Xgeva - Foglio Illustrativo

IndicazioniPerché si usa Xgeva? A cosa serve?

XGEVA contiene denosumab, una proteina (anticorpo monoclonale) che agisce per diminuire la distruzione ossea causata dalla diffusione del tumore a livello osseo (metastasi ossee) o per il tumore a cellule giganti dell'osso.

XGEVA è usato in adulti con tumore per prevenire gravi complicazioni causate dalle metastasi ossee (ad es. frattura, pressione sul midollo osseo o necessità di ricevere radioterapia o chirurgia). XGEVA è usato anche nel trattamento del tumore a cellule giganti dell'osso, che non può essere trattato chirurgicamente o dove la chirurgia non rappresenta l'opzione migliore, negli adulti e negli adolescenti le cui ossa hanno smesso di crescere.

ControindicazioniQuando non dev'essere usato Xgeva

Non usi XGEVA

• se è allergico a denosumab o ad uno qualsiasi degli altri componenti di XGEVA.

L'operatore sanitario non le somministrerà XGEVA qualora lei avesse un livello molto basso di calcio nel sangue che non è stato trattato.

L'operatore sanitario non le somministrerà XGEVA se lei ha delle ferite non guarite da chirurgia dentale o orale.

Precauzioni per l'usoCosa serve sapere prima di prendere Xgeva

Supplemento di calcio e vitamina D

Deve prendere supplementi di calcio e vitamina D mentre è in trattamento con XGEVA, eccetto nel caso i livelli di calcio nel sangue siano alti. Il medico ne discuterà con lei. Se il livello di calcio nel sangue è basso, il medico può decidere di darle supplementi di calcio prima di iniziare il trattamento con XGEVA.

Bassi livelli di calcio nel sangue

Informi il medico immediatamente se durante il trattamento con XGEVA avverte spasmi, contrazioni o crampi muscolari, e/o un intorpidimento o un formicolio alle dita delle mani e dei piedi o intorno alla bocca e/o convulsioni, confusione o perdita di coscienza. Lei potrebbe avere bassi livelli di calcio nel sangue.

Informi il medico se soffre o ha mai sofferto di gravi problemi renali, compromissione renale o se è stato sottoposto a dialisi in quanto si può incrementare il rischio di avere bassi livelli di calcio nel sangue, specialmente se lei non assume supplementi di calcio.

Problemi alla bocca, ai denti o alla mandibola

Un effetto indesiderato chiamato osteonecrosi della mandibola/mascella (grave degenerazione del tessuto osseo della mandibola/mascella) è stato riportato comunemente (può verificarsi fino ad 1 soggetto su 10) in pazienti riceventi iniezioni di XGEVA per condizioni correlate al tumore.

L'osteonecrosi della mandibola/mascella può verificarsi anche dopo l'interruzione del trattamento.

È importante cercare di prevenire lo sviluppo dell'osteonecrosi della mandibola/mascella in quanto è una condizione dolorosa che può essere difficile da trattare. Al fine di ridurre il rischio di sviluppare osteonecrosi della mandibola/mascella lei deve prendere alcune precauzioni.

Prima di ricevere il trattamento, informi il medico/infermiere (operatore sanitario) se ha dei disturbi alla bocca o ai denti. Il medico deve ritardare l'inizio del trattamento se lei ha in bocca delle ferite non guarite da procedure dentali o chirurgia orale. Il medico può chiederle di sottoporsi ad una visita odontoiatrica prima di iniziare il trattamento con XGEVA.

Durante il trattamento è necessario mantenere una buona igiene orale e sottoporsi a periodici controlli odontoiatrici. Se si portano protesi è necessario assicurarsi che queste siano inserite correttamente.

Se ha in corso un trattamento odontoiatrico o ha in previsione di sottoporsi a chirurgia dentale (ad esempio estrazioni dentarie), informi il medico del trattamento dentale e informi il dentista che è in trattamento con XGEVA.

Contatti immediatamente il medico e il dentista se nota la comparsa di problemi alla bocca o ai denti, come dondolamento dei denti, dolore o gonfiore, o la mancata guarigione di piaghe della bocca o presenza di secrezioni, in quanto questi potrebbero essere segni di osteonecrosi della mandibola/mascella.

I pazienti che sono sottoposti a chemioterapia e/o radioterapia, che stanno assumendo steroidi o medicinali anti-angiogenetici (utilizzati per il trattamento del tumore), che sono sottoposti a chirurgia dentale, che non ricevono cure dentarie di routine o che soffrono di problemi alle gengive, sono fumatori, possono avere un più alto rischio di sviluppare osteonecrosi della mandibola/mascella.

Insolite fratture dell'osso della coscia

Alcune persone hanno sviluppato fratture insolite nel femore durante il trattamento con XGEVA. Contatti il medico se avverte un nuovo o insolito dolore all'anca, all'inguine, o alla coscia.

Bambini e adolescenti

XGEVA non é raccomandato per bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni eccetto per gli adolescenti con tumore a cellule giganti dell'osso le cui ossa hanno smesso di crescere. L'utilizzo di XGEVA in bambini e adolescenti con altri tumori che hanno invaso le ossa non è stato studiato.

InterazioniQuali farmaci o alimenti possono modificare l'effetto di Xgeva

Informi il medico o il farmacista se sta assumendo o ha recentemente assunto o potrebbe assumere qualsiasi altro medicinale, compresi quelli senza prescrizione medica. In particolare, è importante che informi il medico se sta assumendo

• un altro medicinale contenente denosumab
• un bifosfonato.

Non deve assumere XGEVA insieme ad altri medicinali contenenti denosumab o bifosfonati

AvvertenzeÈ importante sapere che:

Gravidanza e allattamento

XGEVA non è stato studiato nelle donne in gravidanza. È importante che lei comunichi al medico se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza. L'uso di XGEVA non è raccomandato se è in corso una gravidanza. Le donne potenzialmente fertili devono usare metodi contraccettivi efficaci mentre assumono XGEVA e per almeno 5 mesi dopo l'interruzione del trattamento con XGEVA.

Se lei inizia una gravidanza durante il trattamento con XGEVA o meno di 5 mesi dopo aver interrotto il trattamento con XGEVA, per favore informi il medico. È incoraggiata ad arruolarsi nel Programma di Sorveglianza della Gravidanza di Amgen. I dettagli del rappresentante locale di Amgen sono riportati nel paragrafo 6 di questo foglio.

Non è noto se XGEVA sia escreto nel latte materno. È importante che lei informi il medico se sta allattando o sta pianificando di allattare con latte materno. Il medico la aiuterà quindi a decidere se interrompere l'allattamento con latte materno o l'assunzione di XGEVA, considerando il beneficio dell'allattamento per il bambino ed il beneficio dell'assunzione di XGEVA per la madre.

Se sta allattando con latte materno durante il trattamento con XGEVA per favore informi il medico. È incoraggiata ad arruolarsi nel Programma di Sorveglianza dell'Allattamento di Amgen. I dettagli del rappresentante locale di Amgen sono riportati nel paragrafo 6 di questo foglio.

Chieda consiglio al medico o al farmacista prima di usare questo medicinale.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

XGEVA non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

XGEVA contiene sorbitolo

Se è stato informato dal medico di avere un'intolleranza a qualche zucchero, contatti il medico prima di assumere questo medicinale, dato che esso contiene sorbitolo (E420).

XGEVA contiene sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per 120 mg, cioè è essenzialmente "privo di sodio".

Dose, Modo e Tempo di SomministrazioneCome usare Xgeva: Posologia

La dose raccomandata di XGEVA è 120 mg somministrata una volta ogni 4 settimane, come singola iniezione sotto la pelle (sottocutanea). XGEVA sarà iniettato nella coscia, nell'addome o nella parte superiore del braccio. Se è in trattamento per tumore a cellule giganti dell'osso, riceverà una dose addizionale 1 settimana e 2 settimane dopo la prima dose.

XGEVA deve essere somministrato sotto la responsabilità di un operatore sanitario.

Non agitare eccessivamente.

Durante il trattamento con XGEVA deve assumere anche supplementi di calcio e vitamina D. Il medico ne discuterà con lei.

Se ha qualsiasi dubbio sull'uso di questo medicinale, si rivolga al medico, al farmacista o all'infermiere.

Effetti IndesideratiQuali sono gli effetti collaterali di Xgeva

Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino.

Informi immediatamente il medico se durante il trattamento con XGEVA nota la comparsa di uno qualunque di questi sintomi:

• spasmi, contrazioni, crampi muscolari, intorpidimento o formicolio alle dita delle mani e dei piedi o intorno alla bocca e/o convulsioni, confusione o perdita di coscienza. Questi segni potrebbero indicare bassi livelli di calcio nel sangue. Bassi livelli di calcio nel sangue possono anche portare ad un cambiamento nel ritmo cardiaco chiamato prolungamento del tratto QT, che è visto mediante elettrocardiogramma (ECG).

Informi immediatamente il medico e il dentista se durante il trattamento con XGEVA o dopo l'interruzione del trattamento con XGEVA, nota la comparsa di uno qualunque di questi sintomi:

• dolore al cavo orale e/o alla mandibola/mascella, gonfiore o mancata guarigione di piaghe nella bocca o, nella mandibola/mascella, presenza di secrezioni, intorpidimento o sensazione di pesantezza alla mandibola/mascella, o dondolamento di un dente in quanto questi segni potrebbero indicare una grave degenerazione del tessuto osseo della mandibola/mascella (osteonecrosi).

Effetti indesiderati molto comuni (possono verificarsi in più di 1 soggetto su 10):

• dolore alle ossa, alle articolazioni e/o ai muscoli talvolta grave,
• respiro affannoso (dispnea),
• diarrea.

Effetti indesiderati comuni (possono verificarsi fino ad 1 soggetto su 10):

• bassi livelli di calcio nel sangue (ipocalcemia),
• bassi livelli di fosfato nel sangue (ipofosfatemia),
• dolore persistente e/o mancata guarigione di piaghe nella bocca o nella mandibola (osteonecrosi della mandibola/mascella),
• estrazione di un dente,
• sudorazione eccessiva.

Effetti indesiderati rari (possono verificarsi fino ad 1 soggetto su 1.000):

• reazioni allergiche (es. respiro sibilante o difficoltà respiratorie; gonfiore di viso, labbra, lingua, gola o altre parti del corpo; eruzioni, prurito o orticaria sulla pelle). In rari casi le reazioni allergiche possono essere gravi.
• un nuovo o insolito dolore all'anca, all'inguine o alla coscia (questo potrebbe essere un segnale precoce di una possibile frattura dell'osso della coscia).

Segnalazione degli effetti indesiderati

Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico o all'infermiere. Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell'Allegato V. Segnalando gli effetti indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.

Scadenza e Conservazione

Tenere questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sull'etichetta e sulla scatola dopo Scad. La data di scadenza si riferisce all'ultimo giorno di quel mese.

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C).

Non congelare.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Il flaconcino può essere lasciato fuori dal frigorifero in modo tale da raggiungere la temperatura ambiente (fino a 25°C) prima dell'iniezione. Questo renderà l'iniezione più confortevole. Una volta che il flaconcino ha raggiunto la temperatura ambiente (fino a 25°C), deve essere utilizzato entro 30 giorni.

Non getti alcun medicinale nell'acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l'ambiente.

Altre informazioni

Cosa contiene XGEVA

• Il principio attivo è denosumab. Ogni flaconcino contiene 120 mg in 1,7 ml di soluzione (corrispondenti a 70 mg/ml).
• Gli altri componenti sono acido acetico glaciale, sodio idrossido, sorbitolo (E420), e acqua per preparazioni iniettabili.

Descrizione dell'aspetto di XGEVA e contenuto della confezione

XGEVA è una soluzione iniettabile in un flaconcino.

Ogni confezione contiene uno, tre o quattro flaconcini.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

XGEVA è una soluzione limpida, da incolore a leggermente gialla. Essa può contenere tracce di particelle da limpide a bianche.

Ulteriori informazioni su Xgeva sono disponibili nella scheda "Riassunto delle Caratteristiche".

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -

XGEVA 120 MG SOLUZIONE INIETTABILE

▼ Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA -

Ogni flaconcino contiene 120 mg di denosumab in 1,7 ml di soluzione (70 mg/ml).

Denosumab è un anticorpo monoclonale umano di tipo IgG2 prodotto in una linea cellulare di mammifero (CHO) mediante tecnologia del DNA ricombinante.

Eccipiente(i) con effetti noti

Ogni 1,7 ml di soluzione contiene 78 mg di sorbitolo (E420).

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA -

Soluzione iniettabile (iniettabile).

Soluzione limpida, da incolore a leggermente gialla che può contenere tracce di particelle proteinacee da traslucide a bianche.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE -

04.1 Indicazioni terapeutiche -

Prevenzione di eventi correlati all'apparato scheletrico (fratture patologiche, radioterapia all'osso, compressione del midollo spinale o interventi chirurgici all'osso) negli adulti con metastasi ossee da tumori solidi.

Trattamento di adulti e adolescenti con apparato scheletrico maturo con tumore a cellule giganti dell'osso non resecabile o per i quali la resezione chirurgica potrebbe provocare severa morbilità.

04.2 Posologia e modo di somministrazione -

XGEVA deve essere somministrato sotto la responsabilità di un operatore sanitario.

Posologia

La supplementazione di almeno 500 mg di calcio e 400 UI di vitamina D al giorno è necessaria in tutti i pazienti, tranne nel caso in cui sia presente ipercalcemia (vedere paragrafo 4.4).

Ai pazienti in trattamento con XGEVA deve essere consegnato il foglio illustrativo e la scheda promemoria paziente.

Prevenzione di eventi correlati all'apparato scheletrico in adulti con metastasi ossee da tumori solidi

La dose raccomandata è 120 mg somministrati come iniezione sottocutanea singola, una volta ogni 4 settimane nella coscia, nell'addome o nella parte superiore del braccio.

Tumore a cellule giganti dell'osso

La dose raccomandata di XGEVA è 120 mg, somministrati come iniezione sottocutanea singola, una volta ogni 4 settimane nella coscia, nell'addome o nella parte superiore del braccio, con ulteriori dosi da 120 mg ai giorni 8 e 15 di trattamento nel primo mese di terapia.

I pazienti nello studio di fase II che sono stati sottoposti a resezione completa del tumore a cellule giganti dell'osso hanno ricevuto ulteriori 6 mesi di trattamento dopo l'intervento chirurgico, come previsto dal protocollo di studio.

I pazienti affetti da tumore a cellule giganti dell'osso devono essere valutati ad intervalli regolari per determinare se continuano a trarre beneficio dal trattamento. Nei pazienti nei quali la malattia è controllata da XGEVA, l'effetto dell'interruzione o della sospensione del trattamento non è stato valutato, tuttavia i dati limitati in questi pazienti non indicano un effetto rebound a seguito della sospensione del trattamento.

Pazienti con compromissione renale

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafi 4.4 per raccomandazioni sul monitoraggio dei livelli di calcio, 4.8 e 5.2).

Pazienti con compromissione epatica

La sicurezza e l'efficacia di denosumab non sono state studiate nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2).

Pazienti anziani (età ≥ 65 anni)

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di XGEVA non sono state stabilite nei pazienti pediatrici (età

XGEVA non è raccomandato nei pazienti pediatrici (età

Trattamento di adolescenti con apparato scheletrico maturo con tumore a cellule giganti dell'osso non resecabile o nei quali la resezione chirurgica potrebbe provocare severa morbidità: la posologia è la stessa usata per gli adulti.

In studi condotti su animali, l'inibizione del RANK/RANK ligando (RANKL) è stata associata all'inibizione della crescita ossea ed alla mancata eruzione dentale e questi cambiamenti si sono rivelati parzialmente reversibili dopo l'interruzione dell'inibizione di RANKL (vedere paragrafo 5.3).

Modo di somministrazione

Per uso sottocutaneo.

Per le istruzioni sull'uso, sulla manipolazione e sullo smaltimento, vedere paragrafo 6.6.

04.3 Controindicazioni -

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Ipocalcemia severa, non trattata (vedere paragrafo 4.4).

Lesioni non guarite da chirurgia dentale o orale.

04.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego -

Supplemento di Calcio e Vitamina D

È importante che tutti i pazienti assumano un adeguato apporto di calcio e vitamina D, eccetto in caso di ipercalcemia (vedere paragrafo 4.2).

Ipocalcemia

L'ipocalcemia pre-esistente deve essere corretta prima dell'inizio della terapia con XGEVA.

L'ipocalcemia può verificarsi in qualsiasi momento durante la terapia con XGEVA. Il monitoraggio dei livelli di calcio deve essere effettuato prima della dose iniziale di XGEVA, entro le due settimane successive alla dose iniziale, nel caso si manifestino sintomi sospetti di ipocalcemia (vedere paragrafo 4.8 per l'elenco dei sintomi). Un monitoraggio aggiuntivo dei livelli di calcio deve essere considerato durante la terapia nei pazienti con fattori di rischio per l'ipocalcemia, o se diversamente indicato sulla base della condizione clinica del paziente.

I pazienti devono essere incoraggiati a riferire i sintomi indicativi di ipocalcemia. Se si sviluppa ipocalcemia durante la somministrazione di XGEVA, si rendono necessari un ulteriore supplemento di calcio e un monitoraggio addizionale.

Durante l'utilizzo post--marketing, è stata riportata ipocalcemia sintomatica severa (compresi casi fatali) (vedere paragrafo 4.8), con la maggior parte dei casi verificatisi nelle prime settimane dall'inizio della terapia, ma che possono manifestarsi successivamente.

Compromissione renale

I pazienti con severa compromissione renale (clearance della creatinina dialisi hanno un rischio maggiore di sviluppare ipocalcemia. Il rischio di sviluppare ipocalcemia e conseguenti innalzamenti dei livelli di ormone paratiroideo, aumenta con l'aumentare del grado di compromissione renale. Un regolare monitoraggio dei livelli di calcio è particolarmente importante in questi pazienti.

Osteonecrosi della mandibola/mascella (ONJ)

ONJ è stata riportata comunemente nei pazienti in trattamento con XGEVA (vedere paragrafo 4.8).

L'inizio del trattamento/nuovo trattamento deve essere posticipato nei pazienti con lesioni non guarite, aperte, dei tessuti molli nella bocca. Si raccomanda una visita odontoiatrica con profilassi dentale e una valutazione del rapporto beneficio/rischio individuale prima del trattamento con XGEVA.

I seguenti fattori di rischio devono essere considerati quando si valuta il rischio di un paziente di sviluppare ONJ:

• la potenza del medicinale che inibisce il riassorbimento osseo (il rischio è più elevato con farmaci più potenti), via di somministrazione (il rischio è più elevato con la somministrazione per via parenterale) e la dose cumulativa della terapia del riassorbimento osseo.

• tumore, condizioni di comorbilità (per esempio anemia, coagulopatie, infezione), fumo.

• terapie concomitanti: corticosteroidi, chemioterapia, inibitori dell'angiogenesi, radioterapia della regione testa-collo.

• scarsa igiene orale, malattia parodontale, protesi dentarie non inserite correttamente, preesistente malattia dentale, procedure dentali invasive (per esempio estrazioni dentali).

Tutti i pazienti devono essere incoraggiati a mantenere una buona igiene orale, ad effettuare dei controlli odontoiatrici periodici e a riportare immediatamente ogni sintomo riscontrato a livello orale come mobilità dentale, dolore o gonfiore o la mancata guarigione di piaghe della bocca o la presenza di secrezioni durante il trattamento con XGEVA. Durante il trattamento, le procedure dentali invasive devono essere eseguite solamente dopo attenta considerazione e devono essere evitate in stretta prossimità della somministrazione di XGEVA.

La gestione dei pazienti che sviluppano l'ONJ deve essere effettuata in stretta collaborazione tra il medico curante e un dentista o un chirurgo maxillo-facciale con esperienza nel trattamento dell'ONJ. L'interruzione temporanea del trattamento con XGEVA deve essere considerata fino a risoluzione della condizione e, dove possibile, a mitigazione dei fattori di rischio che hanno contribuito al suo insorgere.

Fratture atipiche del femore

Nei pazienti trattati con XGEVA sono stati riportati casi di fratture femorali atipiche (vedere paragrafo 4.8). Le fratture femorali atipiche possono verificarsi con traumi minimi o senza traumi nelle regioni subtrocanteriche e diafisarie del femore. Questi eventi sono caratterizzati da specifici reperti radiografici. Fratture femorali atipiche sono state riportate anche in pazienti con alcune condizioni di comorbilità (per esempio carenza di vitamina D, artrite reumatoide, ipofosfatasia) ed in caso di utilizzo di determinati medicinali (per esempio bifosfonati, glucocorticoidi, inibitori di pompa protonica). Questi eventi si sono verificati anche in assenza di terapia antiriassorbitiva. Fratture analoghe, riportate in associazione all'uso di bifosfonati, sono spesso bilaterali; pertanto il femore controlaterale deve essere valutato in pazienti trattati con denosumab che hanno subito una frattura della diafisi femorale. In pazienti con sospetta frattura femorale atipica deve essere considerata l'interruzione della terapia con XGEVA, in attesa della valutazione del paziente basata sull'analisi del rapporto rischio/beneficio individuale. Durante il trattamento con XGEVA, i pazienti devono essere avvertiti di riferire l'insorgenza di nuovi o insoliti dolori alla coscia, all'anca o all'inguine. I pazienti che presentano tali sintomi devono essere valutati per una frattura femorale incompleta.

Pazienti con apparato scheletrico in crescita

XGEVA non è raccomandato nei pazienti con apparato scheletrico in crescita (vedere paragrafo 4.2). L'ipercalcemia clinicamente significativa è stata riportata nei pazienti con apparato scheletrico in crescita trattati con XGEVA, dopo settimane - mesi successivi all'interruzione del trattamento.

Altri

I pazienti che sono in trattamento con XGEVA non devono essere trattati in concomitanza con altri medicinali contenenti denosumab (per le indicazioni di osteoporosi).

I pazienti che sono in trattamento con XGEVA non devono essere trattati in concomitanza con i bifosfonati.

La degenerazione a malattia maligna del tumore a cellule giganti dell'osso o la progressione metastatica della malattia sono eventi non frequenti e rappresentano un rischio noto nei pazienti con tumore a cellule giganti dell'osso. I pazienti devono essere monitorati per segni radiologici di malignità, nuova radiotrasparenza o osteolisi. I dati clinici disponibili non suggeriscono un rischio aumentato di malignità nei pazienti con tumore a cellule giganti dell'osso trattati con XGEVA.

Avvertenze per gli eccipienti

XGEVA contiene sorbitolo. I pazienti con rare condizioni ereditarie di intolleranza al fruttosio non devono assumere XGEVA.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per 120 mg, cioè è essenzialmente "privo di sodio".

04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione -

Non sono stati effettuati studi di interazione.

Negli studi clinici, XGEVA è stato somministrato in associazione a trattamenti anti-tumorali standard ed in pazienti precedentemente trattati con bifosfonati. Non vi sono state alterazioni cliniche rilevanti nella concentrazione sierica minima e nella farmacodinamica di denosumab (N-telopeptide urinario aggiustato per la creatinina, uNTx/Cr) dovute alla terapia ormonale e/o alla chemioterapia concomitante o ad una precedente somministrazione endovenosa di bifosfonati.

04.6 Gravidanza ed allattamento -

Gravidanza

Non sono disponibili dati adeguati riguardanti l'uso di XGEVA nelle donne in gravidanza. Una tossicità riproduttiva è stata dimostrata in uno studio sulle scimmie cynomolgus con somministrazione di denosumab durante la gravidanza con AUC 12 volte superiore alla dose per l'uomo (vedere paragrafo 5.3).

L'uso di XGEVA non è raccomandato nelle donne in gravidanza e in donne in età fertile che non fanno uso di contraccettivi altamente efficaci. Le donne devono essere avvisate di evitare di iniziare una gravidanza durante il trattamento con XGEVA e per almeno 5 mesi dopo il trattamento. È probabile che eventuali effetti di XGEVA siano maggiori durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza, dal momento che gli anticorpi monoclonali vengono trasportati attraverso la placenta in modo lineare con l'avanzare della gravidanza, con la quantità maggiore trasferita durante il terzo trimestre di gravidanza.

Allattamento

Non è noto se denosumab è escreto nel latte materno umano. Studi condotti su topi knockout suggeriscono che l'assenza del RANKL durante la gravidanza potrebbe interferire con la maturazione della ghiandola mammaria, causando alterazioni dell'allattamento dopo il parto (vedere paragrafo 5.3). Si deve decidere se astenersi dall'allattamento con latte materno o dalla terapia con XGEVA, tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento per il neonato/lattante e il beneficio della terapia con XGEVA per la donna.

Fertilità

Non sono disponibili dati sugli effetti di denosumab sulla fertilità umana. Gli studi condotti sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacita' di guidare veicoli e sull'uso di macchinari -

XGEVA non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati -

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza generale è coerente in tutte le indicazioni approvate.

L'ipocalcemia è stata riportata comunemente in seguito alla somministrazione di XGEVA per lo più entro le prime 2 settimane. L'ipocalcemia può essere severa e sintomatica (vedere paragrafo 4.8 - descrizione delle reazioni avverse selezionate). Le diminuzioni delle concentrazioni di calcio nel siero sono generalmente gestite in maniera appropriata con supplemento di calcio e vitamina D. Le reazioni avverse più comuni con XGEVA sono dolore muscoloscheletrico.

La sicurezza di XGEVA è stata valutata su:

• 5.931 pazienti con tumori in stadio avanzato con interessamento dell'osso in studi clinici con controllo attivo che hanno valutato l'efficacia e la sicurezza di XGEVA rispetto all'acido zoledronico nella prevenzione degli eventi correlati all'apparato scheletrico.

• 523 pazienti con tumore a cellule giganti dell'osso in uno studio clinico a braccio singolo per valutare l'efficacia e la sicurezza di XGEVA.

Le reazioni avverse identificate in questi studi clinici e nell'ambito post-marketing sono presentate nella tabella 1.

Tabella delle reazioni avverse

Per la classificazione delle reazioni avverse basate sui tassi di incidenza in tre studi clinici di fase III e due di fase II, è stata utilizzata la seguente convenzione (vedere tabella 1): molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100,

Tabella 1: Reazioni avverse riportate in pazienti con tumori in stadio avanzato con interessamento osseo o con tumore a cellule giganti dell'osso

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Categoria di Frequenza	Reazioni avverse
Disturbi del sistema immunitario	Raro	Ipersensibilità al farmaco¹
	Raro	Reazione anafilattica¹
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Comune	Ipocalcemia1, 2
	Comune	Ipofosfatemia
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Molto comune	Dispnea
Disturbi gastrointestinali	Molto Comune	Diarrea
	Comune	Estrazione dentale
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Comune	Iperidrosi
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Molto comune	Dolore muscoloscheletrico¹
	Comune	Osteonecrosi della mandibola/mascella¹
	Raro	Frattura atipica del femore¹

¹ Vedere paragrafo Descrizione di reazioni avverse selezionate

² Vedere paragrafo Altre popolazioni speciali

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Ipocalcemia

In tre studi clinici di fase III con controllo attivo, in pazienti con tumori in stadio avanzato con interessamento osseo, è stata riportata l'ipocalcemia nel 9,6% dei pazienti trattati con XGEVA e nel 5,0% dei pazienti trattati con acido zoledronico.

Una diminuzione di grado 3 nei livelli sierici del calcio è stata rilevata nel 2,5% dei pazienti trattati con XGEVA e nell'1,2% dei pazienti trattati con acido zoledronico. Una diminuzione di grado 4 nei livelli sierici del calcio è stata rilevata nello 0,6% dei pazienti trattati con XGEVA e nello 0,2% dei pazienti trattati con acido zoledronico (vedere paragrafo 4.4).

In due studi clinici di fase II a braccio singolo in pazienti con tumore a cellule giganti dell'osso, l'ipocalcemia è stata riportata nel 5,7 % dei pazienti. Nessuno degli eventi avversi è stato considerato grave.

Durante l'utilizzo post-marketing, è stata riportata una severa ipocalcemia sintomatica (compresi casi fatali), con la maggior parte dei casi verificatisi nelle prime settimane dall'inizio della terapia. Esempi di manifestazioni cliniche di ipocalcemia sintomatica severa hanno incluso prolungamento dell'intervallo QT, tetania, convulsioni e alterazione dello stato mentale (incluso il coma) (vedere paragrafo 4.4). I sintomi di ipocalcemia negli studi clinici hanno incluso parestesie o rigidità muscolare, contrazioni, spasmi e crampi muscolari.

Osteonecrosi della mandibola/mascella (ONJ)

Negli studi clinici, l'incidenza di ONJ è stata più alta con una durata di esposizione più lunga; ONJ è stata anche diagnosticata dopo la fine del trattamento con XGEVA con la maggioranza dei casi verificatasi entro 5 mesi dopo l'ultima dose. I pazienti con un'anamnesi di ONJ o osteomielite della mandibola/mascella, con flogosi dentale o mandibolare/mascellare attiva che richiede un intervento chirurgico, un esito di chirurgia dentale/orale non risolta, o pazienti per i quali erano state pianificate procedure odontoiatriche invasive, sono stati esclusi dagli studi clinici.

Nelle fasi di trattamento primario di tre studi clinici di fase III con controllo attivo, in pazienti con tumori in stadio avanzato con interessamento osseo, l'ONJ è stata confermata nell'1,8% dei pazienti trattati con XGEVA (esposizione mediana di 12,0 mesi; range 0,1 - 40,5) e nell'1,3% dei pazienti trattati con acido zoledronico. Le caratteristiche cliniche di questi casi erano simili tra i gruppi di trattamento. Tra i pazienti con ONJ confermata, la maggior parte (81% in entrambi i gruppi di trattamento) aveva una storia di estrazioni dentali, scarsa igiene orale, e/o uso di un apparecchio dentale. La maggior parte dei soggetti riceveva o aveva ricevuto chemioterapia.

Gli studi clinici su pazienti con cancro al seno o alla prostata includevano una fase di estensione del trattamento con XGEVA (esposizione complessiva mediana di 14,9 mesi; range 0,1 - 67,2). L'ONJ è stata confermata nel 6,9 % dei pazienti con cancro al seno e cancro alla prostata durante la fase di estensione del trattamento.

L'incidenza complessiva di ONJ confermata, aggiustata per paziente-anno è stata del 1,1% durante il primo anno di trattamento, del 3,7 % durante il secondo anno e del 4,6% negli anni successivi. Il tempo mediano all'insorgenza di ONJ è stato di 20,6 mesi (range: 4 - 53).

In due studi clinici di fase II a braccio singolo in pazienti con tumore a cellule giganti dell'osso, l'ONJ si è verificata nel 2,3 % (12 su 523) dei pazienti trattati con XGEVA (esposizione mediana complessiva di 20,3 mesi; range: 0-83,4). L'incidenza di ONJ, aggiustata per paziente anno, è stata dello 0,2 % durante il primo anno di trattamento e dell'1,7 % durante il secondo anno. Il tempo mediano di insorgenza dell'ONJ è stato di 19,4 mesi (range: 11-40). Sulla base della durata dell'esposizione, non ci sono dati sufficienti relativi a pazienti con GCTB per valutare il rischio di ONJ oltre i 2 anni.

In uno studio clinico di fase III, in pazienti con cancro della prostata non metastatico (una popolazione di pazienti per la quale XGEVA non è indicato), con un'esposizione al trattamento più lunga (fino a 7 anni), l'incidenza di ONJ confermata, corretta per paziente-anno è stata del 1,1% durante il primo anno di trattamento, del 3,0% nel secondo anno e del 7,1% negli anni successivi.

Reazioni di ipersensibilità al farmaco

Durante l'utilizzo post-marketing, in pazienti in trattamento con XGEVA sono stati riportati eventi di ipersensibilità, compresi rari eventi di reazioni anafilattiche.

Fratture atipiche del femore

Nel programma di sviluppo clinico, le fratture femorali atipiche sono state riportate raramente nei pazienti trattati con denosumab (vedere paragrafo 4.4).

Dolore muscoloscheletrico

Nell'ambito post-marketing il dolore muscoloscheletrico, inclusi casi severi, è stato riportato nei pazienti trattati con XGEVA. Negli studi clinici, il dolore muscoloscheletrico è stato molto comune in entrambi i gruppi di trattamento con denosumab e con acido zoledronico. Il dolore muscoloscheletrico che ha portato all'interruzione del trattamento è stato non comune.

Popolazione pediatrica

XGEVA è stato studiato in uno studio clinico in aperto che ha arruolato 18 adolescenti con apparato scheletrico maturo con tumore a cellule giganti dell'osso. Sulla base di questi dati limitati, il profilo di eventi avversi appare essere simile a quello negli adulti.

Altre popolazioni speciali

Compromissione renale

In uno studio clinico in pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina supplementazione di calcio. Il rischio di sviluppare ipocalcemia durante il trattamento con XGEVA è maggiore con l'aumento del grado di compromissione renale. In uno studio clinico in pazienti non affetti da tumore in stadio avanzato, il 19 % dei pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina

Conseguenti innalzamenti dei livelli dell'ormone paratiroideo sono stati osservati anche in pazienti con compromissione renale severa o che ricevono dialisi, trattati con XGEVA. Il monitoraggio dei livelli di calcio e un'adeguata supplementazione di calcio e vitamina D sono particolarmente importanti nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione (Agenzia Italiana del Farmaco - Sito web: http//www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili).

04.9 Sovradosaggio -

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio negli studi clinici. Nel corso degli studi clinici, XGEVA è stato somministrato a dosi fino a 180 mg ogni 4 settimane e 120 mg alla settimana per 3 settimane.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE -

05.1 Proprieta' farmacodinamiche -

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci per il trattamento delle malattie delle ossa - Altri farmaci che agiscono sulla struttura e mineralizzazione ossee, codice ATC: M05BX04

Meccanismo d'azione

RANKL è una proteina e si presenta in forma transmembrana o in forma solubile. RANKL è essenziale per la formazione, la funzione e la sopravvivenza degli osteoclasti, l'unico tipo cellulare responsabile del riassorbimento osseo. L'aumento dell'attività osteoclastica, stimolata da RANKL, è un mediatore chiave della distruzione dell'osso nella malattia ossea metastatica e nel mieloma multiplo. Denosumab è un anticorpo monoclonale umano (IgG2) che ha come target e lega il RANKL con elevata affinità e specificità, prevenendo il verificarsi dell'interazione RANKL/RANK, riducendo così il numero e la funzione degli osteoclasti, con conseguente diminuzione del riassorbimento osseo e della distruzione ossea indotta dal cancro.

I tumori a cellule giganti dell'osso sono caratterizzati da cellule stromali neoplastiche che esprimono il RANK ligando e cellule giganti simili agli osteoclasti che esprimono il RANK. Nei pazienti con tumore dell'osso a cellule giganti, denosumab si lega al RANK ligando, riducendo in modo significativo o eliminando le cellule giganti simili agli osteoclasti. Conseguentemente, l'osteolisi è ridotta e lo stroma proliferativo del tumore è sostituito da osso nuovo a struttura densa, non proliferativo, differenziato.

Effetti farmacodinamici

Negli studi clinici di fase II in pazienti affetti da tumori in stadio avanzato con interessamento osseo, la somministrazione per via sottocutanea (s.c.) di XGEVA ogni 4 settimane o ogni 12 settimane ha determinato una rapida riduzione dei markers del riassorbimento osseo (uNTx/Cr, CTx sierico), con diminuzioni mediane pari a circa l'80% per l'uNTx/Cr entro una settimana, indipendentemente da una precedente terapia con bifosfonati o dal livello di uNTx/Cr basale. Negli studi clinici di fase III, riduzioni mediane pari a circa l'80% dell'uNTx/Cr sono state mantenute dopo 3 mesi di trattamento in 2.075 pazienti con cancro in stadio avanzato trattati con XGEVA e naïve al trattamento con bifosfonati e.v.

Immunogenicità

Negli studi clinici, non sono stati osservati anticorpi neutralizzanti diretti verso XGEVA. Sulla base dei risultati di un immunoassay sensibile, meno dell'1% dei pazienti trattati con denosumab fino a un massimo di 3 anni è risultato positivo per gli anticorpi non neutralizzanti senza alcuna evidenza di alterazione del profilo farmacocinetico, tossicologico o della risposta clinica.

Efficacia clinica in pazienti con metastasi ossee da tumori solidi

Efficacia e sicurezza di XGEVA 120 mg s.c., somministrato ogni 4 settimane o di acido zoledronico 4 mg e.v. (con aggiustamento della dose per funzionalità renale ridotta), somministrato ogni 4 settimane, sono state confrontate nell'ambito di tre studi randomizzati in doppio cieco, con controllo attivo, su pazienti naïve al trattamento con bifosfonati e.v. e affetti da tumori in stadio avanzato con interessamento osseo: pazienti adulti con cancro della mammella (studio 1), altri tumori solidi o mieloma multiplo (studio 2) e cancro della prostata resistente alla castrazione (studio 3). I pazienti con anamnesi pregressa di ONJ o osteomielite mandibolare/mascellare, flogosi dentale o mandibolare/mascellare attiva richiedente un intervento di chirurgia orale, una condizione dentale/orale non risolta in seguito a intervento chirurgico o pazienti che avevano in programma interventi dentali invasivi non erano eleggibili per l'arruolamento in questi studi. Gli endpoint primari e secondari hanno valutato la comparsa di uno o più eventi correlati all'apparato scheletrico (SRE). Negli studi in cui è stata dimostrata la superiorità di XGEVA, rispetto all'acido zoledronico, ai pazienti è stata offerta una fase di estensione di trattamento pre-specificata, in aperto con XGEVA per 2 anni.

XGEVA ha ridotto il rischio di sviluppare SRE e di sviluppare SRE multipli (primo e successivi) in pazienti con metastasi ossee di tumori solidi (vedere tabella 2).

Tabella 2: Risultati relativi all'efficacia in pazienti con tumori in stadio avanzato con interessamento dell'osso

	Studio 1 cancro della mammella		Studio 2 altri tumori solidi** o mieloma multiplo		Studio 3 cancro della prostata		Analisi combinata tumori in stadio avanzato
	XGEVA	acido zoledronico	XGEVA	acido zoledronico	XGEVA	acido zoledronico	XGEVA	acido zoledronico
N	1.026	1.020	886	890	950	951	2.862	2.861
Primo SRE
Tempo mediano (mesi)	NR	26,4	20,6	16,3	20,7	17,1	27,6	19,4
Differenza dei tempi mediani (mesi)	ND		4,2		3,5		8,2
HR (IC al 95%) / RRR (%)	0,82 (0,71- 0,95) / 18		0,84 (0,71- 0,98) / 16		0,82 (0,71- 0,95) / 18		0,83 (0,76- 0,90) / 17
Valori di p di non inferiorità /superiorità	† / 0,0101 †		0,0007 † / 0,0619 †		0,0002 † / 0,0085 †
Percentuale di soggetti (%)	30,7	36,5	31,4	36,3	35,9	40,6	32,6	37,8
Primo e successivi SRE*
Numero medio/paziente	0,46	0,60	0,44	0,49	0,52	0,61	0,48	0,57
Rate ratio (IC al 95%) / RRR (%)	0,77 (0,66- 0,89) / 23		0,90 (0,77- 1,04) / 10		0,82 (0,71- 0,94) / 18		0,82 (0,75- 0,89) / 18
Valore di p di superiorità	0,0012 †		0,1447 †		0,0085 †
SMR per anno	0,45	0,58	0,86	1,04	0,79	0,83	0,69	0,81
Primo SRE o HCM
Tempo mediano (mesi)	NR	25,2	19,0	14,4	20,3	17,1	26,6	19,4
HR (IC al 95%) / RRR (%)	0,82 (0,70- 0,95) / 18		0,83 (0,71- 0,97) / 17		0,83 (0,72- 0,96) / 17		0,83 (0,76- 0,90) / 17
Valore di p di superiorità	0,0074		0,0215		0,0134
Prima radioterapia ossea
Tempo mediano (mesi)	NR	NR	NR	NR	NR	28,6	NR	33,2
HR (IC al 95%) / RRR (%)	0,74 (0,59- 0,94) / 26		0,78 (0,63- 0,97) / 22		0,78 (0,66- 0,94) / 22		0,77 (0,69- 0,87) / 23
Valore di p di superiorità	0,0121		0,0256		0,0071

NR = non raggiunto; ND = non disponibile; HCM = ipercalcemia maligna; SMR = tasso di morbilità scheletrica; HR = hazard ratio; RRR = riduzione del rischio relativo †Per gli Studi 1, 2 e 3 sono presentati valori di p aggiustati (endpoint: primo SRE, e primo e successivi SRE); *Comprende tutti gli eventi scheletrici nel corso del tempo; sono considerati solo gli eventi che si sono verificati ≥ 21 giorni dopo l'evento precedente.

**Inclusi NSCLC, carcinoma renale, cancro del colon retto, carcinoma polmonare a piccole cellule, cancro della vescica, cancro testa-collo, cancro gastrointestinale/urogenitale e altri tipi di cancro, tranne il cancro della mammella e della prostata

Progressione della malattia e sopravvivenza globale

La progressione di malattia è risultata simile tra XGEVA e acido zoledronico in tutti e tre gli studi e nell'analisi pre-specificata combinata di tutti i tre studi.

In tutti i tre studi la sopravvivenza globale tra XGEVA e acido zoledronico è stata bilanciata nei pazienti affetti da tumori in stadio avanzato con interessamento osseo: pazienti con cancro alla mammella (hazard ratio e IC al 95 %: 0,95 [0,81- 1,11]), pazienti con cancro alla prostata (hazard ratio e IC al 95 %: 1,03 [0,91- 1,17]) e pazienti con altri tumori solidi o mieloma multiplo (hazard ratio e IC al 95 %: 0,95 [0,83- 1,08]). In un'analisi post-hoc dello studio 2 (pazienti con altri tumori solidi o mieloma multiplo) è stata esaminata la sopravvivenza globale per i tre tipi di tumore utilizzati per la stratificazione (carcinoma polmonare non a piccole cellule, mieloma multiplo e altro). La sopravvivenza globale è risultata maggiore per XGEVA nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (hazard ratio [IC al 95 %] di 0,79 [0,65- 0,95]; n = 702), maggiore per l'acido zoledronico nel mieloma multiplo (hazard ratio [IC al 95 %] di 2,26 [1,13- 4,50]; n = 180) e simile per XGEVA e acido zoledronico negli altri tipi di tumore (hazard ratio [IC al 95%] di 1,08 [0,90- 1,30]; n = 894). In questo studio non sono stati verificati i fattori prognostici e i trattamenti antineoplastici. In un'analisi pre-specificata combinata degli studi 1, 2 e 3, la sopravvivenza globale è risultata simile tra XGEVA e acido zoledronico (hazard ratio e IC al 95%: 0,99 [0,91- 1,07]).

Effetti sul dolore

Il tempo di miglioramento del dolore (per es, riduzione ? 2 punti rispetto al basale, nel punteggio del dolore con peggiore intensità del questionario BPI-SF) è risultato simile per denosumab e acido zoledronico in ogni studio e nelle analisi integrate. In un'analisi post-hoc dell'insieme di dati combinato, il tempo mediano di peggioramento del dolore (> 4 punti nel punteggio del dolore con peggiore intensità) in pazienti con dolore lieve o assente al basale è stato ritardato per XGEVA rispetto all'acido zoledronico (198 vs. 143 giorni) (p = 0,0002).

Efficacia clinica negli adulti e negli adolescenti con apparato scheletrico maturo con tumore a cellule giganti dell'osso

La sicurezza e l'efficacia di XGEVA sono state studiate in due studi clinici di fase II in aperto, a braccio singolo (studi 4 e 5) nei quali sono stati arruolati 529 pazienti con tumore a cellule giganti dell'osso o non resecabile o per i quali la chirurgia avrebbe costituito severa morbilità.

Lo studio 4 ha arruolato 37 pazienti adulti con tumore a cellule giganti dell'osso non resecabile confermato istologicamente o tumore a cellule giganti dell'osso ricorrente. I criteri di risposta includevano l'eliminazione delle cellule giganti su base istopatologica o l'assenza di progressione su base radiografica.

Dei 35 pazienti inclusi nell'analisi di efficacia, l'85,7 % (IC al 95 %: 69,7-95,2) ha avuto una risposta al trattamento con XGEVA. Tutti i 20 pazienti (100 %) sottoposti a valutazione istologica hanno risposto al trattamento. Nei restanti 15 pazienti, 10 (67 %) referti radiologici hanno mostrato assenza di progressione della lesione target.

Lo studio 5 ha arruolato 507 adulti o adolescenti con apparato scheletrico maturo con tumore a cellule giganti dell'osso e evidenza di malattia attiva misurabile.

Nella Coorte 1 (pazienti con malattia non resecabile), il tempo mediano alla progressione di malattia non è stato raggiunto, 21 dei 258 pazienti trattati ha avuto una progressione di malattia. Nella Coorte 2 (pazienti con malattia resecabile, ma per i quali la chirurgia prevista era associata a severa morbilità), 209 dei 228 pazienti valutabili trattati con XGEVA non sono stati sottoposti a chirurgia al mese 6. Complessivamente, su 225 pazienti per i quali era stata programmata la chirurgia del tumore a cellule giganti dell'osso (escludendo solo le metastasi al polmone), 109 non hanno subito alcun intervento chirurgico e 84 sono stati sottoposti a procedure meno invasive rispetto a quanto pianificato al basale. Il tempo mediano all'intervento chirurgico è stato di 261 giorni.

Al momento dell'arruolamento dei 305 pazienti negli studi 4 e 5 è stata effettuata una revisione retrospettiva indipendente dei dati delle immagini radiologiche. Centonovanta hanno avuto almeno una volta una risposta valutabile e sono stati inclusi nell'analisi (tabella 3). Nel complesso, XGEVA ha raggiunto risposte obiettive nel 71,6 % dei pazienti (IC al 95%: 64,6-77,9) (tabella 3) valutate mediante differenti metodologie, con la maggioranza delle risposte definite come riduzione dell'attività della fluorodeossiglucosio PET o incremento della densità misurata in CT/HU, solamente il 25,1 % dei pazienti ha avuto una risposta secondo RECIST. Il tempo mediano alla risposta è stato di 3,1 mesi (IC al 95 %: 2,89-3,65). La durata mediana della risposta non è stata valutabile (quattro pazienti hanno avuto progressione di malattia a seguito di risposta obiettiva). In 190 soggetti valutabili per risposta tumorale obiettiva, 55 soggetti con GCTB sono stati sottoposti ad intervento chirurgico, 40 dei quali hanno subito una resezione completa.

Tabella 3: risposta obiettiva al trattamento nei pazienti con tumore a cellule giganti dell'osso

	Numero di pazienti valutabili per la risposta	Numero di pazienti con una risposta obiettiva	Proporzione (%) (IC al 95%)¹
Sulla base della risposta migliore	190	136	71,6 (64,6-77,9)
RECIST 1.1²	187	47	25,1 (19,1-32,0)
EORTC³	26	25	96,2 (80,4-99,9)
Densità/Dimensione4	176	134	76,1 (69,1-82,2)

¹ IC= Intervallo esatto di confidenza

² RECIST 1.1: criteri modificati di valutazione della risposta nei tumori solidi per valutare la massa tumorale mediante Tomografia Assiale Computerizzata (TAC) o Risonanza Magnetica (RM).

³ EORTC: criteri modificati della Organizzazione Europea per la Ricerca e il Trattamento del Cancro per valutare la risposta metabolica mediante l'uso della Tomografia ad Emissione di Positroni con Fluoridesossiglucosio (FDG-PET).

4Densità/Dimensione: criteri modificati Choi Inverse per valutare dimensione e densità del tumore mediante l'uso di unità Hounsfield sulla base di TAC/RM.

Effetto sul dolore

Al momento dell'arruolamento di 282 pazienti, nelle coorti combinate 1 e 2 dello studio 5, è stata riportata una riduzione clinicamente significativa del peggior dolore (per es. ≥ 2 punti di decrescita rispetto al basale) nel 31,4 % dei pazienti a rischio (per es. quelli che hanno avuto un punteggio associato al peggior dolore ≥ 2 al basale) entro una settimana di trattamento e ≥ al 50 % alla settimana 5. Questi miglioramenti dal punto di vista del dolore sono rimasti invariati anche nelle successive valutazioni. L'uso al basale di analgesici pre-trattamento nella coorte 1 e nella coorte 2 è stato valutato utilizzando una scala di sette punti, dove il 74,8 % dei pazienti ha riportato un uso moderato o un non utilizzo di analgesici (per es. punteggio analgesico ≤ 2) e il 25,2 % dei pazienti un utilizzo di oppioidi forti (per es. punteggio analgesico da 3 a 7).

Popolazione pediatrica

L'Agenzia Europea dei Medicinali ha derogato l'obbligo di presentare i risultati degli studi con XGEVA in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per la prevenzione di eventi correlati all'apparato scheletrico in pazienti con metastasi ossee e nei sottogruppi della popolazione pediatrica sotto i 12 anni per il trattamento del tumore a cellule giganti dell'osso (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull'uso pediatrico).

Nello studio 5, XGEVA è stato valutato in un sottogruppo di 18 pazienti adolescenti (dai 13 ai 17 anni) con tumore a cellule giganti dell'osso che avevano raggiunto la maturità scheletrica definita come almeno un osso lungo maturo (per es. omero con disco epifisario di accrescimento chiuso-closed epiphyseal growth plate of the humerus) e peso corporeo ≥ 45 kg. Una risposta obiettiva è stata osservata in quattro su sei adolescenti valutabili in un'interim analisi dello studio 5. Una valutazione di uno sperimentatore ha riferito che tutti i 18 pazienti adolescenti hanno avuto la miglior risposta di malattia stabile o superiore (risposta completa in 2 pazienti, risposta parziale in 8 pazienti, e stabilità di malattia in 8 pazienti). L'Agenzia Europea dei Medicinali ha ritardato l'obbligo di sottomettere i risultati finali di questo studio.

05.2 Proprieta' farmacocinetiche -

Assorbimento

In seguito a somministrazione sottocutanea, la biodisponibilità è stata pari al 62%.

Biotrasformazione

Denosumab è composto unicamente da aminoacidi e carboidrati come le immunoglobuline native ed è improbabile che venga eliminato tramite meccanismi del metabolismo epatico. È prevedibile che il metabolismo e l'eliminazione del farmaco seguano le vie della clearance delle immunoglobuline, ossia una degradazione in piccoli peptidi e in singoli aminoacidi.

Eliminazione

In soggetti con tumore in stadio avanzato, che hanno ricevuto dosi multiple di 120 mg ogni 4 settimane è stato osservato un accumulo di circa 2 volte nelle concentrazioni sieriche di denosumab e lo steady-state è stato raggiunto entro 6 mesi; ciò è in linea con una farmacocinetica tempo-indipendente. Nei soggetti con tumore a cellule giganti dell'osso che hanno ricevuto 120 mg ogni 4 settimane con una dose di carico ai giorni 8 e 15, i livelli steady-state sono stati raggiunti entro il primo mese di trattamento. Tra le settimane 9 e 49, i livelli mediani sono variati di meno del 9 %. Nei soggetti che hanno interrotto l'assunzione di 120 mg ogni 4 settimane, l'emivita media è stata di 28 giorni (range: 14-55 giorni).

Un'analisi farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato variazioni clinicamente significative nell'esposizione sistemica di denosumab allo steady-state relativamente a età (18-87 anni), razza/gruppo etnico (sono stati studiati soggetti di razza nera, ispanica, asiatica e bianca), sesso o tipo di tumore solido. L'aumento di peso è stato associato a riduzioni dell'esposizione sistemica e viceversa. Le alterazioni non sono state considerate clinicamente rilevanti, in quanto gli effetti farmacodinamici basati sui marcatori del turnover osseo sono stati costanti in un ampio range di pesi corporei.

Linearità/non linearità

Denosumab ha evidenziato una farmacocinetica non lineare a diversi livelli di dose, ma per dosi di 60 mg (o 1 mg/kg) e superiori ha manifestato aumenti nell'esposizione approssimativamente proporzionali alla dose. La non linearità è dovuta probabilmente ad un meccanismo di eliminazione target mediato saturabile, importante alle basse concentrazioni.

Compromissione renale

In studi con denosumab (60 mg, n = 55 e 120 mg, n = 32) in pazienti non affetti da tumore in stadio avanzato, ma con vari gradi di funzionalità renale, inclusi pazienti in dialisi, il grado di compromissione renale non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di denosumab; non è quindi richiesto un aggiustamento della dose in caso di compromissione renale. Non è necessario il monitoraggio renale quando si riceve XGEVA.

Compromissione epatica

Non è stato eseguito nessuno studio specifico sui pazienti con funzionalità epatica compromessa. In generale, gli anticorpi monoclonali non vengono eliminati tramite metabolismo epatico. È prevedibile che la farmacocinetica di denosumab non sia influenzata dalla compromissione della funzionalità epatica.

Anziani

Complessivamente non sono state osservate differenze nella sicurezza e nell'efficacia tra i pazienti geriatrici e i pazienti più giovani. Studi clinici controllati di XGEVA in pazienti di età superiore a 65 anni, con neoplasie in stadio avanzato con coinvolgimento osseo, hanno dimostrato simile efficacia e sicurezza in soggetti più anziani e più giovani. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani.

Popolazione pediatrica

Il profilo farmacocinetico nella popolazione pediatrica non è stato valutato.

05.3 Dati preclinici di sicurezza -

Poiché l'attività biologica di denosumab negli animali è specifica dei primati non umani, per valutare le proprietà farmacodinamiche di denosumab in modelli di roditori è stato fatto ricorso a valutazioni di topi geneticamente modificati (knockout) o all'impiego di altri inibitori biologici della via RANK/RANKL, quali OPG-Fc e RANK-Fc.

In modelli murini di metastasi ossee di cancro alla mammella umano, positivo e negativo ai recettori per gli estrogeni, cancro alla prostata e carcinoma polmonare non a piccole cellule, l'OPG-Fc ha ridotto le lesioni osteolitiche, osteoblastiche e osteolitiche/osteoblastiche, ha ritardato la formazione di metastasi ossee de novo e ha ridotto la crescita tumorale dell'apparato scheletrico. In questi modelli, quando l'OPG-Fc è stato associato alla terapia ormonale (tamoxifene) o alla chemioterapia (docetaxel) si è riscontrata un'ulteriore inibizione della crescita tumorale dell'apparato scheletrico, rispettivamente, nel cancro della mammella e nel cancro alla prostata o del polmone. In un modello murino di induzione del tumore della mammella, RANK-Fc ha ridotto la proliferazione indotta da ormoni nell'epitelio mammario e ha ritardato la formazione del tumore.

Non sono stati effettuati test standard per indagare la potenziale genotossicità di denosumab, in quanto tali test non sono rilevanti per questa molecola. Tuttavia, date le sue caratteristiche, è improbabile che denosumab abbia un potenziale genotossico.

La potenziale cancerogenicità di denosumab non è stata valutata in studi a lungo termine sugli animali.

In studi di tossicità con dosi singole e ripetute condotti su scimmie cynomolgus, le dosi di denosumab che risultavano in un'esposizione sistemica 2,7-15 volte superiori rispetto alla dose umana raccomandata non hanno avuto alcun impatto sulla fisiologia cardiovascolare, sulla fertilità maschile o femminile, o prodotto tossicità d'organo specifica.

In uno studio sulle scimmie cynomolgus a dosi multiple di denosumab durante il periodo equivalente al primo trimestre di gravidanza, dosi di denosumab che risultavano in un'esposizione sistemica 9 volte superiori rispetto alla dose umana raccomandata, non hanno indotto tossicità nella madre o danni per il feto in un periodo equivalente al primo trimestre; i linfonodi del feto non sono tuttavia stati esaminati.

In un altro studio sulle scimmie cynomolgus alle quali è stato somministrato denosumab durante la gravidanza, ad un'esposizione sistemica di 12 volte superiore alla dose dell'uomo, c'è stato un aumento di natimortalità e di mortalità post-natale; una crescita anormale dell'osso con conseguente ridotta resistenza ossea, ridotta ematopoiesi e malallineamento dentale; assenza di linfonodi periferici; e ridotta crescita neonatale. Non è stato stabilito un livello di dose che possa essere negativo agli effetti riproduttivi. In seguito, a 6 mesi dopo la nascita, i cambiamenti relativi all'osso hanno dimostrato una ripresa e non c'é stato nessun effetto sull'eruzione dentale. Tuttavia gli effetti sui linfonodi ed il malallineamento dentale persistevano, ed è stata osservata in un animale una mineralizzazione da minima a moderata in tessuti multipli (correlazione al trattamento incerta). Non c'era evidenza di danni materni prima del travaglio. Gli effetti avversi materni si sono verificati non frequentemente durante il travaglio. Lo sviluppo della ghiandola mammaria materna è stato normale.

In studi preclinici sulla qualità ossea condotti in scimmie trattate a lungo termine con denosumab, la riduzione del turnover osseo si è accompagnata ad un miglioramento della resistenza ossea e ad una normale istologia.

In topi di sesso maschile geneticamente modificati per esprimere RANKL umano (topi knock-in) e sottoposti a frattura transcorticale, denosumab ritardava la rimozione della cartilagine e il rimodellamento del callo osseo rispetto al gruppo di controllo, ma la resistenza biomeccanica non veniva negativamente influenzata.

Nel corso degli studi preclinici, nei topi knockout che non esprimevano RANK or RANKL è stata osservata assenza della lattazione dovuta all'inibizione della maturazione della ghiandola mammaria (sviluppo delle strutture lobulo-alveolari della ghiandola mammaria durante la gravidanza), nonché una compromissione della formazione dei linfonodi. I topi neonati knockout per RANK/RANKL mostravano calo ponderale, riduzione della crescita ossea, alterazione delle cartilagini di accrescimento e mancata eruzione dentale. La riduzione della crescita ossea, l'alterazione delle cartilagini di accrescimento e la compromissione dell'eruzione dentale sono state osservate anche in studi su ratti neonati a cui venivano somministrati inibitori di RANKL; tali alterazioni erano parzialmente reversibili in seguito all'interruzione della somministrazione dell'inibitore di RANKL. Primati in fase adolescenziale trattati con dosi di denosumab 2,7 e 15 volte (dosi da 10 e 50 mg/kg) presentavano anomalie delle cartilagini di accrescimento. Pertanto, il trattamento con denosumab potrebbe compromettere la crescita ossea nei bambini con cartilagini di accrescimento aperte e inibire l'eruzione dentale.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE -

06.1 Eccipienti -

Acido acetico glaciale*

Sodio idrossido (per l'aggiustamento del pH)*

Sorbitolo (E420)

Acqua per preparazioni iniettabili

*Il tampone acetato si ottiene miscelando acido acetico e sodio idrossido

06.2 Incompatibilita' -

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

06.3 Periodo di validita' -

3 anni.

XGEVA può essere conservato a temperatura ambiente (fino a 25°C) fino a 30 giorni nella confezione originale. Una volta tolto dal frigorifero, XGEVA deve essere utilizzato entro questo periodo di 30 giorni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione -

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C).

Non congelare.

Conservare il flaconcino nell'imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

06.5 Natura del confezionamento primario e contenuto della confezione -

Soluzione da 1,7 ml in un flaconcino monouso (di vetro di tipo I) con tappo (rivestito con fluoropolimero elastomerico) e sigillo (alluminio) con cappuccio flip-off.

Confezione da uno, tre o quattro flaconcini.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione -

Prima della somministrazione, la soluzione di XGEVA deve essere ispezionata visivamente. La soluzione può contenere tracce di particelle proteinacee da translucide a bianche. Non iniettare la soluzione se è torbida o presenta un'alterazione del colore. Non agitare eccessivamente. Per evitare problemi nel sito di iniezione, lasciare che il flaconcino raggiunga la temperatura ambiente (fino a 25°C) prima dell'iniezione e iniettare lentamente. Iniettare l'intero contenuto del flaconcino. Per la somministrazione di denosumab è raccomandato un ago di acciaio calibro 27. Non riutilizzare il flaconcino.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO -

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061

NL-4817 ZK Breda

Paesi Bassi

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO -

EU/1/11/703/001

EU/1/11/703/002

EU/1/11/703/003

041300017

041300029

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE O DEL RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE -

Data della prima autorizzazione: 13 luglio 2011

Data dell'ultimo rinnovo: 4 Aprile 2016

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO -

Dicembre 2016

11.0 PER I RADIOFARMACI, DATI COMPLETI SULLA DOSIMETRIA INTERNA DELLA RADIAZIONE -

12.0 PER I RADIOFARMACI, ULTERIORI ISTRUZIONI DETTAGLIATE SULLA PREPARAZIONE ESTEMPORANEA E SUL CONTROLLO DI QUALITÀ -