati al metabolismo aerobico. I mitocondri sono più numerosi e di dimensioni maggiori, proprio come il numero di capillari che irrora la singola fibra. La ridotta dimensione di quest'ultima facilita la diffusione dell'ossigeno dal sangue ai mitocondri, a causa della minor distanza che li separa. E' proprio l'abbondante contenuto di mioglobina e mitocondri a conferire a queste fibre il colorito rosso, da cui deriva il loro nome.

Studi su un modello murino transgenico (topo "da maratona") che over esprime PPARD hanno evidenziato un enorme aumento della resistenza allo sforzo fisico, senza che vi sia aumento della massa muscolare e della capacità di affrontare l'esercizio aerobico.
E' stato inoltre identificato un composto sintetico (GW501516) in grado di legarsi al recettore del PPARD e di attivarlo; come tale, potrebbe quindi rappresentare un possibile agente dopante anche nell'uomo.

Geni correlati all'angiogenesi

Target potenziali di doping genetico sono anche i geni appartenenti alle famiglie del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF), del fattore di crescita tessutale (TGF) e del fattore di crescita degli epatociti (HGF); l'espressione di questi geni è infatti correlata all'aumento dell'angiogenesi (formazione di nuovi vasi sanguigni).

La formazione di nuovi vasi fa sì che vi sia un maggiore apporto di sangue, quindi di ossigeno, al cuore, ai muscoli, al fegato e al cervello, con conseguente aumento della capacità di resistenza allo sforzo fisico.

La stimolazione dell'angiogenesi è inoltre utile in situazioni di ischemia prolungata, come ad esempio in pazienti con ischemia miocardica; trials clinici condotti su questi pazienti utilizzando iniezioni in vivo intra muscolo o intra coronarica di VEGF e FGF hanno avuto risultati molto positivi. Tuttavia vi sono diversi effetti collaterali e rischi associati alla terapia genica stimolante l'angiogenesi, ad esempio l'aumentato rischio di indurre lo sviluppo di patologie neoplastiche e di peggiorare la retinopatia e l'aterosclerosi.