Xolair - Foglio Illustrativo

IndicazioniPerché si usa Xolair? A cosa serve?

Il principio ativo di Xolair è omalizumab. Omalizumab è una proteina sintetica simile alle proteine naturali prodotte dall'organismo; appartiene alla classe di medicinali chiamati anticorpi monoclonali.

É usato per prevenire il peggioramento dell'asma controllando i sintomi dell'asma allergico grave negli adulti e adolescenti (da 12 anni in poi) e nei bambini (da 6 a meno di 12 anni) che stanno già ricevendo medicinali per l'asma, ma nei quali i sintomi dell'asma non sono ben controllati da medicinali come steroidi ad alto dosaggio per inalazione o beta-agonisti per inalazione.

Xolair blocca una sostanza chiamata immunoglobulina E (IgE), che è prodotta dall'organismo. La IgE svolge un ruolo chiave nella causa dell'asma allergico.

ControindicazioniQuando non dev'essere usato Xolair

Non deve esserle somministrato Xolair

• se è allergico a omalizumab o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale (elencati al paragrafo 6).

Se pensa di essere allergico ad uno qualsiasi degli ingredienti informi il medico perché Xolair non deve esserle somministrato.

Precauzioni per l'usoCosa serve sapere prima di prendere Xolair

Xolair contiene una proteina e in alcune persone le proteine possono causare reazioni allergiche gravi.

I segni comprendono eruzione cutanea, difficoltà di respirazione, gonfiore o sensazione di svenimento. Se ha una reazione allergica dopo aver preso Xolair, contatti un medico appena possibile.

In pazienti trattati con Xolair è stato osservato un tipo particolare di reazione allergica, chiamata malattia da siero. I sintomi della malattia da siero possono essere uno o più dei seguenti: dolore alle articolazioni con o senza gonfiore o rigidità, eruzione cutanea, febbre, ingrossamento dei linfonodi, dolore muscolare. Se manifesta uno di questi sintomi, o in particolare se manifesta una combinazione di questi sintomi, contatti immediatamente il medico.

In pazienti trattati con Xolair sono state osservate la sindrome di Churg-Strauss e la sindrome eosinofila. I sintomi possono essere uno o più dei seguenti: gonfiore, dolore o eruzione cutanea intorno ai vasi sanguigni o linfatici, livello elevato di un tipo specifico di globuli bianchi (eosinofilia marcata), peggioramento dei problemi di respirazione, congestione nasale, problemi cardiaci, dolore, intorpidimento, formicolio nelle braccia e nelle gambe. Se manifesta uno di questi sintomi, o in particolare se manifesta una combinazione di questi sintomi, contatti immediatamente il medico.

Si rivolga al medico prima che le venga somministrato Xolair:

• se ha problemi ai reni o al fegato
• se ha un disturbo nel quale il suo sistema immunitario attacca una parte del suo organismo (malattia autoimmune)
• se vive in regioni dove sono comuni le infezioni causate da parassiti o se ha intenzione di viaggiare in una di tali regioni perché Xolair può diminuire la resistenza a queste infezioni.

Xolair non cura i sintomi acuti dell'asma, quali un improvviso attacco d'asma. Pertanto Xolair non deve essere usato per trattare questi sintomi.

Non usi Xolair per prevenire o trattare altri disturbi di tipo allergico come le reazioni allergiche improvvise, la sindrome da iperimmunoglobulina E (un disturbo immunitario ereditario), l'aspergillosi (una malattia polmonare da funghi), l'allergia alimentare, l'eczema o la febbre da fieno perché Xolair non è stato studiato in queste condizioni.

Bambini (età inferiore a 6 anni)

Xolair non deve essere somministrato ai bambini di età inferiore a 6 anni. Non ci sono dati sufficienti in questo gruppo di età.

InterazioniQuali farmaci o alimenti possono modificare l'effetto di Xolair

Informi il medico, il farmacista o l'infermiere se sta assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe assumere qualsiasi altro medicinale.

Questo è importante soprattutto se sta prendendo:

• medicinali per il trattamento di una infezione causata da un parassita, in quanto Xolair può ridurre l'effetto di questi medicinali,
• corticosteroidi per inalazione e altri medicinali per l'asma allergico.

AvvertenzeÈ importante sapere che:

Gravidanza e allattamento

Non deve esserle somministrato Xolair durante la gravidanza, a meno che non sia considerato necessario dal medico.

Se sta programmando una gravidanza, informi il medico prima di iniziare il trattamento con Xolair. Il medico discuterà con lei i benefici e i potenziali rischi della somministrazione di questo medicinale durante la gravidanza.

Se inizia una gravidanza durante il trattamento con Xolair, informi immediatamente il medico.

Se sta allattando non deve esserle somministrato Xolair.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

È poco probabile che Xolair possa influenzare la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Dosi e Modo d'usoCome usare Xolair: Posologia

Nel paragrafo "Informazioni per gli operatori sanitari" sono fornite istruzioni su come usare Xolair.

Il medico determinerà la dose di Xolair per lei necessaria e la frequenza con cui le verrà somministrato. Ciò dipende dal suo peso corporeo e dai risultati dell'esame del sangue effettuato prima di iniziare il trattamento per misurare il livello di IgE nel sangue.

Xolair le viene somministrato da un medico o un infermiere come iniezione sottocutanea.

Segua attentamente le istruzioni del medico o dell'infermiere.

Quantità somministrata

Le saranno somministrate da 1 a 4 iniezioni alla volta, ogni due settimane, oppure ogni quattro settimane.

Continui a prendere il medicinale antiasmatico attuale durante il trattamento con Xolair. Non smetta di prender medicinali antiasmatici senza avere prima consultato il medico.

Potrebbe non notare un miglioramento immediato dell'asma dopo l'inizio della terapia con Xolair. Di solito l'effetto pieno si raggiunge dopo 12-16 settimane.

Uso nei bambini e negli adolescenti

Xolair può essere usato nei bambini e negli adolescenti di età dai 6 anni in poi, che stanno già assumendo medicinali per l'asma ma i cui sintomi asmatici non sono bene controllati da medicinali come steroidi per inalazione ad alte dosi o beta agonisti per inalazione. Il medico saprà individuare la quantità di Xolair di cui il bambino ha bisogno e quanto spesso avrà bisogno di prenderlo. Questo dipenderà dal peso del bambino e dai risultati dell'esame del sangue effettuato prima dell'inizio del trattamento per misurare la quantità di IgE nel sangue del bambino.

Se non ha preso una dose di Xolair

Contatti il medico o l'ospedale non appena possibile per fissare un nuovo appuntamento.

Se interrompe il trattamento con Xolair

Non interrompa il trattamento con Xolair, a meno che non lo dica il medico. L'interruzione o la cessazione del trattamento con Xolair possono far ricomparire i sintomi dell'asma.

Se ha qualsiasi dubbio sull'uso di questo medicinale, si rivolga al medico, al farmacista o all'infermiere.

Effetti IndesideratiQuali sono gli effetti collaterali di Xolair

Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino. Gli effetti indesiderati causati da Xolair sono di solito di lieve o moderata entità ma occasionalmente possono essere gravi.

Gli effetti indesiderati gravi comprendono:

Effetti indesiderati rari (possono riguardare fino a 1 persona su 1.000)

• Gravi reazioni allergiche improvvise: se nota improvvisi segni gravi di allergia o la comparsa combinata di segni quali eruzione cutanea, prurito o orticaria sulla pelle, gonfiore del viso, delle labbra, della lingua, della laringe (corde vocali), della trachea o di altre parti del corpo, battito cardiaco accelerato, capogiri e stordimento, respiro corto, sibilo respiratorio o difficoltà di respirazione, o qualsiasi altro nuovo sintomo, ne informi immediatamente il medico o l'infermiere. Se ha una storia di gravi reazioni allergiche (anafilassi) non correlate a Xolair, può avere un rischio maggiore di sviluppare una grave reazione allergica in seguito all'uso di Xolair.
• Lupus eritematoso sistemico (LES). I sintomi possono comprendere dolore muscolare, dolore e gonfiore delle articolazioni ed eruzione cutanea. Può anche manifestare altri sintomi, come febbre, perdita di peso e affaticamento.

Non noto (la fequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

• Comparsa di uno o più dei seguenti sintomi: gonfiore, dolore o eruzione cutanea intorno ai vasi sanguigni o linfatici, livello elevato di un tipo specifico di globuli bianchi (eosinofilia marcata), peggioramento dei problemi di respirazione, congestione nasale, problemi cardiaci, dolore, intorpidimento, formicolio a braccia, gambe (segni della cosiddetta "sindrome di Churg-Strauss o sindrome ipereosinofila").
• Ridotta conta piastrinica nel sangue con sintomi quali sanguinamento o contusioni più facili del solito.
• Comparsa di uno qualsiasi dei seguenti sintomi, soprattutto se associati: dolore alle articolazioni con o senza gonfiore o rigidità, eruzioni cutanee, febbre, linfonodi ingrossati, dolore ai muscoli (segni di malattia da siero).

Se manifesta uno qualsiasi di questi sintomi informi immediatamente il medico o l'infermiere.

Altri effetti indesiderati comprendono:

Effetti indesiderati molto comuni (possono riguardare più di 1 persona su 10)

• febbre (nei bambini)

Effetti indesiderati comuni (possono riguardare fino a 1 persona su 10)

• reazioni al sito di iniezione quali dolore, gonfiore, prurito e arrossamento
• dolore nella parte alta della pancia (nei bambini)
• mal di testa (molto comune nei bambini)

Effetti indesiderati non comuni (possono riguardare fino a 1 persona su 100)

• sensazione di vertigini, sonnolenza o stanchezza
• formicolio o intorpidimento delle mani o dei piedi
• svenimento, pressione bassa in posizione seduta o in piedi (ipotensione posturale), vampate
• mal di gola, tosse, problemi respiratori acuti
• sensazione di malessere (nausea), diarrea, indigestione
• prurito, orticaria, eruzione cutanea, maggiore sensibilità della pelle al sole
• aumento di peso
• sintomi di tipo influenzale
• braccia gonfie

Effetti indesiderati rari (possono riguardare fino a 1 persona su 1.000)

• infezione da parassiti

Non noti (la fequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

• dolore articolare, muscolare e gonfiore alle articolazioni
• perdita di capelli

Segnalazione degli effetti indesiderati

Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico, al farmacista o all'infermiere. Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell'Allegato V. Segnalando gli effetti indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.

Scadenza e Conservazione

• Conservi questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.
• Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sull'etichetta. La data di scadenza si riferisce all'ultimo giorno di quel mese.
• Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare.

Altre informazioni

Cosa contiene Xolair

• Il principio attivo è omalizumab. Un flaconcino contiene 75 mg di omalizumab. Dopo ricostituzione un flaconcino contiene 125 mg/ml di omalizumab (75 mg in 0,6 ml).
• Gli altri componenti sono saccarosio, L-istidina, L-istidina cloridrato monoidrato, polisorbato 20.

Descrizione dell'aspetto di Xolair e contenuto della confezione

Xolair 75 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile è fornito come polvere da bianca a biancastra in un piccolo flaconcino di vetro insieme ad una fiala contenente 2 ml di acqua per preparazioni iniettabili. Prima di essere iniettata dal medico o dall'infermiere, la polvere viene ricostituita nell'acqua.

Xolair è disponibile in confezioni contenenti un flaconcino di polvere per soluzione iniettabile e una fiala con 2 ml di acqua per preparazioni iniettabili.

Xolair è disponibile anche in flaconcini contenenti 150 mg di omalizumab.

Informazioni per il personale sanitario

Le informazioni seguenti sono destinate esclusivamente agli operatori sanitari:

Il medicinale liofilizzato richiede 15-20 minuti per la dissoluzione, anche se in alcuni casi potrebbe essere necessario un tempo più lungo. Il medicinale completamente ricostituito appare da limpido a leggermente opalescente, da incolore a giallo-brunastro pallido e può presentare piccole bolle o schiuma intorno al bordo del flaconcino. A causa della viscosità del medicinale ricostituito occorre fare attenzione ad aspirare tutto il medicinale dal flaconcino prima di espellere dalla siringa l'eventuale aria o soluzione in eccesso, al fine di ottenere 0,6 ml.

Per preparare i flaconcini di Xolair 75 mg per somministrazione sottocutanea, attenersi alle seguenti istruzioni:

1. Aspirare dalla fiala 0,9 ml di acqua per preparazioni iniettabili in una siringa dotata di un grosso ago calibro 18.
2. Con il flaconcino tenuto dritto su una superficie piana, inserire l'ago e trasferire l'acqua per preparazioni iniettabili nel flaconcino contenente la polvere liofilizzata seguendo le normali tecniche sterili, indirizzando l'acqua per preparazioni iniettabili direttamente sulla polvere.
3. Tenendo il flaconcino in posizione dritta, capovolgere ripetutamente con forza (non agitare) per circa 1 minuto per inumidire uniformemente la polvere.
4. Per favorire la dissoluzione, dopo aver completato il punto 3, capovolgere delicatamente il flaconcino per 5-10 secondi, all'incirca ogni 5 minuti, per disciogliere le eventuali particelle solide rimanenti. Va notato che in alcuni casi potrebbero essere necessari più di 20 minuti perché la polvere si dissolva completamente. In tale caso, ripetere il punto 4 fino a quando non saranno più visibili particelle simili a gel nella soluzione. Quando il medicinale è disciolto completamente, non devono essere visibili particelle simili a gel nella soluzione. Piccole bolle o schiuma intorno al bordo del flaconcino sono comuni. Il medicinale ricostituito apparirà da limpido a leggermente opalescente, da incolore a giallobrunastro pallido. Non utilizzare se sono presenti particelle solide.
5. Capovolgere il flaconcino per almeno 15 secondi per far defluire la soluzione verso il tappo. Usando una nuova siringa da 3 ml, dotata di un grosso ago calibro 18, inserire l'ago nel flaconcino capovolto. Tenendo il flaconcino capovolto, posizionare la punta dell'ago al fondo della soluzione nel flaconcino quando si aspira la soluzione nella siringa. Prima di rimuovere l'ago dal flaconcino, tirare indietro completamente lo stantuffo, verso la fine del corpo della siringa, in modo da estrarre tutta la soluzione dal flaconcino capovolto.
6. Sostituire l'ago calibro 18 con un ago calibro 25 per iniezione sottocutanea.
7. Espellere l'aria, le bolle più grandi, e l'eventuale soluzione in eccesso al fine di ottenere la soluzione di 0,6 ml richiesta. È possibile che rimanga uno strato sottile di piccole bolle in cima alla soluzione nella siringa. Dato che la soluzione è leggermente viscosa, la somministrazione della soluzione per iniezione sottocutanea potrebbe richiedere 5-10 secondi. Il flaconcino fornisce 0,6 ml (75 mg) di Xolair.
8. Le iniezioni vengono somministrate per via sottocutanea nella regione deltoidea del braccio o nella coscia.

Ulteriori informazioni su Xolair sono disponibili nella scheda "Riassunto delle Caratteristiche".

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -

XOLAIR 75 MG POLVERE E SOLVENTE PER SOLUZIONE INIETTABILE

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA -

Un flaconcino contiene 75 mg di omalizumab*.

Dopo ricostituzione un flaconcino contiene 125 mg/ml di omalizumab (75 mg in 0,6 ml).

*Omalizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato prodotto con la tecnologia DNA ricombinante in una linea cellulare ovarica di criceto cinese (CHO).

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA -

Polvere e solvente per soluzione iniettabile.

Polvere liofilizzata di colore biancastro.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE -

04.1 Indicazioni terapeutiche -

Xolair è indicato negli adulti, negli adolescenti e nei bambini di età compresa tra 6 e

Il trattamento con Xolair deve essere considerato solo per i pazienti con asma di accertata natura IgE (immunoglobulina E) mediata (vedere paragrafo 4.2).

Adulti e adolescenti (di età pari o superiore a 12 anni)

Xolair è indicato, come terapia aggiuntiva, per migliorare il controllo dell'asma in pazienti con asma allergico grave persistente che al test cutaneo o di reattività in vitro sono risultati positivi ad un aeroallergene perenne e hanno ridotta funzionalità polmonare (FEV1 sintomi diurni o risvegli notturni e in pazienti con documentate esacerbazioni asmatiche gravi ripetute, nonostante l'assunzione quotidiana di alte dosi di corticosteroidi per via inalatoria, più un beta2-agonista a lunga durata d'azione per via inalatoria.

Bambini (da 6 a

Xolair è indicato, come terapia aggiuntiva, per migliorare il controllo dell'asma in pazienti con asma allergico grave persistente che al test cutaneo o di reattività in vitro sono risultati positivi ad un aeroallergene perenne e hanno frequenti sintomi diurni o risvegli notturni e in pazienti con documentate esacerbazioni asmatiche gravi ripetute, nonostante l'assunzione quotidiana di alte dosi di corticosteroidi per via inalatoria, più un beta2-agonista a lunga durata d'azione per via inalatoria.

04.2 Posologia e modo di somministrazione -

Il trattamento con Xolair deve essere iniziato da medici esperti nella diagnosi e nel trattamento di asma persistente grave.

Posologia

La dose appropriata e la frequenza di somministrazione di Xolair sono determinate dai livelli di IgE basali (UI/ml), rilevati prima di iniziare il trattamento, e dal peso corporeo (kg). Prima della somministrazione della dose iniziale, i pazienti devono determinare i propri livelli di IgE mediante qualsiasi test disponibile in commercio per le IgE sieriche totali al fine della definizione della loro dose. Sulla base di queste determinazioni possono essere necessari per ciascuna somministrazione da 75 a 600 mg di Xolair in 1-4 iniezioni.

Nei pazienti con livelli di IgE inferiori a 76 UI/ml è meno probabile osservare dei benefici (vedere paragrafo 5.1). Prima di iniziare la terapia il medico deve accertarsi che i pazienti adulti ed adolescenti con livelli di IgE inferiori a 76 UI/ml ed i bambini (da 6 a in vitro (RAST) ad un allergene perenne.

Vedere la Tabella 1 per la conversione e le Tabelle 2 e 3 per la determinazione della dose negli adulti, negli adolescenti e nei bambini da 6 a

Ai pazienti i cui livelli di IgE basali o peso corporeo in chilogrammi non rientrano nei limiti della tabella dei dosaggi, Xolair non deve essere somministrato.

La dose massima raccomandata è di 600 mg di omalizumab ogni due settimane.

Tabella 1: Conversione dalla dose a numero di flaconcini, numero di iniezioni e volume totale iniettato con ciascuna somministrazione

Dose (mg)	Numero di flaconcini		Numero di iniezioni	Volume totale iniettato (ml)
	75 mg a	150 mg b
75	1c	0	1	0,6
150	0	1	1	1,2
225	1c	1	2	1,8
300	0	2	2	2,4
375	1c	2	3	3,0
450	0	3	3	3,6
525	1c	3	4	4,2
600	0	4	4	4,8

a0,6 ml = massimo volume estraibile per flaconcino (Xolair 75 mg).

b1,2 ml = massimo volume estraibile per flaconcino (Xolair 150 mg).

coppure utilizzare 0,6 ml da un flaconcino da 150 mg.

Tabella 2: SOMMINISTRAZIONE OGNI 4 SETTIMANE. Dosi di Xolair (milligrammi per dose) somministrate mediante iniezione sottocutanea ogni 4 settimane

	Peso corporeo (kg)
Valori basali di
IgE	≥20-	>25-	>30-	>40-	>50-	>60-	>70-	>80-	>90-	>125-
(UI/ml)	25	30	40	50	60	70	80	90	125	150
≥30-100	75	75	75	150	150	150	150	150	300	300
>100-200	150	150	150	300	300	300	300	300	450	600
>200-300	150	150	225	300	300	450	450	450	600
>300-400	225	225	300	450	450	450	600	600
>400-500	225	300	450	450	600	600
>500-600	300	300	450	600	600
>600-700	300		450	600
>700-800	SOMMINISTRAZIONE OGNI 2 SETTIMANE VEDERE TABELLA 3
>800-900
>900- 1000
>1000- 1100

Tabella 3: SOMMINISTRAZIONE OGNI 2 SETTIMANE. Dosi di Xolair (milligrammi per dose) somministrate mediante iniezione sottocutanea ogni 2 settimane

	Peso corporeo (kg)
Valori basali di IgE (UI/ml)	≥20-25	>25- 30	>30- 40	>40- 50		>50- 60	>60- 70	>70- 80	>80- 90	>90-125	>125-150
≥30-100	SOMMINISTRAZIONE OGNI 4 SETTIMANE VEDERE TABELLA 2
>100-200
>200-300											375
>300-400										450	525
>400-500								375	375	525	600
>500-600							375	450	450	600
>600-700		225			375		450	450	525
>700-800	225	225	300	375	450		450	525	600
>800-900	225	225	300	375	450		525	600
>900-1000	225	300	375	450	525		600
>1000-1100	225	300	375	450	600		NON SOMMINISTRARE - non sono disponibili dati per raccomandare una dose
>1100-1200	300	300	450	525	600
>1200-1300	300	375	450	525
>1300-1500	300	375	525	600

Durata del trattamento, monitoraggio e aggiustamento della dose

Xolair è destinato ad un trattamento a lungo termine. Gli studi clinici hanno dimostrato che devono trascorrere almeno 12-16 settimane prima che il trattamento con Xolair mostri efficacia. Dopo 16 settimane dall'inizio della terapia con Xolair i pazienti devono essere valutati dal proprio medico per verificare l'efficacia del trattamento prima che vengano effettuate ulteriori iniezioni. La decisione di continuare la terapia con Xolair allo scadere della 16asettimana, o in occasioni successive, deve basarsi sull'osservazione di un marcato miglioramento del controllo complessivo dell'asma (vedere paragrafo 5.1. Valutazione complessiva dell'efficacia del trattamento da parte del medico).

La sospensione del trattamento con Xolair provoca in genere un ritorno a livelli elevati di IgE libere ed ai sintomi a questo associati. I livelli di IgE totali sono elevati durante il trattamento e restano elevati fino ad un anno dopo la sospensione del trattamento. Pertanto, una nuova misurazione dei livelli di IgE durante il trattamento con Xolair non può essere usata come guida per la determinazione della dose. La determinazione della dose dopo un'interruzione del trattamento di durata inferiore ad un anno deve basarsi sui livelli sierici di IgE ottenuti al momento della determinazione iniziale della dose. I livelli di IgE sieriche totali possono essere rimisurati per la determinazione della dose se il trattamento con Xolair è stato interrotto per un anno o più.

Le dosi devono essere aggiustate in caso di modifiche significative del peso corporeo (vedere Tabelle 2 e 3).

Popolazioni speciali

Anziani (dai 65 anni di età in poi)

Sono disponibili dati limitati sull'utilizzo di Xolair in pazienti oltre i 65 anni di età ma non vi è prova che i pazienti anziani necessitino di un dosaggio diverso da quello di pazienti adulti più giovani.

Compromissione della funzionalità renale o epatica

Non sono stati effettuati studi sull'effetto della compromissione della funzionalità renale o epatica sulla farmacocinetica di Xolair. Poiché alle dosi cliniche la clearance di omalizumab è dominata dal sistema reticolo-endoteliale (RES), è improbabile che venga alterata dalla compromissione renale o epatica. Pur non essendo raccomandato un particolare aggiustamento della dose, Xolair deve essere somministrato con cautela in questi pazienti (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di Xolair nei bambini di età inferiore a 6 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Solo per somministrazione sottocutanea. Non somministrare per via endovenosa o intramuscolare.

Le iniezioni sono praticate per via sottocutanea nella regione deltoidea del braccio. In alternativa, le iniezioni possono essere praticate nella coscia se vi sono motivi che precludono la somministrazione nella regione del deltoide.

Vi sono esperienze limitate riguardo l'autosomministrazione di Xolair. Pertanto il trattamento deve essere effettuato esclusivamente da un operatore sanitario.

Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6 e il paragrafo con le informazioni per gli operatori sanitari nel foglio illustrativo.

04.3 Controindicazioni -

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

04.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego -

Generale

Xolair non è indicato per il trattamento delle esacerbazioni asmatiche acute, broncospasmo acuto o stato asmatico.

Xolair non è stato studiato in pazienti con sindrome da iperimmunoglobulina E o aspergillosi broncopolmonare allergica nè per la prevenzione di reazioni anafilattiche, incluse quelle provocate da allergia alimentare, dermatite atopica o rinite allergica. Xolair non è indicato nel trattamento di queste condizioni.

La terapia con Xolair non è stata studiata in pazienti con malattie autoimmuni, condizioni mediate da immunocomplessi, o insufficienza renale o epatica preesistente (vedere paragrafo 4.2). Occorre prestare cautela nel somministrare Xolair a queste popolazioni di pazienti.

Dopo aver iniziato la terapia con Xolair non è raccomandato interrompere bruscamente il trattamento con corticosteroidi per uso sistemico o inalatorio. Diminuzioni delle dosi di corticosteroidi devono essere effettuate sotto diretta supervisione di un medico e può rendersi necessario effettuarle gradualmente.

Disturbi del sistema immunitario

Reazioni allergiche di tipo I

Con l'assunzione di omalizumab possono verificarsi reazioni allergiche locali o sistemiche di tipo I, compresi anafilassi e shock anafilattico, anche con insorgenza successiva ad un lungo periodo di trattamento. La maggior parte di tali reazioni si verifica entro 2 ore dalla prima e successiva iniezione di Xolair ma alcune sono insorte oltre le 2 ore e persino oltre le 24 ore dall'iniezione. Pertanto devono essere sempre disponibili medicinali per il trattamento delle reazioni anafilattiche per l'uso immediato dopo la somministrazione di Xolair. I pazienti devono essere informati del fatto che tali reazioni sono possibili e che qualora si verificassero deve essere richiesto immediatamente l'intervento di un medico.

Le reazioni anafilattiche sono state rare negli studi clinici (vedere paragrafo 4.8).

Negli studi clinici, in un piccolo numero di pazienti sono stati individuati anticorpi verso omalizumab (vedere paragrafo 4.8). La rilevanza clinica degli anticorpi anti-Xolair non è bene conosciuta.

Malattia da siero

La malattia da siero e le reazioni simili a quelle della malattia da siero, che sono reazioni allergiche di tipo III ritardate, sono state osservate in pazienti trattati con anticorpi monoclonali umanizzati, compreso l'omalizumab. Il meccanismo fisiopatologico suggerito comprende la formazione e il deposito di immunocomplessi in seguito alla formazione di anticorpi diretti contro omalizumab. Questa evenienza si verifica solitamente dopo 1-5 giorni dalla somministrazione della prima iniezione o di quelle successive, anche dopo una lunga durata del trattamento. I sintomi suggestivi per una malattia da siero comprendono artrite/ artralgia, rash (orticaria o altre forme), febbre e linfadenopatia. Antistaminici e cortisonici possono essere utili nel prevenire o trattare questi disturbi ed i pazienti devono essere avvisati di segnalare qualsiasi sintomo sospetto.

Sindrome di Churg-Strauss e sindrome ipereosinofila

I pazienti con asma grave possono raramente presentare una sindrome ipereosinofila sistemica o una vasculite eosinofila granulomatosa allergica (sindrome di Churg-Strauss), che vengono entrambe generalmente trattate con corticosteroidi sistemici.

In rari casi, pazienti in terapia con medicinali anti-asma, compreso omalizumab, possono presentare o sviluppare eosinofilia e vasculite sistemiche. Tali eventi sono comunemente associati alla riduzione della terapia orale con corticosteroidi.

I medici devono essere avvisati che in tali pazienti si possono sviluppare marcata eosinofilia, rash vasculitico, peggioramento dei sintomi polmonari, anormalità dei seni paranasali, complicanze cardiache, e/o neuropatia.

La sospensione di omalizumab deve essere considerata in tutti i casi gravi con i suddetti disturbi del sistema immunitario.

Infezioni parassitarie (elminti)

Le IgE possono essere coinvolte nella risposta immunologica ad alcune infezioni da elminti. Nei pazienti con rischio cronico elevato di infezione da elminti, uno studio controllato verso placebo ha dimostrato un leggero aumento del tasso di infezione con omalizumab, sebbene il decorso, la gravità, e la risposta al trattamento dell'infezione fossero inalterati. Il tasso di infezione da elminti nel programma clinico complessivo, che non era stato disegnato per evidenziare tali infezioni, è stato inferiore a 1 su 1.000 pazienti. Tuttavia, potrebbe essere giustificato l'impiego di cautela nei pazienti a rischio elevato di infezioni da elminti, in particolare quando viaggiano in aree in cui le infezioni da elminti sono endemiche. Qualora i pazienti non rispondessero al trattamento anti-elminti raccomandato, deve essere considerata la possibilità di sospendere la terapia con Xolair.

04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione -

Poiché le IgE possono essere coinvolte nella risposta immunologica ad alcune infezioni da elminti, Xolair può indirettamente diminuire l'efficacia dei medicinali per il trattamento delle infezioni elmintiche o delle infezioni sostenute da altri parassiti (vedere paragrafo 4.4).

Gli enzimi del citocromo P450, le pompe di efflusso ed i meccanismi di legame alle proteine non sono coinvolti nella clearance dell'omalizumab; pertanto, il potenziale di interazione farmaco-farmaco è limitato. Non sono stati eseguiti studi di interazione tra medicinali o vaccini e Xolair. Non esistono ragioni farmacologiche tali da aspettarsi che i medicinali comunemente prescritti nel trattamento dell'asma possano interagire con omalizumab.

Negli studi clinici Xolair è stato usato comunemente in associazione a corticosteroidi per via inalatoria e orale, beta agonisti per via inalatoria a breve e lunga durata d'azione, antagonisti dei leucotrieni, teofilline e antistaminici orali. Non vi è stata alcuna indicazione riguardo l'alterazione della sicurezza di Xolair con questi altri medicinali antiasmatici di uso comune. Sono disponibili dati limitati circa l'utilizzo di Xolair in associazione a immunoterapia specifica (terapia iposensibilizzante). In uno studio clinico durante il quale Xolair è stato somministrato in concomitanza ad una immunoterapia, la sicurezza e l'efficacia di Xolair associato all'immunoterapia specifica non sono risultate diverse da quelle di Xolair in monoterapia.

04.6 Gravidanza ed allattamento -

Gravidanza

I dati relativi all'uso di omalizumab in donne in gravidanza sono in numero limitato. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Omalizumab attraversa la barriera placentare e il potenziale danno per il feto non è noto. Nei primati non umani omalizumab è stato associato a riduzione delle piastrine dipendente dall'età, con una sensibilità relativamente maggiore negli animali giovani (vedere paragrafo 5.3). Xolair non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità.

Allattamento

Non è noto se omalizumab sia escreto nel latte materno umano. Dati disponibili in primati non umani hanno mostrato l'escrezione di omalizumab nel latte (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Omalizumab non deve essere somministrato durante l'allattamento.

Fertilità

Non ci sono dati disponibili sulla fertilità nell'uomo per omalizumab. In studi non-clinici in primati non umani specificamente disegnati per valutare l'effetto sulla fertilità, comprensivi di studi sull'accoppiamento, non sono stati osservati effetti sulla fertilità maschile o femminile in seguito a somministrazioni ripetute di omalizumab fino a dosi di 75 mg/kg. Inoltre, in studi non-clinici separati sulla genotossicità, non sono stati osservati effetti genotossici (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacita' di guidare veicoli e sull'uso di macchinari -

Xolair non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati -

Riassunto del profilo di sicurezza

Durante gli studi clinici in pazienti adulti e adolescenti dai 12 anni di età in poi, le reazioni avverse più comunemente segnalate sono state reazioni nel sito di iniezione, comprendenti dolore, gonfiore, eritema e prurito, e cefalea. Negli studi clinici condotti in bambini da 6 a mal di testa, piressia e dolore addominale superiore. La maggior parte delle reazioni è stata di lieve o moderata gravità.

Tabella delle reazioni avverse

La Tabella 4 elenca le reazioni avverse registrate negli studi clinici nella popolazione totale esaminata per la sicurezza trattata con Xolair, secondo la classificazione MedDRA per organi e sistemi e la frequenza. All'interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100; post-marketing sono elencate con frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 4: Reazioni avverse

Infezioni ed infestazioni
Non comune	Faringite
Raro	Infezione parassitaria
Patologie del sistema emolinfopoietico
Non nota	Trombocitopenia idiopatica, inclusi casi gravi
Disturbi del sistema immunitario
Raro	Reazioni anafilattiche, altre condizioni allergiche gravi, sviluppo di anticorpi anti-omalizumab
Non nota	Malattia da siero, può comprendere febbre e linfadenopatia
Patologie del sistema nervoso
Comune	Cefalea*
Non comune	Sincope, parestesia, sonnolenza, capogiri
Patologie vascolari
Non comune	Ipotensione posturale, vampate
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune	Broncospasmo allergico, tosse
Raro	Edema della laringe
Non nota	Vasculite granulomatosa allergica (i.e. Sindrome di Churg-Strauss)
Patologie gastrointestinali
Comune	Dolore addominale superiore**
Non comune	Segni e sintomi dispeptici, diarrea, nausea
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comune	Fotosensibilità, orticaria, eruzione cutanea, prurito
Raro	Angioedema
Non nota	Alopecia
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non nota	Artralgia, mialgia, gonfiore alle articolazioni
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune	Piressia**
Comune	Reazioni al sito di iniezione quali gonfiore, eritema, dolore, prurito
Non comune	Malessere di tipo influenzale, gonfiore alle braccia, aumento ponderale, affaticamento

*: molto comune nei bambini da 6 a

**: nei bambini da 6 a

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Disturbi del sistema immunitario

Per ulteriori informazioni, vedere il paragrafo 4.4.

Eventi tromboembolici arteriosi (ATE)

In studi clinici controllati e durante analisi ad interim di uno studio osservazionale, è stato osservato uno squilibrio numerico di eventi tromboembolici arteriosi. La definizione dell'endpoint composito ATE comprendeva ictus, attacco ischemico transitorio, infarto miocardico, angina instabile e morte cardiovascolare (compresa la morte per causa sconosciuta). Nell'analisi finale dello studio osservazionale, il tasso di ATE per 1.000 anni paziente è stato 7,52 (115/15.286 anni paziente) per i pazienti trattati con Xolair e 5,12 (51/9.963 anni paziente) per i pazienti di controllo. In un'analisi multivariata di controllo dei fattori basali di rischio cardiovascolare, il rapporto di rischio è stato 1,32 (intervallo di confidenza al 95% 0,91-1,91). In una nuova analisi di studi clinici aggregati che comprendeva tutti gli studi randomizzati in doppio cieco, controllati verso placebo della durata di 8 settimane o più, il tasso di ATE per 1.000 anni paziente è stato 2,69 (5/1.856 anni paziente) per i pazienti trattati con Xolair e 2,38 (4/1.680 anni paziente) per il gruppo in placebo (rapporto dei tassi 1,13, intervallo di confidenza al 95% 0,24-5,71).

Piastrine

Negli studi clinici, pochi pazienti presentavano una conta piastrinica al di sotto del limite inferiore del normale intervallo di laboratorio. Nessuna di queste variazioni era associata a episodi di sanguinamento o a una riduzione dell'emoglobina. Nessun modello di diminuzione persistente della conta piastrinica, come quello osservato nei primati non umani (vedere paragrafo 5.3), è stato segnalato nell'uomo (pazienti di età superiore a 6 anni) sebbene siano stati riportati nelle osservazioni post-marketing casi isolati di trombocitopenia idiopatica, inclusi casi gravi.

Infezioni parassitarie

Nei pazienti con rischio cronico elevato di infezioni da elminti, uno studio controllato verso placebo ha evidenziato un leggero aumento numerico del tasso di infezione nel gruppo di pazienti trattati con omalizumab che non era statisticamente significativo. Il decorso, la gravità e la risposta al trattamento delle infezioni sono rimasti inalterati (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite tramite il sistema nazionale di segnalazione.

04.9 Sovradosaggio -

La dose massima tollerata di Xolair non è stata determinata. Dosi singole per via endovenosa fino a 4.000 mg sono state somministrate a pazienti senza evidenza di tossicità dose-limitante. Il più alto dosaggio cumulativo somministrato ai pazienti è stato di 44.000 mg in un periodo di 20 settimane e questo dosaggio non ha provocato alcun effetto acuto inatteso.

In caso di sospetto sovradosaggio, il paziente deve essere mantenuto in osservazione per qualsiasi segno o sintomo anormale. Si deve cercare di istituire un trattamento medico appropriato.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE -

05.1 Proprieta' farmacodinamiche -

Categoria farmacoterapeutica: altri farmaci per le sindromi ostruttive delle vie respiratorie per uso sistemico, codice ATC: R03DX05

Omalizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato derivato dal DNA ricombinante che si lega in maniera selettiva all'immunoglobulina E (IgE) umana. L'anticorpo è una IgG1 kappa contenente regioni di supporto umane insieme a regioni complementari-determinanti di un anticorpo murino che si lega alle IgE.

Meccanismo d'azione

Omalizumab si lega alle IgE e previene il legame delle IgE al recettore ad alta affinità FCεRI, riducendo in tal modo la quantità di IgE libera che può innescare la cascata allergica. Nei soggetti atopici il trattamento con omalizumab riduce anche il numero di recettori FCεRI situati sui basofili.

Effetti farmacodinamici

Il rilascio in vitro di istamina dai basofili isolati dai soggetti trattati con Xolair si è ridotto di circa il 90% a seguito di stimolazione con un allergene rispetto ai valori precedenti al trattamento.

Negli studi clinici, i livelli sierici di IgE libera si sono abbassati in maniera dipendente dalla dose entro un'ora dalla prima somministrazione e si sono mantenuti stabili tra una dose e l'altra. Un anno dopo la sospensione della somministrazione di Xolair, i livelli di IgE sono tornati ai livelli pre-trattamento e non è stato osservato alcun effetto rebound sui livelli di IgE dopo il periodo di eliminazione del medicinale.

Efficacia clinica e sicurezza

Adulti e adolescenti di età ≥12 anni

L'efficacia e la sicurezza di Xolair sono state dimostrate in uno studio in doppio cieco controllato verso placebo della durata di 28 settimane (studio 1) che ha coinvolto 419 pazienti asmatici allergici gravi, di età compresa tra 12 e 79 anni, che presentavano ridotta funzionalità polmonare (prevista FEV1 40-80%) e scarso controllo della sintomatologia asmatica nonostante il trattamento con corticosteroidi ad alto dosaggio per via inalatoria e un beta2-agonista a lunga durata d'azione. I pazienti eligibili avevano avuto esacerbazioni asmatiche multiple che richiedevano un trattamento con corticosteroidi sistemici oppure erano stati ricoverati in ospedale o erano ricorsi al pronto soccorso a causa di una grave esacerbazione asmatica nel corso dell'anno precedente, nonostante il trattamento continuo con corticosteroidi ad alto dosaggio per via inalatoria e con un beta2-agonista a lunga durata d'azione. Xolair per via sottocutanea o il placebo sono stati somministrati come terapia aggiuntiva a >1.000 mcg di beclometasone dipropionato (o equivalente) oltre ad un beta2-agonista a lunga durata d'azione. Erano consentite terapie di mantenimento con corticosteroidi orali, teofillina e antagonisti dei leucotrieni (rispettivamente 22%, 27%, e 35% dei pazienti).

La frequenza di esacerbazioni asmatiche che richiedevano un trattamento con dosi relativamente alte di corticosteroidi sistemici rappresentava l'obiettivo primario. Omalizumab ha ridotto la frequenza di esacerbazioni asmatiche del 19% (p = 0,153). Ulteriori valutazioni che hanno dimostrato significatività statistica (p

Nell'analisi di un sottogruppo, i pazienti con IgE totali pre-trattamento ≥76 UI/ml avevano una maggior probabilità di ottenere un beneficio clinicamente significativo con Xolair. In questi pazienti dello studio 1 Xolair ha ridotto la frequenza di esacerbazioni asmatiche del 40% (p = 0,002). Inoltre ulteriori pazienti della popolazione con IgE totali ≥76 UI/ml nel programma di Xolair nell'asma grave avevano avuto risposte clinicamente significative. La Tabella 5 comprende i risultati sull'intera popolazione dello studio 1.

Tabella 5: Risultati dello studio 1

Intera popolazione dello studio 1
	Xolair N=209	Placebo N=210
Esacerbazioni asmatiche
Frequenza per periodo di 28 settimane	0,74	0,92
Riduzione %, valore di p per rapporto tra tassi	19,4%, p = 0,153
Esacerbazioni asmatiche gravi
Frequenza per periodo di 28 settimane	0,24	0,48
Riduzione %, valore di p per rapporto tra tassi	50,1%, p = 0,002
Visite d'emergenza
Frequenza per periodo di 28 settimane	0,24	0,43
Riduzione %, valore di p per rapporto tra tassi	43,9%, p = 0,038
Valutazione complessiva del medico
% dei pazienti che rispondono*	60,5%	42,8%
Valore di p**
Miglioramento della AQL
% di pazienti con miglioramento ≥0,5	60,8%	47,8%
Valore di p	0,008

* marcato miglioramento o controllo completo

** valore di p per la distribuzione generale della valutazione

Lo studio 2 ha valutato l'efficacia e la sicurezza di Xolair in una popolazione di 312 pazienti asmatici allergici gravi che combaciava con la popolazione dello studio 1. Il trattamento con Xolair in questo studio in aperto ha portato ad una riduzione del 61% della frequenza di esacerbazioni asmatiche clinicamente significative rispetto alla sola terapia antiasmatica in corso.

Quattro ulteriori ampi studi supportivi controllati verso placebo della durata da 28 a 52 settimane condotti su 1.722 adulti ed adolescenti (studi 3, 4, 5, 6) hanno valutato l'efficacia e la sicurezza di Xolair in pazienti con asma persistente grave. La maggior parte dei pazienti non era adeguatamente controllata, tuttavia riceveva una terapia antiasmatica concomitante ridotta rispetto ai pazienti degli studi 1 o 2. Gli studi 3-5 usavano l'esacerbazione come obiettivo primario, mentre lo studio 6 valutava principalmente la riduzione dei corticosteroidi per via inalatoria.

Negli studi 3, 4 e 5 i pazienti trattati con Xolair presentavano una riduzione della frequenza di esacerbazioni asmatiche rispettivamente del 37,5% (p=0,027), 40,3% (p

Nello studio 6, i pazienti asmatici allergici significativamente più gravi trattati con Xolair sono riusciti a ridurre la dose di fluticasone a ≤500 mcg /giorno senza deterioramento del controllo dell'asma (60,3%) rispetto al gruppo placebo (45,8%, p

La qualità della vita è stata misurata usando il Questionario Juniper Asthma-related Quality of Life. Per tutti i sei studi vi è stato un miglioramento statisticamente significativo rispetto al basale dei punteggi della qualità della vita per i pazienti Xolair rispetto al gruppo placebo o al controllo.

Valutazione complessiva dell'efficacia del trattamento da parte del medico:

La valutazione complessiva del medico è stata effettuata in cinque studi sopracitati, come misura generale del controllo dell'asma espresso dal medico curante. Il medico ha potuto tener conto del picco di flusso espiratorio (PEF), dei sintomi diurni e notturni, dell'utilizzo dei farmaci di salvataggio, spirometria ed esacerbazioni. In tutti e cinque gli studi, una percentuale significativamente superiore di pazienti trattati con Xolair è stata ritenuta avere raggiunto un marcato miglioramento o un controllo completo dell'asma rispetto ai pazienti trattati con placebo.

Bambini da 6 a

I dati principali a supporto della sicurezza ed efficacia di Xolair nel gruppo di pazienti da 6 a

Lo Studio 7 è uno studio controllato verso placebo che ha incluso uno specifico sottogruppo (N=235) di pazienti come definiti nella presente indicazione, trattati con dosi elevate di corticosteroidi inalatori (≥500 mcg/die di fluticasone o equivalente) in aggiunta ad un beta-agonista a lunga durata d'azione.

Una esacerbazione clinicamente significativa è stata definita come un peggioramento dei sintomi dell'asma a giudizio clinico dell'investigatore e comportava il raddoppio rispetto al basale della dose di corticosteroide inalatorio per almeno 3 giorni e/o il trattamento al bisogno con corticosteroidi sistemici (orali o per via endovenosa) per almeno 3 giorni.

Nel sottogruppo specifico di pazienti che hanno ricevuto dosi elevate di corticosteroidi inalatori, il tasso di esacerbazioni dell'asma è risultato significativamente inferiore nel gruppo trattato con omalizumab rispetto al gruppo trattato con placebo. Alla settimana 24, la differenza tra i tassi di esacerbazione nei due gruppi di trattamento è risultata pari ad una riduzione del 34% per i pazienti trattati con omalizumab rispetto al placebo (rapporto tra le percentuali 0,662, p=0,047). Nel secondo periodo di 28 settimane di trattamento in doppio cieco, la differenza tra i tassi di esacerbazione nei due gruppi di trattamento è risultata pari ad una riduzione del 63% per i pazienti trattati con omalizumab rispetto al placebo (rapporto tra le percentuali 0,37, p

Nel corso della settimana 52 del periodo di trattamento in doppio cieco (comprendente 24 settimane di trattamento con una dose fissa di steroidi e 28 settimane di trattamento con una dose variabile di steroidi) la differenza nelle percentuali tra i gruppi di trattamento è stata pari ad una riduzione relativa del 50% (rapporto tra le percentuali 0,504, p

Al termine delle 52 settimane di trattamento, il gruppo trattato con omalizumab ha mostrato una maggiore riduzione dell'uso di beta-agonisti al bisogno rispetto al gruppo trattato con placebo, sebbene la differenza tra i due gruppi di trattamento non sia risultata statisticamente significativa. Relativamente alla valutazione globale dell'efficacia del trattamento alla fine del periodo di 52 settimane di trattamento in doppio cieco, nel sottogruppo di pazienti gravi con alte dosi di corticosteroidi inalatori in associazione a beta-agonisti a lunga durata d'azione la percentuale di pazienti con efficacia di trattamento valutata "eccellente" è risultata maggiore mentre la percentuale di pazienti con efficacia di trattamento valutata "moderata " o "scarsa" è risultata minore nel gruppo trattato con omalizumab rispetto al gruppo trattato con placebo; la differenza tra i due gruppi è risultata statisticamente significativa (p

05.2 Proprieta' farmacocinetiche -

La farmacocinetica di omalizumab è stata studiata in pazienti adulti e adolescenti con asma allergico.

Assorbimento

Dopo somministrazione sottocutanea, omalizumab viene assorbito con una biodisponibilità assoluta media del 62%. In seguito alla somministrazione di una dose singola per via sottocutanea in pazienti asmatici adulti ed adolescenti, omalizumab è stato assorbito lentamente, raggiungendo il picco di concentrazione sierica dopo una media di 7-8 giorni. La farmacocinetica di omalizumab è lineare a dosi superiori a 0,5 mg/kg. Dopo dosi multiple di omalizumab, le aree sotto la curva concentrazione sierica-tempo dal Giorno 0 al Giorno 14 allo stato stazionario sono state fino a 6 volte quelle registrate dopo la prima dose.

La somministrazione di Xolair sia in formulazione liquida che liofilizzata ha portato a un simile profilo di concentrazione-tempo di omalizumab nel siero.

Distribuzione

In vitro, omalizumab forma complessi di dimensioni limitate con le IgE. Complessi di precipitazione e complessi di peso molecolare superiore a un milione di dalton non sono stati osservati in vitro o in vivo. Il volume apparente di distribuzione nei pazienti dopo somministrazione sottocutanea è stato di 78 ± 32 ml/kg.

Eliminazione

La clearance dell'omalizumab coinvolge i processi di clearance delle IgG nonchè la clearance tramite legami specifici e formazione di complessi con il suo ligando bersaglio, IgE. L'eliminazione per via epatica delle IgG comprende la degradazione nel sistema reticoloendoteliale e nelle cellule endoteliali. Le IgG immodificate vengono inoltre escrete nella bile. Nei pazienti asmatici l'emivita di eliminazione sierica dell'omalizumab è in media di 26 giorni, con clearance apparente media di 2,4 ± 1,1 ml/kg/giorno. Inoltre, il raddoppiamento del peso corporeo ha approssimativamente raddoppiato la clearance apparente.

Caratteristiche in popolazioni di pazienti

Età, Razza/etnicità, Sesso, Indice di massa corporea

È stata analizzata la farmacocinetica di popolazione di Xolair al fine di valutare gli effetti delle caratteristiche demografiche. Le analisi di questi dati limitati indicano che non è necessario un aggiustamento della dose in base ad età (6-76 anni), razza/etnicità, sesso o indice di massa corporea (vedere paragrafo 4.2).

Insufficienza renale ed epatica

Non esistono dati di farmacocinetica o farmacodinamica in pazienti con insufficienza renale o epatica (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

05.3 Dati preclinici di sicurezza -

La sicurezza di omalizumab è stata studiata nelle scimmie cynomolgus, dato che omalizumab si lega alle IgE delle scimmie cynomolgus ed umane con simile affinità. Anticorpi all'omalizumab sono stati ritrovati in alcune scimmie in seguito a somministrazione sottocutanea o endovenosa ripetuta. Tuttavia, non è stata osservata tossicità apparente, quale malattia mediata da immunocomplessi o citotossicità complemento-dipendente. Non è stata osservata una risposta anafilattica dovuta alla degranulazione dei mastociti nelle scimmie cynomolgus.

La somministrazione cronica di omalizumab fino a dosi di 250 mg/kg (almeno 14 volte la massima dose clinica raccomandata in mg/kg secondo la tabella sulle dosi raccomandate) è stata ben tollerata nei primati non umani (animali sia adulti che giovani), con eccezione di una diminuzione della conta piastrinica legata alla dose e dipendente dall'età, con maggior sensibilità negli animali giovani. La concentrazione sierica necessaria per ottenere una riduzione del 50% delle piastrine rispetto al basale nelle scimmie cynomolgus adulte era approssimativamente da 4 a 20 volte più elevata rispetto alle concentrazioni sieriche cliniche massime previste. Inoltre sono state osservate emorragie acute ed infiammazioni ai siti di iniezione nelle scimmie cynomolgus.

Non sono stati condotti studi formali di cancerogenesi con omalizumab.

Negli studi di riproduzione nelle scimmie cynomolgus, dosi sottocutanee fino a 75 mg/kg per settimana (almeno 8 volte la massima dose clinica raccomandata in mg/kg per un periodo di 4 settimane) non hanno provocato tossicità materna, embriotossicità o teratogenicità, se somministrate durante tutto il periodo di organogenesi e non hanno provocato effetti avversi sulla crescita fetale o neonatale, se somministrate durante la tarda gestazione, il parto e l'allattamento.

Omalizumb è escreto nel latte materno delle scimmie cynomolgus. I livelli di omalizumab rilevati nel latte erano pari allo 0,15% della concentrazione sierica materna.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE -

06.1 Eccipienti -

Polvere

Saccarosio

L-istidina

L-istidina cloridrato monoidrato

Polisorbato 20

Solvente

Acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilita' -

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

06.3 Periodo di validita' -

4 anni.

Dopo ricostituzione

La stabilità chimica e fisica del medicinale ricostituito è stata dimostrata per 8 ore a una temperatura da 2°C a 8°C e per 4 ore a 30°C.

Da un punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente dopo la ricostituzione. Se non utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione in uso e le condizioni di conservazione prima dell'uso rientrano nella responsabilità dell'utilizzatore e di norma non dovrebbero superare le 8 ore a 2°C - 8°C o le 2 ore a 25°C.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione -

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C).

Non congelare.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione, vedere paragrafo 6.3.

06.5 Natura del confezionamento primario e contenuto della confezione -

Flaconcino di polvere: flaconcino di vetro trasparente, incolore, di tipo I con tappo in gomma e con ghiera flip-off grigia.

Fiala solvente: fiala di vetro trasparente, incolore, di tipo I contenente 2 ml di acqua per preparazioni iniettabili.

Astuccio contenente un flaconcino di polvere per soluzione iniettabile ed una fiala di acqua per preparazioni iniettabili.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione -

Il medicinale liofilizzato richiede 15-20 minuti per la dissoluzione, anche se talvolta potrebbe essere necessario un tempo più lungo. Il medicinale completamente ricostituito appare trasparente o leggermente opaco e può presentare piccole bolle o schiuma intorno al bordo del flaconcino. A causa della viscosità del medicinale ricostituito, occorre fare attenzione ad aspirare tutto il prodotto dal flaconcino prima di espellere l'eventuale aria o soluzione in eccesso dalla siringa, al fine di ottenere 0,6 ml.

Per preparare i flaconcini di Xolair 75 mg per somministrazione sottocutanea, attenersi alle seguenti istruzioni:

1. Aspirare dalla fiala 0,9 ml di acqua per preparazioni iniettabili in una siringa dotata di un grosso ago calibro 18.

2. Con il flaconcino tenuto diritto su una superficie piana, inserire l'ago e trasferire l'acqua per preparazioni iniettabili nel flaconcino contenente la polvere liofilizzata, seguendo le normali tecniche sterili, indirizzando l'acqua per preparazioni iniettabili direttamente sulla polvere.

3. Tenendo il flaconcino in posizione dritta, capovolgerlo ripetutamente con forza (non agitare) per circa un minuto per inumidire uniformemente la polvere.

4. Per favorire la dissoluzione, dopo aver completato il punto 3, capovolgere delicatamente il flaconcino per 5-10 secondi, all'incirca ogni 5 minuti, per disciogliere le eventuali particelle solide rimanenti.

Va notato che in alcuni casi potrebbero essere necessari più di 20 minuti perché la polvere si dissolva completamente. In tal caso, ripetere il punto 4 fino a quando non saranno più visibili nella soluzione particelle simili a gel.

Quando il medicinale è disciolto completamente, non devono essere visibili nella soluzione particelle simili a gel. Piccole bolle o schiuma intorno al bordo del flaconcino sono comuni. Il medicinale ricostituito apparirà trasparente o leggermente opaco. Non utilizzare se sono presenti particelle solide.

5. Capovolgere il flaconcino per almeno 15 secondi per far defluire la soluzione verso il tappo. Usando una nuova siringa da 3 ml dotata di un grosso ago calibro 18, inserire l'ago nel flaconcino capovolto. Tenendo il flaconcino capovolto, posizionare la punta dell'ago al fondo della soluzione nel flaconcino quando si aspira la soluzione nella siringa. Prima di rimuovere l'ago dal flaconcino, tirare indietro completamente lo stantuffo verso la fine del corpo della siringa in modo da estrarre tutta la soluzione del flaconcino capovolto.

6. Sostituire l'ago calibro 18 con un ago calibro 25 per iniezione sottocutanea.

7. Espellere l'aria, le bolle più grandi, e l'eventuale soluzione in eccesso al fine di ottenere la soluzione di 0,6 ml richiesta. È possibile che rimanga uno strato sottile di piccole bolle in cima alla soluzione nella siringa. Dato che la soluzione è leggermente viscosa, la somministrazione della soluzione per iniezione sottocutanea potrebbe richiedere 5-10 secondi.

Il flaconcino fornisce 0,6 ml (75 mg) di Xolair.

8. Le iniezioni vengono somministrate per via sottocutanea nella regione deltoidea del braccio o nella coscia.

Xolair 75 mg polvere per soluzione iniettabile è fornito in un flaconcino monouso.

Da un punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere usato immediatamente dopo la ricostituzione (vedere paragrafo 6.3).

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO -

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Regno Unito

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO -

EU/1/05/319/001

036892026

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE O DEL RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE -

Data della prima autorizzazione: 25 ottobre 2005

Data del rinnovo più recente: 25 ottobre 2010

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO -

D.CCE Giugno 2015

11.0 PER I RADIOFARMACI, DATI COMPLETI SULLA DOSIMETRIA INTERNA DELLA RADIAZIONE -

12.0 PER I RADIOFARMACI, ULTERIORI ISTRUZIONI DETTAGLIATE SULLA PREPARAZIONE ESTEMPORANEA E SUL CONTROLLO DI QUALITÀ -