Viread - Foglio Illustrativo

IndicazioniPerché si usa Viread? A cosa serve?

Viread contiene il principio attivo tenofovir disoproxil. Questo principio attivo è un medicinale antiretrovirale o antivirale che viene usato per il trattamento dell'infezione da HIV. Tenofovir è un inibitore nucleotidico della transcrittasi inversa, genericamente noto come NRTI ed agisce interferendo con la normale attività di un enzima (transcrittasi inversa) che è essenziale perché il virus possa riprodursi. Viread per il trattamento dell'infezione da HIV deve essere sempre usato in associazione con altri medicinali.

Viread 33 mg/g granulato è un trattamento per l'infezione da HIV (virus dell'immunodeficienza umana). È indicato per:

• adulti
• bambini e adolescenti di età compresa tra 2 e meno di 18 anni che sono già stati trattati con altri medicinali contro l'HIV che non sono più completamente efficaci a causa dello sviluppo di resistenze, o che hanno causato effetti indesiderati

Viread 33 mg/g granulato è anche un trattamento per l'epatite B cronica, un'infezione da HBV (virus dell'epatite B). È indicato per:

• adulti
• adolescenti di età compresa tra 12 e meno di 18 anni

Non deve avere l'infezione da HIV per essere trattato con Viread per l'HBV.

Questo medicinale non è una cura per l'infezione da HIV. Mentre prende Viread lei può comunque contrarre infezioni od altre malattie associate all'infezione da HIV. Lei può inoltre trasmettere il virus HIV o HBV ad altri, pertanto è importante che prenda precauzioni per evitare d'infettare altre persone.

ControindicazioniQuando non dev'essere usato Viread

Non prenda Viread

• Se è allergico a tenofovir, tenofovir disoproxil fumarato o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale elencati al paragrafo 6.

Se questo è il suo caso, informi il medico immediatamente e non assuma Viread.

Precauzioni per l'usoCosa serve sapere prima di prendere Viread

Si rivolga al medico o al farmacista prima di prendere Viread.

• Faccia attenzione a non trasmettere l'infezione ad altre persone. Lei può ancora trasmettere l'HIV mentre sta prendendo questo medicinale, sebbene il rischio sia ridotto dall'effetto della terapia antiretrovirale. Discuta con il medico delle precauzioni necessarie per evitare di trasmettere l'infezione ad altre persone. Viread non riduce il rischio di trasmettere l'HBV ad altri tramite contatto sessuale o contaminazione con il sangue. Deve continuare a prendere precauzioni per evitarlo.
• Informi il medico o il farmacista se ha avuto malattie renali, o se le analisi hanno mostrato problemi ai reni. Viread non deve essere somministrato agli adolescenti che già soffrono di problemi renali. Prima d'iniziare il trattamento, il medico può prescriverle degli esami del sangue atti a valutare la funzione renale. Viread può avere effetti a carico dei reni durante il trattamento. Il medico può prescriverle degli esami del sangue durante il trattamento per monitorare il funzionamento dei reni. Se lei è un adulto, il medico potrebbe consigliarle di prendere le compresse meno frequentemente. Non riduca la dose prescritta se non le è stato richiesto dal medico.

Viread non dovrebbe essere preso con altri medicinali che possono danneggiare i reni (vedere Altri medicinali e Viread). Se questo è inevitabile, il medico monitorerà la funzione renale del bambino una volta alla settimana.

• Problemi dell'osso. Alcuni pazienti adulti con HIV che assumono terapia antiretrovirale di combinazione possono sviluppare una malattia dell'osso chiamata osteonecrosi (morte del tessuto osseo causata da un mancato afflusso di sangue all'osso). La durata della terapia antiretrovirale di combinazione, l'impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, una grave immunosoppressione, un più elevato indice di massa corporea, tra gli altri, possono essere alcuni dei numerosi fattori di rischio per lo sviluppo di questa malattia. Segni di osteonecrosi sono rigidità delle articolazioni, fastidio e dolore (specialmente alle anche, alle ginocchia e alle spalle) e difficoltà nel movimento. Si rivolga al medico, se nota la comparsa di uno qualsiasi di questi sintomi.

Problemi alle ossa (talvolta risultanti in fratture) possono comparire anche a causa del danno alle cellule tubulari dei reni (vedere paragrafo 4, Possibili effetti indesiderati).

• Informi il medico se ha avuto in passato problemi al fegato, inclusa l'epatite. I pazienti con problemi al fegato, inclusa l'epatite B cronica o C, trattati con antiretrovirali, hanno un più alto rischio di complicazioni al fegato gravi e potenzialmente fatali. Se è affetto da epatite B, il medico valuterà attentamente il migliore regime terapeutico per lei. Se ha avuto malattie del fegato o epatite B cronica, il medico potrebbe richiedere esami del sangue per monitorare la funzionalità del fegato.
• Stia attento alle infezioni. Se è affetto da HIV in fase avanzata (AIDS) e presenta un'infezione, può sviluppare sintomi di un'infezione e infiammazione o un peggioramento dei sintomi di un'infezione esistente quando inizia il trattamento con Viread. Questi sintomi possono indicare che il sistema immunitario del corpo sta combattendo l'infezione. Controlli i segni d'infiammazione o infezione subito dopo aver iniziato l'assunzione di Viread. Se nota segni d'infiammazione o infezione, informi subito il medico.

In aggiunta alle infezioni opportunistiche, possono verificarsi anche disturbi autoimmuni (una condizione che accade quando il sistema immunitario attacca il tessuto sano del corpo) dopo che ha iniziato l'assunzione dei medicinali per il trattamento dell'infezione da HIV. I disturbi autoimmuni possono verificarsi molti mesi dopo l'inizio del trattamento. Se nota qualsiasi sintomo d'infezione od altri sintomi quali debolezza muscolare, debolezza iniziale a mani e piedi che risale verso il tronco del corpo, palpitazioni, tremore o iperattività, informi immediatamente il medico per richiedere il trattamento necessario.

• Informi il medico o il farmacista se ha più di 65 anni. Viread non è stato studiato in pazienti con età superiore a 65 anni. Se lei ha più di questa età e le è stato prescritto Viread, il medico la monitorerà attentamente.

Bambini e adolescenti

Viread 33 mg/g granulato è indicato esclusivamente per:

• bambini e adolescenti di età compresa tra 2 e meno di 18 anni, infetti da HIV-1, che sono già stati trattati con altri medicinali contro l'HIV che non sono più completamente efficaci a causa dello sviluppo di resistenze, o che hanno causato effetti indesiderati
• adolescenti di età compresa tra 12 e meno di 18 anni, infetti da HBV

Viread 33 mg/g granulato non è indicato per le categorie seguenti:

• non indicato in bambini di età inferiore a 2 anni infetti da HIV
• non indicato in bambini di età inferiore a 12 anni infetti da HBV (virus dell'epatite B)

Per la posologia vedere paragrafo 3, Come prendere Viread.

InterazioniQuali farmaci o alimenti possono modificare l'effetto di Viread

Informi il medico o il farmacista se sta assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe assumere qualsiasi altro medicinale.

• Quando inizia la terapia con Viread non interrompa l'assunzione di alcun medicinale anti-HIV prescritto dal medico se ha l'infezione sia da HBV che da HIV.
• Non deve assumere Viread se sta già prendendo altri medicinali contenenti tenofovir disoproxil fumarato o tenofovir alafenamide. Non assuma Viread insieme a medicinali contenenti adefovir dipivoxil (un medicinale utilizzato per il trattamento dell'epatite B cronica).
• È particolarmente importante informare il medico se sta assumendo altri medicinali che possono danneggiare i suoi reni. Questi includono:
  • aminoglicosidi, pentamidina o vancomicina (per infezione batterica)
  • amfotericina B (per infezione fungina)
  • foscarnet, ganciclovir o cidofovir (per infezione virale)
  • interleukina-2 (per trattare il cancro)
  • adefovir dipivoxil (per l'HBV)
  • tacrolimus (per la soppressione del sistema immunitario)
  • farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS, utilizzati per alleviare i dolori ossei o muscolari)
• Altri medicinali che contengono didanosina (per infezione da HIV): L'assunzione di Viread con altri medicinali antivirali che contengono didanosina può aumentare i livelli di didanosina nel sangue e può ridurre la conta delle cellule CD4. Quando medicinali contenenti tenofovir disoproxil fumarato e didanosina sono stati assunti insieme, raramente sono stati riportati casi d'infiammazione del pancreas e acidosi lattica (eccesso di acido lattico nel sangue), che talvolta hanno causato la morte. Il medico dovrà considerare con estrema cautela se trattarla con tenofovir e didanosina in associazione.
• È inoltre importante avvertire il medico se sta assumendo ledipasvir/sofosbuvir per trattare un'infezione da epatite C.

Viread con cibi e bevande

Viread granulato deve essere miscelato con un po' di cibo morbido che non debba essere masticato (ad esempio yogurt, purea di mele, omogeneizzati). Se viene masticata, la miscela contenente il granulato ha un sapore fortemente amaro.

AvvertenzeÈ importante sapere che:

Gravidanza e allattamento

Se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza, o se sta allattando con latte materno chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere questo medicinale.

• Non deve prendere Viread durante la gravidanza a meno che non ne abbia discusso specificatamente con il medico. Benché vi siano dati clinici limitati sull'uso di Viread nelle donne in gravidanza, generalmente non viene impiegato a meno che non sia strettamente necessario.
• Cerchi di evitare una gravidanza durante il trattamento con Viread. Deve usare un metodo contraccettivo efficace al fine di evitare una gravidanza.
• Se sa di essere in gravidanza o ha intenzione d'iniziare una gravidanza, chieda al medico i potenziali benefici e rischi della terapia antiretrovirale per lei e per il bambino.
• Se ha già assunto Viread durante la gravidanza, il medico può richiedere regolarmente analisi del sangue e altri esami diagnostici per monitorare lo sviluppo del bambino. Nei bambini le cui madri hanno assunto NRTI durante la gravidanza, il beneficio della protezione contro l'HIV ha superato il rischio di effetti collaterali.
• Non allatti durante il trattamento con Viread. La ragione è che il principio attivo di questo medicinale viene escreto nel latte umano materno.
• Se è una donna infetta da HIV o da HBV le si raccomanda di non allattare, per evitare di trasmettere al neonato i virus attraverso il latte.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

Viread può causare capogiri. Se compaiono capogiri durante l'assunzione di Viread, non guidi o non vada in bicicletta e non usi strumenti o macchinari.

Viread granulato contiene mannitolo

Il mannitolo può avere un lieve effetto lassativo.

Dose, Modo e Tempo di SomministrazioneCome usare Viread: Posologia

• Prenda questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico o del farmacista. Se ha dubbi consulti il medico o il farmacista.

La dose raccomandata è:

• Adulti e adolescenti di età compresa tra 12 e meno di 18 anni, che pesano almeno 35 kg: 245 mg, equivalenti a 7,5 misurini di granulato, una volta al giorno.
• Bambini di età compresa tra 2 e meno di 12 anni: la dose giornaliera nei bambini dipende dal peso corporeo. Il medico stabilirà la dose corretta di Viread granulato sulla base del peso del bambino.

Viread granulato deve essere dosato con il misurino dosatore fornito in dotazione:

Ogni misurino dosatore raso eroga 1 g di granulato, che contiene 33 mg di tenofovir disoproxil (come fumarato).

• Riempire il misurino dosatore fino all'orlo.
• Servirsi della lama di un coltello pulito per livellare il granulato in eccesso.
• Per ½ misurino:
  • Riempire il misurino dosatore fino alla tacca "½" situata di lato.
• Versare il numero corretto di misurini rasi di granulato in un recipiente.
• Il granulato deve essere miscelato con del cibo morbido che non debba essere masticato, ad esempio yogurt, purea di mele, omogeneizzati. Un misurino raso di granulato deve essere miscelato con un cucchiaio (15 ml) di cibo morbido. Non miscelare il granulato con sostanze liquide.
• Il granulato miscelato con il cibo deve essere ingerito immediatamente.
• Ogni volta, tutta la miscela che è stata preparata deve essere assunta.
• Prenda sempre la dose raccomandata dal medico. Questo serve per essere sicuri che i medicinali siano completamente efficaci e per ridurre il rischio di sviluppare resistenza al trattamento. Non cambi la dose a meno che non sia il medico a dirglielo.
• Se lei è un adulto e ha problemi ai reni, il medico può prescriverle di ridurre la dose giornaliera di granulato.
• Se ha l'HBV il medico può proporle un test HIV per vedere se ha sia l'HBV che l'HIV.

Consulti il foglio illustrativo degli altri antiretrovirali come guida sull'assunzione di questi medicinali.

e dimentica di prendere Viread

È importante che non si dimentichi alcuna dose di Viread. Se dimentica una dose, calcoli quanto tempo è passato dalla mancata assunzione.

• Se sono trascorse meno di 12 ore dall'ora abituale di assunzione, la prenda il prima possibile e, quindi, prenda la dose successiva all'ora prevista.
• Se sono trascorse più di 12 ore dall'ora abituale di assunzione, non prenda la dose dimenticata. Attenda e prenda la dose successiva regolarmente. Non prenda una dose doppia per compensare la dimenticanza della compressa.

In caso di vomito verificatosi entro 1 ora dall'assunzione di Viread, prenda un'altra compressa. Non deve prendere un'altra compressa se ha vomitato più di un'ora dopo aver preso Viread.

Se interrompe il trattamento con Viread

Non interrompa l'assunzione di Viread senza consultare il medico. L'interruzione di Viread può ridurre l'efficacia della terapia prescritta dal medico.

Se lei ha un'infezione da epatite B o da HIV ed epatite B insieme (co-infezione), è particolarmente importante non interrompere il trattamento con Viread senza aver contattato prima il medico. Alcuni pazienti hanno riscontrato un peggioramento della loro epatite, come indicato dai sintomi o dalle analisi del sangue dopo aver interrotto Viread. Può essere necessario ripetere le analisi del sangue per diversi mesi dopo l'interruzione del trattamento. In pazienti con malattia avanzata del fegato o cirrosi, l'interruzione del trattamento non è raccomandata in quanto può portare ad un peggioramento dell'epatite in alcuni pazienti.

• Parli con il medico prima d'interrompere l'assunzione di Viread per qualsiasi ragione, in particolar modo se ha riscontrato un effetto indesiderato o se ha un'altra malattia.
• Comunichi immediatamente al medico qualsiasi sintomo nuovo o insolito osservato dopo l'interruzione del trattamento, in particolare sintomi che sono normalmente associati alla infezione da epatite B.
• Contatti il medico prima di ricominciare ad assumere Viread granulato.

Se ha qualsiasi dubbio sull'uso di questo medicinale, si rivolga al medico o al farmacista.

SovradosaggioCosa fare se avete preso una dose eccessiva di Viread

Se accidentalmente prende troppo Viread potrebbe aumentare il rischio di sviluppare possibili effetti indesiderati a questo medicinale (vedere paragrafo 4, Possibili effetti indesiderati). Contatti il medico o il più vicino centro di emergenza. Porti con sé il flacone di granulato in modo da poter descrivere facilmente cosa ha assunto.

Effetti IndesideratiQuali sono gli effetti collaterali di Viread

Durante la terapia per l'HIV si può verificare un aumento del peso e dei livelli dei lipidi e del glucosio nel sangue. Questo è in parte legato al ristabilirsi dello stato di salute e allo stile di vita e nel caso dei lipidi del sangue, talvolta agli stessi medicinali contro l'HIV. Il medico verificherà al bambino questi cambiamenti.

Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino.

Possibili effetti indesiderati gravi: informi immediatamente il medico

• L'acidosi lattica (eccesso di acido lattico nel sangue) è un effetto indesiderato raro (può interessare fino a 1 paziente su 1.000) ma grave, che può essere fatale. I seguenti effetti indesiderati possono essere segnali di acidosi lattica:
  • respiro profondo e rapido
  • sonnolenza
  • nausea, vomito e mal di stomaco

Se pensa che il bambino abbia l'acidosi lattica, contatti immediatamente il medico.

Altri possibili effetti indesiderati gravi

I seguenti effetti indesiderati non sono comuni (si verificano fino a 1 paziente ogni 100 trattati):

• dolore alla pancia (addome) causato da infiammazione del pancreas
• danno a particolari cellule dei reni (cellule tubulari)

I seguenti effetti indesiderati sono rari (si verificano fino a 1 paziente ogni 1.000 trattati):

• infiammazione ai reni, urine abbondanti e sete
• alterazioni delle urine e dolore alla schiena causati da problemi ai reni, inclusa insufficienza renale
• rammollimento delle ossa (con dolore osseo e talvolta fratture), che può verificarsi per un danno alle cellule tubulari renali
• fegato grasso

Se pensa che il bambino presenti uno qualsiasi di questi effetti indesiderati gravi, si rivolga al medico.

Effetti indesiderati più frequenti

I seguenti effetti indesiderati sono molto comuni (si verificano in almeno 10 pazienti su ogni 100 trattati):

• diarrea, vomito, nausea, capogiri, eruzione cutanea, senso di debolezza

Gli esami di laboratorio hanno anche mostrato:

• riduzione di fosfato nel sangue

Altri possibili effetti indesiderati

I seguenti effetti indesiderati sono comuni (si verificano fino a 10 pazienti ogni 100 trattati):

• gas intestinali

Gli esami di laboratorio hanno anche mostrato:

• problemi al fegato

I seguenti effetti indesiderati sono non comuni (si verificano fino a 1 paziente ogni 100 trattati):

• cedimento dei muscoli, dolore muscolare o debolezza muscolare

Gli esami di laboratorio hanno anche mostrato:

• riduzione del potassio nel sangue
• aumento della creatinina nel sangue
• problemi al pancreas

Cedimento dei muscoli, rammollimento delle ossa (con dolore osseo e talvolta fratture), dolore muscolare, debolezza muscolare e diminuzione del potassio o fosfato nel sangue possono verificarsi per un danno alle cellule tubulari renali.

I seguenti effetti indesiderati sono rari (si verificano fino a 1 paziente ogni 1.000 trattati):

• dolore alla pancia (addome) causato da infiammazione del fegato
• gonfiore del viso, labbra, lingua o gola

Segnalazione degli effetti indesiderati

Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico o al farmacista. Può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell'allegato V. Segnalando gli effetti indesiderati può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.

Scadenza e Conservazione

Conservi questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sul flacone e sul cartone dopo {Scad.}. La data di scadenza si riferisce all'ultimo giorno di quel mese.

Non conservare a temperatura superiore ai 25°C.

Non getti alcun medicinale nell'acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l'ambiente.

Altre informazioni

Cosa contiene Viread

• Il principio attivo è tenofovir. Un grammo di Viread granulato contiene 33 mg di tenofovir disoproxil (come fumarato).
• Gli altri componenti sono etilcellulosa (E462), idrossipropilcellulosa (E463), mannitolo (E421) e diossido di silicio (E551).Vedere paragrafo 2 "Viread granulato contiene mannitolo".

Descrizione dell'aspetto di Viread e contenuto della confezione

Questo medicinale consiste in un granulato rivestito bianco. Il granulato è fornito in un flacone contenente 60 g di granulato, con un misurino dosatore fornito in dotazione alla confezione.

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Ulteriori informazioni su Viread sono disponibili nella scheda "Riassunto delle Caratteristiche".

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

VIREAD 33 MG/G GRANULATO

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni misurino eroga un grammo di granulato, che contiene 33 mg di tenofovir disoproxil (come fumarato).

Eccipiente con effetti noti: un grammo di granulato contiene 622 mg di mannitolo.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA

Granulato.

Granulato rivestito bianco, dal gusto mascherato.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Infezione da HIV-1

Viread 33 mg/g granulato è indicato, in associazione con altri medicinali antiretrovirali, per il trattamento di pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e

Viread 33 mg/g granulato è indicato anche in associazione con altri medicinali antiretrovirali in adulti infetti da HIV-1 per i quali una forma farmaceutica solida non è appropriata.

Negli adulti, la dimostrazione dei benefici di Viread nell'infezione da HIV-1 è fondata sui risultati di uno studio in pazienti non pretrattati, che ha incluso pazienti con un'alta carica virale (> 100.000 copie/ml) e studi in cui Viread è stato aggiunto alla terapia di base ottimizzata (principalmente triplice terapia) in pazienti precedentemente trattati con medicinali antiretrovirali che avevano dimostrato insufficiente risposta virologica precoce (

La scelta di utilizzare Viread per trattare pazienti infetti da HIV-1 con precedenti esperienze di trattamento con antiretrovirali si deve basare sui risultati di test individuali di resistenza virale e/o sulle terapie pregresse.

Infezione da epatite B

Viread 33 mg/g granulato è indicato per il trattamento dell'epatite B cronica in adulti per i quali una forma farmaceutica solida non è appropriata, con:

• malattia epatica compensata, con evidenza di replicazione virale attiva, livelli sierici di alanina aminotransferasi (ALT) persistentemente elevati ed evidenza istologica d'infiammazione attiva e/o di fibrosi (vedere paragrafo 5.1)

• evidenza di virus dell'epatite B resistente alla lamivudina (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).

• malattia epatica scompensata (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.1).

Viread 33 mg/g granulato è indicato anche nel trattamento dell'epatite B cronica in adolescenti di età compresa tra 12 e

• malattia epatica compensata ed evidenza di malattia immunitaria attiva, ovvero replicazione virale attiva, livelli sierici persistentemente elevati di ALT ed evidenza istologica d'infiammazione attiva e/o di fibrosi (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

La terapia deve essere avviata da un medico con esperienza nella gestione campo dell'infezione da HIV e/o nel trattamento dell'epatite B cronica.

Posologia

HIV-1: La dose raccomandata è di 6,5 mg di tenofovir disoproxil (come fumarato) per chilogrammo di peso corporeo una volta al giorno, assunta con il cibo. Fare riferimento alla Tabella 1.

Sono disponibili dati clinici limitati per quanto riguarda il dosaggio di 6,5 mg/kg del granulato. È quindi necessario monitorare attentamente l'efficacia e la sicurezza di tale dosaggio.

Tabella 1: Dosaggio per i pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e

Peso corporeo (kg)	Una volta al giorno Misurini di granulato	Dose totale (mg) di tenofovir disoproxil (come fumarato)
da 10 a	2	65
da 12 a	2,5	82
da 14 a	3	98
da 17 a	3,5	114
da 19 a	4	131
da 22 a	4,5	147
da 24 a	5	163
da 27 a	5,5	180
da 29 a	6	196
da 32 a	6,5	212
da 34 a	7	229
≥ 35	7,5	245

Viread è disponibile anche sotto forma di compresse rivestite con film da 123 mg, 163 mg e 204 mg per i pazienti pediatrici infetti da HIV-1, di età compresa tra 6 e

Viread è disponibile anche sotto forma di compresse rivestite con film da 245 mg per il trattamento dell'infezione da HIV-1 e dell'epatite B cronica negli adolescenti di età compresa tra 12 e con peso ≥ 35 kg.

Adulti e adolescenti di età compresa tra 12 ela dose raccomandata di Viread per il trattamento dell'infezione da HIV o per il trattamento dell'epatite B cronica è di 245 mg, equivalenti a 7,5 misurini di granulato, una volta al giorno, assunta per via orale con il cibo.

Viread è disponibile anche sotto forma di compresse rivestite con film da 245 mg per il trattamento dell'infezione da HIV-1 e dell'epatite B cronica negli adulti.

Epatite B cronica: la durata ottimale del trattamento non è nota. L'interruzione del trattamento può essere presa in considerazione nei seguenti casi:

• Nei pazienti HBeAg positivi senza cirrosi, il trattamento deve essere somministrato per almeno 6-12 mesi dopo conferma di sieroconversione HBe (perdita di HBeAg e HBV DNA con anti-HBe) o fino a sieroconversione HBs o in caso di perdita di efficacia (vedere paragrafo 4.4). I livelli sierici delle ALT e dell'HBV DNA devono essere monitorati regolarmente dopo l'interruzione del trattamento per rilevare recidive virologiche tardive.

• Nei pazienti HBeAg negativi senza cirrosi, il trattamento deve essere somministrato almeno fino a sieroconversione HBs o in caso di evidenza di perdita di efficacia. Con un trattamento prolungato oltre i 2 anni, si raccomanda di rivalutare con regolarità l'appropriatezza per il paziente della terapia selezionata.

Dose dimenticata

Se il paziente dimentica una dose di Viread entro 12 ore dall'ora abituale di assunzione, deve assumere Viread al più presto, con il cibo, e proseguire con lo schema di dosaggio abituale. Se il paziente dimentica una dose di Viread per oltre 12 ore ed è quasi l'ora della dose successiva, non deve assumere la dose dimenticata e proseguire semplicemente con lo schema di dosaggio abituale.

Se il paziente vomita entro 1 ora dall'assunzione di Viread, deve assumere un'altra dose. Se il paziente vomita oltre 1 ora dopo l'assunzione di Viread, non è necessario che assuma un'altra dose.

Popolazioni speciali

Persone anziane

Non ci sono dati disponibili sui quali basarsi nel raccomandare una dose per pazienti di età superiore ai 65 anni (vedere paragrafo 4.4).

Compromissione renale

Tenofovir è eliminato per escrezione renale e l'esposizione a tenofovir aumenta in pazienti con disfunzioni renali.

Adulti

I dati di sicurezza ed efficacia relativi a tenofovir disoproxil fumarato nei pazienti adulti con compromissione renale moderata e grave (clearance della creatinina clearance della creatinina tra 50 e 80 ml/min). Pertanto, nei pazienti adulti con problemi renali tenofovir disoproxil fumarato deve essere utilizzato solo se i benefici potenziali del trattamento si possono considerare superiori ai rischi potenziali. Adattamenti della dose di tenofovir disoproxil (come fumarato) 33 mg/g granulato sono raccomandati nei pazienti con clearance della creatinina

Compromissione renale lieve (clearance della creatinina tra 50 e 80 ml/min)

Pochi dati da studi clinici supportano la somministrazione di una dose unica giornaliera di 245 mg di tenofovir disoproxil (come fumarato), equivalenti a 7,5 misurini di granulato, nei pazienti con lieve compromissione renale.

Adattamenti della dose giornaliera di tenofovir disoproxil (come fumarato) 33 mg/g granulato sono raccomandati nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina tra 30 e 49 ml/min) o grave (clearance della creatinina farmacocinetica a dose singola in soggetti HIV negativi e in soggetti non infetti da HBV con diversi livelli di compromissione renale, incluse patologie renali all'ultimo stadio che richiedono emodialisi. Questi dati di modelli farmacocinetici non sono stati confermati da studi clinici. Pertanto, la risposta clinica al trattamento e la funzione renale devono essere strettamente monitorate in questi pazienti (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Compromissione renale moderata (clearance della creatinina tra 30 e 49 ml/min)

Si raccomanda la somministrazione di 132 mg (4 misurini) di tenofovir disoproxil (come fumarato) 33 mg/g granulato una volta al giorno.

Compromissione renale grave (clearance della creatinina

Per i pazienti con clearance della creatinina di 20-29 ml/min: si raccomanda la somministrazione di 65 mg (2 misurini) di tenofovir disoproxil (come fumarato) 33 mg/g granulato una volta al giorno.

Per i pazienti con clearance della creatinina di 10-19 ml/min: si raccomanda la somministrazione di 33 mg (1 misurino) di tenofovir disoproxil (come fumarato) 33 mg/g granulato una volta al giorno.

Pazienti in emodialisi: 16,5 mg (0,5 misurini) di tenofovir disoproxil (come fumarato) 33 mg/g granulato possono essere somministrati dopo il completamento di ogni seduta di emodialisi di 4 ore.

Questi adattamenti di dose non sono stati confermati in studi clinici. Pertanto, la risposta clinica al trattamento e la funzione renale devono essere strettamente monitorate (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Non possono essere fatte raccomandazioni sul dosaggio per pazienti non in emodialisi con clearance di creatinina

Pazienti pediatrici

L'uso di tenofovir disoproxil fumarato non è raccomandato nei pazienti pediatrici con compromissione renale (vedere paragrafo 4.4).

Compromissione epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Se la terapia con Viread viene interrotta in pazienti con epatite B cronica con o senza co-infezione da HIV, tali pazienti devono essere tenuti sotto stretto controllo per rilevare esacerbazioni dell'epatite (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di tenofovir disoproxil fumarato nei bambini infetti da HIV-1 sotto i 2 anni di età non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

La sicurezza e l'efficacia di tenofovir disoproxil fumarato nei bambini con epatite B cronica di età compresa tra 2 e

Modo di somministrazione

Viread granulato deve essere dosato con il misurino dosatore fornito in dotazione. Un misurino raso eroga 1 g di granulato, che contiene 33 mg di tenofovir disoproxil (come fumarato). Viread granulato deve essere miscelato in un recipiente con del cibo morbido che non debba essere masticato, ad esempio yogurt, purea di mele, omogeneizzati. Un misurino raso di granulato deve essere miscelato con un cucchiaio (15 ml) di cibo morbido. La miscela deve essere ingerita immediatamente e per intero. Viread granulato non deve essere miscelato con sostanze liquide.

Viread deve essere assunto una volta al giorno, per via orale, con il cibo.

04.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

04.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego

In generale

Il test degli anticorpi HIV dovrebbe essere proposto a tutti i pazienti con infezione da HBV prima d'iniziare la terapia con tenofovir disoproxil fumarato (vedere sotto il paragrafo Co-infezione da HIV-1 ed epatite B).

HIV-1

Sebbene una efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale ha dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali.

Epatite B cronica

I pazienti devono essere avvisati che non è stato dimostrato che tenofovir disoproxil fumarato prevenga il rischio della trasmissione di HBV a terzi tramite contatto sessuale o la contaminazione con il sangue. È necessario continuare a prendere opportune precauzioni.

Co-somministrazione con altri medicinali

• Viread non deve essere co-somministrato con altri medicinali contenenti tenofovir disoproxil fumarato.

• Viread non deve essere co-somministrato con adefovir dipivoxil.

• La co-somministrazione di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina non è raccomandata. La co-somministrazione di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina ha comportato un aumento pari al 40-60% dell'esposizione sistemica alla didanosina che può aumentare il rischio di reazioni avverse correlate alla didanosina (vedere paragrafo 4.5). Raramente sono state riportate pancreatite e acidosi lattica, talvolta fatali. La co-somministrazione di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina alla dose giornaliera di 400 mg è stata associata ad una diminuzione significativa della conta di cellule CD4, possibilmente dovuto ad un'interazione intracellulare che incrementa i livelli di didanosina fosforilata (attiva). La riduzione a 250 mg della dose di didanosina co-somministrata con tenofovir disoproxil fumarato è stata associata ad un'alta percentuale di fallimenti virologici nell'ambito di molte combinazioni testate per il trattamento dell'infezione da HIV-1.

Terapia tripla con nucleosidi/nucleotidi

Quando tenofovir disoproxil fumarato è stato somministrato a pazienti HIV in associazione con lamivudina ed abacavir, così come con lamivudina e didanosina in regimi di trattamento da assumere una volta al giorno, si sono osservate un'alta percentuale di fallimenti virologici e l'insorgenza precoce di resistenze.

Effetti a livello renale e osseo nella popolazione adulta

Effetti a livello renale

Tenofovir viene eliminato principalmente per via renale. Con l'impiego di tenofovir disoproxil fumarato nella pratica clinica sono stati riportati casi d'insufficienza renale, compromissione renale, creatinina elevata, ipofosfatemia e tubulopatia prossimale (incluso sindrome di Fanconi) (vedere paragrafo 4.8).

Monitoraggio della funzione renale

Si raccomanda la misurazione della clearance della creatinina in tutti i pazienti prima d'iniziare la terapia con tenofovir disoproxil fumarato, mentre la funzione renale (clearance della creatinina e fosfato sierico) deve essere monitorata dopo due-quattro settimane di trattamento, dopo tre mesi di trattamento e in seguito ogni tre-sei mesi nei pazienti senza fattori di rischio renali. Nei pazienti a rischio di compromissione renale è necessario un controllo più frequente della funzione renale.

Gestione della funzione renale

Nel caso di concentrazioni di fosfato sierico glucosio e potassio ematico e di glucosio nelle urine (vedere paragrafo 4.8, tubulopatia prossimale). Va considerata anche la possibilità d'interrompere la terapia con tenofovir disoproxil fumarato nei pazienti adulti che presentano clearance della creatinina diminuita a

Co-somministrazione e rischio di tossicità a livello renale

L'uso di tenofovir disoproxil fumarato deve essere evitato se il paziente è in trattamento o ha recentemente assunto medicinali nefrotossici (per esempio aminoglicosidi, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleukina-2). Nel caso in cui l'uso concomitante di tenofovir disoproxil fumarato ed agenti nefrotossici non possa essere evitato, La funzione renale deve essere controllata settimanalmente.

Dopo l'inizio della somministrazione di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) multipli o a dosi elevate, sono stati segnalati casi di insufficienza renale acuta in pazienti trattati con tenofovir disoproxil fumarato che presentavano fattori di rischio di disfunzioni renale. Se tenofovir disoproxil fumarato viene somministrato congiuntamente a un FANS, si deve controllare in modo adeguato la funzione renale.

In pazienti che ricevevano tenofovir disoproxil fumarato in associazione a un inibitore della proteasi boosterato con ritonavir o cobicistat è stato segnalato un rischio più elevato di compromissione renale. In questi pazienti è richiesto un controllo accurato della funzione renale (vedere paragrafo 4.5). In pazienti con fattori di rischio renali, la co-somministrazione di tenofovir disoproxil fumarato con un inibitore della proteasi boosterato deve essere valutata con attenzione.

La valutazione clinica di tenofovir disoproxil fumarato non è stata condotta nei pazienti trattati con medicinali secreti mediante la stessa via renale, incluso il trasporto di proteine attraverso il trasportatore di anioni organici umani 1 e 3 (human organic anion transporter -hOAT) o MRP 4 (per esempio cidofovir, un medicinale dalle conosciute proprietà nefrotossiche). Questi trasportatori renali di proteine possono essere responsabili della secrezione tubulare e, in parte, dell'eliminazione per via renale di tenofovir e cidofovir. Di conseguenza, la farmacocinetica di questi medicinali che sono secreti mediante la stessa via renale incluso il trasportatore delle proteine hOAT 1 e 3 o MRP 4 potrebbe essere modificata nel caso siano somministrati in associazione. Salvo nei casi in cui sia strettamente necessario, l'uso concomitante di questi medicinali che vengono secreti attraverso la stessa via renale, non è raccomandato, ma qualora tale uso sia inevitabile, la funzione renale deve essere monitorata settimanalmente (vedere paragrafo 4.5).

Compromissione renale

La sicurezza renale con tenofovir disoproxil dumarato è stata solo studiata a livelli molto limitati nei pazienti adulti con compromissione della funzione renale (clearance della creatinina

Pazienti adulti con clearance della creatinina

I dati di sicurezza ed efficacia relativi a tenofovir disoproxil fumarato nei pazienti con compromissione renale sono limitati. Pertanto, tenofovir disoproxil fumarato deve essere utilizzato solo se i benefici potenziali del trattamento si possono considerare superiori ai rischi potenziali. Nei pazienti con moderata o grave compromissione renale (clearance della creatinina

Effetti a livello osseo

In uno studio clinico controllato condotto per 144 settimane, in pazienti infetti da HIV in cui tenofovir disoproxil fumarato è stato comparato con stavudina in combinazione con lamivudina ed efavirenz in pazienti adulti non pre-trattati con antiretrovirali, sono state osservate lievi diminuzioni della densità minerale ossea (bone mineral density, BMD) nell'anca e nella spina dorsale in entrambi i gruppi. Le diminuzioni della BMD nella spina dorsale e le variazioni dal basale nei bio-markers ossei sono state significativamente superiori nel gruppo trattato con tenofovir disoproxil fumarato alla 144a settimana. Le diminuzioni della BMD nell'anca sono state significativamente più elevate in questo gruppo fino alla 96asettimana. Tuttavia, non aumenta il rischio di fratture o l'evidenza di rilevanti anomalie delle ossa dopo 144 settimane di trattamento.

Le anomalie delle ossa (che raramente conducono a fratture) possono essere associate a tubulopatia renale prossimale (vedere paragrafo 4.8).

Se si sospettano o si rilevano anomalie delle ossa si deve richiedere un consulto appropriato.

Effetti a livello renale e osseo nella popolazione pediatrica

Gli effetti a lungo termine della tossicità a livello osseo e renale non sono noti con certezza. Non è inoltre possibile accertare pienamente la reversibilità della tossicità a livello renale. Si raccomanda quindi un approccio multidisciplinare per valutare adeguatamente caso per caso il rapporto beneficio/rischio del trattamento, per decidere il monitoraggio appropriato durante il trattamento (compresa la decisione di sospendere il trattamento) e per considerare la necessità d'integrazioni.

Effetti a livello renale

Nello studio clinico GS-US-104-0352 sono state segnalate reazioni avverse a livello renale coerenti con una tubulopatia renale prossimale in pazienti pediatrici infetti da HIV-1 di età compresa tra 2 e

Monitoraggio della funzione renale

La funzione renale (clearance della creatinina e fosfato sierico) deve essere determinata prima del trattamento e monitorata durante il trattamento come negli adulti (vedere sopra).

Gestione della funzione renale

Nel caso di concentrazioni di fosfato sierico confermate urine (vedere paragrafo 4.8, tubulopatia prossimale). Se si sospettano o si rilevano anomalie renali si deve richiedere un consulto nefrologico per valutare la possibile interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil fumarato. L'interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil fumarato deve essere presa in considerazione anche in caso di declino progressivo della funzione renale qualora non sia stata identificata alcuna altra causa.

Co-somministrazione e rischio di tossicità a livello renale

Sono valide le stesse raccomandazioni formulate per gli adulti (vedere sopra).

Compromissione renale

L'uso di tenofovir disoproxil fumarato non è raccomandato nei pazienti pediatrici con compromissione renale (vedere paragrafo 4.2). Tenofovir disoproxil fumarato non deve essere iniziato nei pazienti pediatrici con compromissione renale e deve essere interrotto nei pazienti pediatrici che sviluppano compromissione renale durante la terapia con tenofovir disoproxil fumarato.

Effetti a livello osseo

Viread può causare riduzione della BMD. Gli effetti delle variazioni della BMD associate a tenofovir disoproxil fumarato sulle condizioni delle ossa a lungo termine e sul rischio di fratture future non sono ancora noti (vedere paragrafo 5.1).

Se si rilevano o si sospettano anomalie delle ossa nei pazienti pediatrici, deve essere richiesto un consulto con un endocrinologo e/o un nefrologo.

Malattia epatica

Nei pazienti con trapianto di fegato i dati di sicurezza ed efficacia sono limitati.

I dati di sicurezza ed efficacia di tenofovir disoproxil fumarato sono limitati nei pazienti infetti da HBV con malattia epatica scompensata e un punteggio di Child-Pugh-Turcotte (CPT) > 9. Questi pazienti possono essere a maggior rischio di reazioni avverse epatiche o renali. Pertanto, in questa popolazione di pazienti, i parametri epatobiliari e renali devono essere strettamente monitorati.

Esacerbazioni dell'epatite

Riacutizzazione durante il trattamento: Esacerbazioni spontanee dell'epatite B cronica sono relativamente comuni e sono caratterizzate da incrementi transitori delle ALT sieriche. Dopo l'inizio della terapia antivirale, le ALT sieriche possono aumentare in alcuni pazienti (vedere paragrafo 4.8).

Nei pazienti con malattia epatica compensata, questi incrementi di ALT sieriche generalmente non si accompagnano ad un aumento delle concentrazioni sieriche di bilirubina o a scompenso epatico. I pazienti con cirrosi possono essere a più alto rischio di scompenso epatico in seguito ad esacerbazione dell'epatite e, pertanto, devono essere strettamente monitorati durante la terapia.

Riacutizzazione dopo interruzione del trattamento: Esacerbazioni acute dell'epatite sono state riportate anche in pazienti che hanno interrotto la terapia per l'epatite B. Esacerbazioni post-trattamento sono usualmente associate all'innalzamento di HBV DNA, e la maggior parte sembrano essere auto-limitanti. Comunque, sono state riportate esacerbazioni gravi, compresi casi fatali. La funzione epatica deve essere monitorata ad intervalli ripetuti con follow up sia clinici che di laboratorio per almeno 6 mesi dopo l'interruzione della terapia per epatite B. Se appropriato, la ripresa della terapia è giustificabile. Nei pazienti con malattia epatica avanzata o cirrosi, l'interruzione del trattamento non è raccomandata in quanto l'esacerbazione dell'epatite post-trattamento può condurre a scompenso epatico.

Riacutizzazioni epatiche sono particolarmente gravi, e talvolta fatali nei pazienti con malattia epatica scompensata.

Co-infezione da epatite C o D: Non sono disponibili dati sull'efficacia di tenofovir nei pazienti co-infetti con epatite da virus C o D.

Co-infezione da HIV-1 ed epatite B: Nei pazienti co-infetti HIV/HBV, a causa del rischio di sviluppo di resistenze all'HIV, tenofovir disoproxil fumarato deve essere solo utilizzato come parte di un appropriato regime antiretrovirale di associazione. Pazienti con disfunzioni epatiche preesistenti, compresa l'epatite cronica attiva, durante la terapia antiretrovirale di associazione (combination antiretroviral therapy, CART) mostrano un aumento nella frequenza di alterazioni della funzione epatica e devono essere controllati secondo la comune pratica clinica. Se si manifesta un peggioramento della malattia epatica in tali pazienti, deve essere considerata l'interruzione o la sospensione del trattamento. Ad ogni modo, occorre tenere conto che l'aumento delle ALT può essere parte della clearance dell'HBV durante la terapia con tenofovir (vedere sopra Esacerbazioni dell'epatite).

Lipodistrofia

La CART è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti con HIV. Le conseguenze a lungo termine di questi eventi sono attualmente sconosciute. La conoscenza del meccanismo è incompleta. È stata ipotizzata un'associazione tra lipomatosi viscerale e inibitori della proteasi e lipoatrofia e inibitori nucleosidici della transcrittasi inversa. Un rischio maggiore di lipodistrofia è stato associato alla presenza di fattori individuali, quali l'età avanzata, e fattori legati al farmaco, come la maggior durata del trattamento antiretrovirale e dei disturbi metabolici associati. L'esame clinico deve includere la valutazione dei segni fisici di ridistribuzione del grasso. Occorre prendere in considerazione il dosaggio dei lipidi sierici e della glicemia a digiuno. I disordini del metabolismo lipidico devono essere trattati in maniera clinicamente appropriata (vedere paragrafo 4.8).

Essendo tenofovir correlato strutturalmente agli analoghi nucleosidici, non si può escludere il rischio di lipodistrofia. Tuttavia, i dati clinici, rilevati alla 144a settimana di trattamento in pazienti adulti infetti da HIV non pre-trattati con antiretrovirali, indicano che il rischio di lipodistrofia è stato inferiore con tenofovir disoproxil fumarato comparato a stavudina quando somministrati con lamivudina ed efavirenz.

Disfunzione mitocondriale

È stato dimostrato, sia in vivo che in vitro, che analoghi nucleosidici e nucleotidici causano livelli variabili di danno mitocondriale. Ci sono state segnalazioni di disfunzione mitocondriale in neonati HIV negativi esposti, in utero e/o dopo la nascita, ad analoghi nucleosidici. I principali eventi avversi riportati sono disordini ematologici (anemia, neutropenia), disordini metabolici (iperlattatemia, iperlipasemia). Questi eventi sono spesso transitori. Sono stati riportati come episodi tardivi alcuni disordini neurologici (ipertonia, convulsioni, comportamento anormale). Non è noto attualmente se idisordini neurologici sono transitori o permanenti. Per qualsiasi bambino esposto in utero ad analoghi nucleosidici o nucleotidici, anche se HIV negativo, deve essere eseguito un follow up clinico e di laboratorio e nel caso di segni o sintomi rilevanti un esame completo per rilevare possibili disfunzioni mitocondriali. Questi risultati non modificano le attuali raccomandazioni nazionali di usare una terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza al fine di prevenire la trasmissione verticale dell'HIV.

Sindrome da riattivazione immunitaria

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della CART, può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall'inizio della CART. Esempi rilevanti di ciò sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jirovecii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, se necessario.

Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves); tuttavia il tempo d'insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento.

Osteonecrosi

Sebbene l'eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l'impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l'immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART. Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.

Persone anziane

Tenofovir disoproxil fumarato non è stato studiato in pazienti di età superiore a 65 anni. Negli anziani la ridotta funzione renale è più probabile, pertanto il trattamento negli anziani con tenofovir disoproxil fumarato deve essere effettuato con cautela.

Viread granulato contiene mannitolo, che può avere un lieve effetto lassativo.

04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Sono stati effettuati studi d'interazione solo negli adulti.

Sulla base dei risultati ottenuti con esperimenti in vitro e dei dati noti sulla via di eliminazione di tenofovir, è basso il potenziale d'interazioni tra tenofovir ed altri medicinali mediate dal CYP450.

Terapie concomitanti non raccomandate

Viread non deve essere co-somministrato con altri medicinali contenenti tenofovir disoproxil fumarato.

Viread non deve essere co-somministrato con adefovir dipivoxil.

Didanosina

La co-somministrazione di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4 e Tabella 2).

Medicinali escreti per via renale

Dal momento che tenofovir viene principalmente eliminato dai reni, la co-somministrazione di tenofovir disoproxil fumarato con medicinali che riducono la funzione renale o competono per la secrezione tubulare attiva per mezzo del trasportatore delle proteine hOAT 1, hOAT 3 o MRP 4 (es. cidofovir) può incrementare le concentrazioni sieriche di tenofovir e/o di altri medicinali co-somministrati.

L'uso di tenofovir disoproxil fumarato deve essere evitato con l'uso concomitante o recente di medicinali nefrotossici. Alcuni esempi includono, ma non si limitano a: aminoglicosidi, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleukina-2 (vedere paragrafo 4.4).

Dato che tacrolimus può avere effetti sulla funzione renale, si raccomanda uno stretto controllo quando viene somministrato con tenofovir disoproxil fumarato.

Altre interazioni

Le interazioni tra tenofovir disoproxil fumarato e gli inibitori delle proteasi e gli antiretrovirali diversi dagli inibitori delle proteasi sono riportate nella Tabella 2 sotto riportata (l'aumento è indicato come "↑", la diminuzione come "?", nessuna variazione come " ↔", due volte al giorno come "b.i.d.", una volta al giorno come "q.d.").

Tabella 2: Interazioni tra tenofovir disoproxil fumarato e altri medicinali

Medicinale per categoria terapeutica (dose in mg)	Effetti sui livelli del farmaco Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin	Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con 245 mg di tenofovir disoproxil (come fumarato)
ANTI-INFETTIVI
Antiretrovirali
Inibitori delle proteasi
Atazanavir/Ritonavir (300 q.d./100 q.d./300 q.d.)	Atazanavir:	Non è raccomandato l'aggiustamento della dose. L'aumento dell'esposizione a tenofovir può potenziare gli eventi avversi associati, inclusi disordini renali. La funzione renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4).
	AUC: ? 25%
	Cmax: ? 28%
	Cmin: ? 26%
	Tenofovir:
	AUC: ↑ 37%
	Cmax: ↑ 34%
	Cmin: ↑ 29%
Lopinavir/Ritonavir (400 b.i.d./100 b.i.d./300 q.d.)	Lopinavir/ritonavir:	Non è raccomandato l'aggiustamento della dose. L'aumento dell'esposizione a tenofovir può potenziare gli eventi avversi associati, inclusi disordini renali. La funzione renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4).
	Nessun effetto significativo sui parametri farmacocinetici di lopinavir/ritonavir.
	Tenofovir:
	AUC: ↑ 32%
	Cmax: ↔
	Cmin: ↑ 51%
Darunavir/Ritonavir (300/100 b.i.d./300 q.d.)	Darunavir:	Non è raccomandato l'aggiustamento della dose. L'aumento dell'esposizione a tenofovir può potenziare gli eventi avversi associati, inclusi disordini renali. La funzione renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4).
	Nessun effetto significativo sui parametri farmacocinetici di darunavir/ritonavir.
	Tenofovir:
	AUC: ↑ 22%
	Cmin: ↑ 37%
RTI
Didanosina	La co-somministrazione di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina ha comportato un aumento pari al 40-60% dell'esposizione sistemica alla didanosina che può aumentare il rischio di reazioni avverse correlate alla didanosina. Raramente sono state riportate pancreatite e acidosi lattica, talvolta fatali. La co-somministrazione di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina alla dose giornaliera di 400 mg è stata associata ad una diminuzione significativa della conta di cellule CD4, possibilmente dovuto ad un'interazione intracellulare che incrementa i livelli di didanosina fosforilata (attiva). La riduzione a 250 mg della dose di didanosina co-somministrata con tenofovir disoproxil fumarato è stata associata ad un'alta percentuale di fallimenti virologici nell'ambito di molte combinazioni testate per il trattamento dell'infezione da HIV.	Non è raccomandata la somministrazione contemporanea di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina (vedere paragrafo 4.4).
Adefovir dipivoxil	AUC: ↔	Tenofovir disoproxil fumarato non deve essere co-somministrato con adefovir dipivoxil (vedere paragrafo 4.4).
	Cmax: ↔
Entecavir	AUC: ↔	Non si sono verificate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando tenofovir disoproxil fumarato è stato co-somministrato con entecavir.
	Cmax: ↔

Studi condotti con altri medicinali

Non si sono verificate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando tenofovir disoproxil fumarato è stato co-somministrato con emtricitabina, lamivudina, indinavir, efavirenz, nelfinavir, saquinavir (boosterato con ritonavir), metadone, ribavirina, rifampicina, tacrolimus o il contraccettivo ormonale norgestimato/etinil estradiolo.

Tenofovir disoproxil fumarato deve essere assunto col cibo poiché quest'ultimo aumenta la biodisponibilità di tenofovir (vedere paragrafo 5.2).

04.6 Gravidanza ed allattamento

Gravidanza

Un moderato numero di dati in donne in gravidanza (tra 300 e 1.000 gravidanze esposte) indica che non vi sono malformazioni o tossicità fetale/neonatale associate a tenofovir disoproxil fumarato. Gli studi sugli animali non mostrano una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). L'uso di tenofovir disoproxil fumarato durante la gravidanza può essere considerato, se necessario.

Allattamento

È stato dimostrato che tenofovir è escreto nel latte materno. Esistono informazioni insufficienti relative agli effetti di tenofovir su neonati/lattanti. Pertanto Viread non deve essere usato durante l'allattamento.

Come regola generale, si raccomanda che le donne infette da HIV e da HBV non allattino i propri neonati, per evitare la trasmissione del virus HIV e HBV al neonato.

Fertilità

I dati clinici relativi all'effetto di tenofovir disoproxil fumarato sulla fertilità sono limitati. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi di tenofovir disoproxil fumarato sulla fertilità.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. Tuttavia, i pazienti devono essere informati che l'insorgenza di capogiri è stata osservata durante il trattamento con tenofovir disoproxil fumarato.

04.8 Effetti indesiderati

Sintesi del profilo di sicurezza

HIV-1 ed epatite B: Nei pazienti che assumono tenofovir disoproxil fumarato, sono stati riportati, quali eventi rari, compromissione renale, insufficienza renale e tubulopatia renale prossimale (inclusa la sindrome di Fanconi), che talvolta inducono alterazioni delle ossa (e raramente fratture). Il monitoraggio della funzione renale è raccomandato nei pazienti che assumono Viread (vedere paragrafo 4.4).

HIV-1: Si può prevedere che circa un terzo dei pazienti sarà soggetto a reazioni avverse in seguito al trattamento con tenofovir disoproxil fumarato in associazione con altri agenti antiretrovirali. Queste reazioni consistono generalmente in episodi di carattere gastrointestinale lievi o moderati. Approssimativamente l'1% circa dei pazienti adulti trattati con tenofovir disoproxil fumarato ha sospeso il trattamento a causa di effetti gastrointestinali.

La lipodistrofia è associata a tenofovir disoproxil fumarato (vedere paragrafi 4.4 e 4.8 Descrizione di reazioni avverse selezionate).

La co-somministrazione di Viread e didanosina non è raccomandata in quanto può comportare l'aumento del rischio di reazioni avverse (vedere paragrafo 4.5). Raramente, sono state riportate pancreatite e acidosi lattica, talvolta fatali (vedere paragrafo 4.4).

Epatite B: Approssimativamente un quarto dei pazienti in trattamento con tenofovir disoproxil fumarato può manifestare reazioni avverse, la maggior parte delle quali di lieve entità. Negli studi clinici con pazienti infetti da HBV, la reazione avversa che si è manifestata con maggior frequenza è stata la nausea (5,4%).

Esacerbazioni acute dell'epatite sono state riportate sia in pazienti in trattamento sia in pazienti che hanno interrotto la terapia per l'epatite B (vedere paragrafo 4.4).

Tabella riassuntiva delle reazioni avverse

La valutazione delle reazioni avverse per tenofovir disoproxil fumarato si basa sui dati di sicurezza da studi clinici e dall'esperienza post-marketing. Tutte le reazioni avverse sono riportate nella Tabella 3.

Studi clinici in HIV-1: La valutazione delle reazioni avverse da studi clinici relativi a HIV-1 si basa sull'esperienza di due studi in cui 653 pazienti adulti, con precedente esperienza di trattamenti, sono stati trattati con tenofovir disoproxil fumarato (n = 443) o placebo (n = 210) in associazione con altri medicinali antiretrovirali per 24 settimane, ed anche di uno studio comparativo in doppio cieco controllato in cui 600 pazienti adulti non pretrattati sono stati trattati con tenofovir disoproxil 245 mg(come fumarato) (n = 299) o stavudina (n = 301) in combinazione con lamivudina ed efavirenz per 144 settimane.

Studi clinici in epatite B: La valutazione delle reazioni avverse da dati di studi clinici si basa principalmente sull'esperienza di due studi comparativi controllati in doppio cieco in 641 pazienti adulti con epatite B cronica e malattia epatica compensata trattati con tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) al giorno (n = 426) o adefovir dipivoxil 10 mg al giorno (n = 215) per 48 settimane. Le reazioni avverse osservate durante il trattamento prolungato di 384 settimane sono state coerenti con il profilo di sicurezza di tenofovir disoproxil fumarato. Dopo un declino iniziale di circa -4,9 ml/min (utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault) o -3,9 ml/min/1,73 m²(utilizzando l'equazione di modifica della dieta nelle patologie renali [modification of diet in renal disease, MDRD]) dopo le prime 4 settimane di trattamento, la velocità di declino annuale post basale della funzione renale segnalata nei pazienti trattati con tenofovir disoproxil fumarato era pari a -1,41 ml/min per anno (utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault) e a -0,74 ml/min/1,73 m²per anno (utilizzando l'equazione MDRD).

Pazienti con malattia epatica scompensata: Il profilo di sicurezza di tenofovir disoproxil fumarato nei pazienti con malattia epatica scompensata è stato valutato in uno studio controllato in doppio cieco (GS-US-174-0108) in cui i pazienti adulti sono stati trattati per 48 settimane con tenofovir disoproxil fumarato (n = 45) o emtricitabina più tenofovir disoproxil fumarato (n = 45) o entecavir (n = 22).

Nel braccio di trattamento con tenofovir disoproxil fumarato, il 7% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa di un evento avverso; nel 9% dei pazienti si è verificato un incremento confermato della creatinina sierica ≥ 0,5 mg/dl o un valore confermato di fosfato sierico sierica ≥ 0,5 mg/dl o un valore confermato di fosfato sierico

Alla settimana 168, in questa popolazione di pazienti con malattia epatica scompensata, la percentuale di decesso è stata del 13% (6/45) nel gruppo tenofovir disoproxil fumarato, dell'11% (5/45) nel gruppo emtricitabina più tenofovir disoproxil fumarato e del 14% (3/22) nel gruppo entecavir. La percentuale di carcinoma epatocellulare è stata del 18% (8/45) nel gruppo tenofovir disoproxil fumarato, del 7% (3/45) nel gruppo emtricitabina più tenofovir disoproxil fumarato e del 9% (2/22) nel gruppo entecavir.

I soggetti con un punteggio CPT alto al basale sono risultati essere maggiormente a rischio di sviluppare eventi avversi gravi (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti con epatite B cronica resistente alla lamivudina: In uno studio randomizzato, in doppio cieco (GS-US-174-0121), in cui 280 pazienti resistenti alla lamivudina sono stati trattati con tenofovir disoproxil fumarato (n = 141) o emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (n = 139) per 96 settimane, non sono state identificate reazioni avverse nuove a tenofovir disoproxil fumarato.

Le reazioni avverse che hanno una sospetta (o almeno possibile) correlazione con il trattamento sono elencate di seguito, divise secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza. All'interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Le frequenze sono definite come molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100,

Tabella 3: Tabella di sintesi delle reazioni avverse associate a tenofovir disoproxil fumarato sulla base degli studi clinici e dell'esperienza post-marketing

Frequenza	Tenofovir disoproxil fumarato
Disturbi del metabolismo e della nutrizione:
Molto comune:	ipofosfatemia1
Non comune:	ipocaliemia1
Raro:	acidosi lattica
Patologie del sistema nervoso:
Molto comune:	capogiri
Comune:	mal di testa
Patologie gastrointestinali:
Molto comune:	diarrea, vomito, nausea
Comune:	dolore addominale, distensione addominale, flatulenza
Non comune:	pancreatite
Patologie epatobiliari:
Comune:	aumento delle transaminasi
Raro:	steatosi epatica, epatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:
Molto comune:	rash
Raro:	angioedema
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:
Non comune:	rabdomiolisi1, debolezza muscolare1
Raro:	osteomalacia (che si è manifestata come dolore osseo e raramente ha contribuito a fratture)1, 2, miopatia1
Patologie renali e urinarie:
Non comune:	aumento della creatinina
Raro:	insufficienza renale acuta, insufficienza renale, necrosi tubulare acuta, tubulopatia renale prossimale (inclusa la sindrome di Fanconi), nefrite (incluso nefrite interstiziale acuta)2, diabete insipido nefrogenico
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:
Molto comune:	astenia
Comune:	affaticamento

¹Questa reazione avversa può comparire come conseguenza di una tubulopatia renale prossimale. In assenza di tale condizione non viene considerata correlata a tenofovir disoproxil fumarato.

²Questa reazione avversa è stata identificata tramite sorveglianza post-marketing ma non è stata osservata durante gli studi clinici randomizzati controllati o i programmi di accesso allargato con tenofovir disoproxil fumarato. La frequenza è stata valutata mediante un calcolo statistico basato sul numero totale di pazienti esposti a tenofovir disoproxil fumarato negli studi clinici randomizzati controllati e i programmi di accesso allargato (n = 7319).

Descrizione di reazioni avverse selezionate

HIV-1 ed epatite B:

Compromissione renale

Poiché Viread può causare un danno renale, si raccomanda il monitoraggio della funzione renale (vedere paragrafi 4.4 e 4.8 Sintesi del profilo di sicurezza). La tubulopatia renale prossimale si è generalmente risolta o è migliorata in seguito a interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil fumarato. In alcuni pazienti, tuttavia, la riduzione della clearance della creatinina non si è risolta completamente malgrado l'interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil fumarato. Nei pazienti a rischio di compromissione renale (come i pazienti con fattori di rischio renali al basale, malattia da HIV in stato avanzato o i pazienti che assumono contemporaneamente medicinali nefrotossici) è più probabile che il ripristino della funzione renale sia incompleto malgrado l'interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil fumarato (vedere paragrafo 4.4).

HIV-1:

Interazioni con didanosina

La co-somministrazione di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina non è raccomandata in quanto determina un aumento del 40-60% dell'esposizione sistemica a didanosina e può comportarel'aumento del rischio di reazioni avverse correlate alla didanosina (vedere paragrafo 4.5). Raramente, sono state riportate pancreatite e acidosi lattica, talvolta fatali.

Lipidi, lipodistrofia e alterazioni metaboliche

La CART è stata associata ad anomalie metaboliche come ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, insulino resistenza, iperglicemia e iperlattatemia (vedere paragrafo 4.4).

La CARt è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti con infezione da HIV, inclusi la perdita di grasso sottocutaneo periferico e facciale, l'aumento del grasso addominale e viscerale, l'ipertrofia mammaria e l'accumulo di grasso dorsocervicale (gobba di bufalo) (vedere paragrafo 4.4).

In uno studio controllato condotto per 144 settimane in pazienti adulti non pre-trattati con antiretrovirali che ha comparato tenofovir disoproxil fumarato con stavudina in combinazione con lamivudina ed efavirenz, i pazienti trattati con tenofovir disoproxil fumarato hanno presentato un'incidenza significativamente più bassa di lipodistrofia in comparazione con i pazienti che sono stati trattati con stavudina. Il braccio trattato con tenofovir disoproxil fumarato ha anche dimostrato un aumento significativo medio inferiore nei trigliceridi e colesterolo totale a digiuno verso il braccio di comparazione.

Sindrome da riattivazione immunitaria

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell'inizio della CART, può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves); tuttavia il tempo d'insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Osteonecrosi

Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART. La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).

Epatite B:

Esacerbazioni dell'epatite durante il trattamento

Negli studi con pazienti non pretrattati con nucleosidi, durante il trattamento si è verificato un aumento delle ALT > 10 volte rispetto al limite superiore della norma, ULN e > 2 volte rispetto al basale, nel 2,6% dei pazienti trattati con tenofovir disoproxil fumarato. L'aumento delle ALT ha avuto una durata media di 8 settimane, si è risolto con il proseguimento della terapia, e, nella maggioranza dei casi, è stato associato ad una riduzione ≥ 2 log10 copie/ml della carica virale che ha preceduto o coincideva con l'incremento delle ALT. Si raccomanda il monitoraggio periodico della funzione epatica durante il trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Esacerbazioni dell'epatite dopo interruzione del trattamento

Nei pazienti con infezione da HBV, dopo interruzione della terapia HBV, sono comparse evidenze cliniche e di laboratorio di esacerbazioni dell'epatite (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

HIV-1

La valutazione delle reazioni avverse si basa su due studi randomizzati (studi GS-US-104-0321 e GS-US-104-0352) condotti su 184 pazienti pediatrici (di età compresa tra 2 e Tabella riassuntiva delle reazioni avverse e 5.1).

Nei pazienti pediatrici sono state segnalate riduzioni della BMD. In adolescenti infetti da HIV-1, gli Z-score della BMD osservati in soggetti che assumevano tenofovir disoproxil fumarato erano inferiori a quelli osservati in soggetti che assumevano placebo. Nei bambini infetti da HIV-1, gli Z-score della BMD osservati nei soggetti che erano passati a tenofovir disoproxil fumarato erano inferiori a quelli osservati in soggetti che erano rimasti in terapia con stavudina o zidovudina (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Su 89 pazienti (età compresa tra 2 e

Epatite B cronica

La valutazione delle reazioni avverse si basa su uno studio randomizzato (studio GS-US-174-0115) condotto su 106 pazienti adolescenti (di età compresa tra 12 e Tabella riassuntiva delle reazioni avverse e 5.1).

Negli adolescenti infetti da HBV sono state osservate riduzioni della BMD. Gli Z-score della BMD osservati in soggetti che assumevano tenofovir disoproxil fumarato erano inferiori a quelli osservati in soggetti che assumevano placebo (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Altre popolazioni speciali

Persone anziane

Tenofovir disoproxil fumarato non è stato studiato nei pazienti di età superiore a 65 anni. E' più probabile che i pazienti anziani abbiano una funzione renale ridotta, pertanto tenofovir disoproxil fumarato deve essere usato con cautela nel trattamento di questi pazienti (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti con compromissione renale

Dal momento che tenofovir disoproxil fumarato può causare tossicità renale, si raccomanda il monitoraggio stretto della funzione renale nei pazienti adulti con compromissione renale trattati con Viread (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2). L'uso di tenofovir disoproxil fumarato non è raccomandato nei pazienti pediatrici con compromissione renale (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione:

Agenzia Italiana del Farmaco

Sito web: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili

04.9 Sovradosaggio

Sintomi

In caso di sovradosaggio è necessario monitorare il paziente per rilevare eventuali segni di tossicità (vedere paragrafi 4.8 e 5.3) e, all'occorrenza, applicare l'usuale terapia di supporto.

Gestione

Tenofovir può essere rimosso per emodialisi; la clearance mediana per emodialisi è 134 ml/min. Non è noto se tenofovir possa essere eliminato per dialisi peritoneale.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antivirali per uso sistemico; nucleosidi e nucleotidi inibitori della transcrittasi inversa, codice ATC: J05AF07

Meccanismo d'azione e effetti farmacodinamici

Tenofovir disoproxil fumarato è il sale fumarato del profarmaco tenofovir disoproxil. Tenofovir disoproxil viene assorbito e convertito nella sostanza attiva tenofovir, che è un analogo nucleosidico monofosfato (nucleotide). Tenofovir viene quindi convertito nel metabolita attivo tenofovir difosfato, un terminatore obbligato della catena, mediante enzimi cellulari espressi costitutivamente. Tenofovir difosfato ha una emivita intracellulare di 10 ore nelle cellule mononucleari del sangue periferico (PBMC) attivate e di 50 ore in quelle a riposo. Tenofovir difosfato inibisce la transcrittasi inversa HIV-1 e le HBV polimerasi virali legandosi in diretta competizione con il substrato naturale deossiribonucleotide e mediante la catena terminale del DNA dopo essersi incorporato nel DNA stesso. Tenofovir difosfato è un debole inibitore delle polimerasi cellulari ?, ? e ?. Tenofovir non ha dimostrato alcun effetto sulla sintesi del DNA mitocondriale o sulla produzione di acido lattico in test in vitro, a concentrazioni fino a 300 mcmol/l.

Dati relativi all'HIV

Attività in vitro degli antivirali HIV: La concentrazione di tenofovir necessaria per l'inibizione del 50% (EC50) del wild-type di laboratorio HIV-1IIIB è 1-6 mcmol/l nelle linee di cellule linfoidi e 1,1 mcmol/l contro gli isolati del sottotipo B di HIV-1 primario nelle PBMC. Il tenofovir è anche attivo contro i sottotipi di HIV-1 A, C, D, E, F, G e O e contro HIVBaL nelle cellule primarie monocite/macrofaghe. Tenofovir è attivo in vitro contro HIV-2, con EC50 di 4,9 mcmol/l in cellule MT-4.

Resistenza: Sono stati selezionati in vitro e in alcuni pazienti (vedere Efficacia e sicurezza clinica) ceppi di HIV-1 aventi suscettibilità al tenofovir inferiore e una mutazione K65R nella transcrittasi inversa. Tenofovir disoproxil fumarato deve essere evitato in pazienti precedentemente trattati con antiretrovirali che presentano la mutazione K65R (vedere paragrafo 4.4). Inoltre, con tenofovir è stata selezionata una sostituzione K70E nella transcrittasi inversa di HIV-1 che determina una suscettibilità leggermente ridotta a tenofovir.

Studi clinici in pazienti precedentemente trattati hanno stimato l'attività anti-HIV di tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) contro ceppi di HIV-1 resistenti agli inibitori nucleosidici. I risultati indicano che i pazienti con HIV che presentavano 3 o più mutazioni associate agli analoghi della timidina (TAMs) che includevano sia la mutazione della transcrittasi inversa M41L o L210W hanno mostrato una ridotta suscettibilità alla terapia con 245 mg di tenofovir disoproxil (come fumarato).

Efficacia e sicurezza clinica

La dimostrazione dell'attività di tenofovir disoproxil fumarato in pazienti infetti da HIV-1 con precedenti esperienze di trattamento e in pazienti non pretrattati è stata dimostrata in studi clinici della durata rispettivamente di 48 settimane e 144 settimane.

Nello studio GS-99-907, a 550 pazienti adulti aventi precedente esperienza di trattamenti è stato somministrato placebo o tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) per 24 settimane. La media del conteggio basale di CD4 era 427 cellule/mm³, la media dell'HIV-1 RNA del plasma basale era 3,4 log10 copie/ml (il 78% dei pazienti presentava una carica virale di

Alla 24a settimana il cambiamento della media ponderata nel tempo rispetto al basale dei livelli di HIV-1 RNA del plasma log10 (DAVG24) era di -0,03 log10 copie/ml e -0,61 log10 copie/ml per i soggetti che assumevano placebo e tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) (p

La fase dello studio GS-99-903 della durata di 144 settimane, in doppio cieco, controllato, ha valutato l'efficacia e la sicurezza di tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) versus stavudina, quando utilizzata in combinazione con lamivudina e efavirenz in pazienti adulti infetti da HIV-1 non precedentemente trattati con terapia antiretrovirale. La conta media basale di cellule CD4 era 279 cellule/mm³, 1'HIV-1 RNA plasmatico medio basale era 4,91 log10 copie/ml, 19% dei pazienti avevano una infezione da HIV sintomatica e il 18% presentava AIDS. I pazienti sono stati stratificati per HIV-1 RNA e conta CD4 basale. Il 43% dei pazienti aveva una carica virale basale > 100.000 copie/ml e 39% aveva una conta di cellule CD4

Dall'analisi "intent to treat" (i dati mancanti e gli switch nella terapia antiretrovirale (ART) sono stati considerati come fallimenti), la proporzione dei pazienti con HIV-1 RNA al di sotto di 400 copie/ml e 50 copie/ml a 48 settimane di trattamento era rispettivamente 80% e 76% nel braccio trattato con tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) a confronto con 84% e 80% nel braccio trattato con stavudina. Alla 144a settimana la percentuale di pazienti con HIV-1 RNA al di sotto delle 400 copie/ml e 50 copie/ml è stata rispettivamente 71% e 68% nel braccio trattato con tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) verso 64% e 63% nel braccio trattato con stavudina.

La variazione media dal basale per HIV-1 RNA e la conta di CD4 alla 48a settimana di trattamento era simile in entrambi i gruppi (-3,09 e -3,09 log10 copie/ml; +169 e 167 cellule/mm3 rispettivamente nel gruppo trattato con tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) e nel gruppo trattato con stavudina). A 144 settimane di trattamento, la variazione mediana dal basale è rimasta simile in entrambi i gruppi (-3,07 e -3,03 log10 copie/ml; +263 e +283 cellule/mm3 rispettivamente nei gruppi trattati con tenofovir disoproxil (come fumarato) e stavudina). Una risposta consistente al trattamento con tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) è stata vista indipendentemente dai valori dell'HIV-1 RNA e della conta di CD4 al basale.

La mutazione K65R si è verificata in una percentuale leggermente più alta di pazienti nel gruppo trattato con tenofovir disoproxil fumarato rispetto al gruppo del controllo attivo (2,7% verso 0,7%). In tutti i casi la resistenza ad efavirenz o lamivudina o ha preceduto o è stata coincidente con lo sviluppo di K65R. Otto pazienti hanno presentato virus HIV con K65R nel braccio tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato); in 7 di questi si è verificato durante le prime 48 settimane di trattamento e nell'ultimo alla 96a settimana. Non è stato osservato lo sviluppo di altre K65R fino a 144 settimane. Un paziente del braccio tenofovir disoproxil (come fumarato) ha sviluppato la sostituzione K70E nel virus. Sia dall'analisi genotipica sia fenotipica non sono emerse evidenze di altre resistenze al tenofovir.

Dati relativi all'HBV

Attività antivirale HBV in vitro: L'attività antivirale in vitro di tenofovir verso l'HBV è stata valutata nella linea cellulare HepG2 2.2.15. I valori di EC50per tenofovir erano nell'intervallo tra 0,14 a 1,5 mcmol/l, con valori di CC50 (50% della concentrazione citotossica)> 100 mcmol/l.

Resistenza: Non sono state identificate mutazioni HBV associabili a resistenza a tenofovir disoproxil fumarato (vedere Efficacia e sicurezza clinica). In test cellulari i ceppi HBV con espressione delle mutazioni rtV173L, rtL180M e rtM²04I/V associate a resistenza a lamivudina e telbivudina hanno mostrato suscettibilità a tenofovir nell'intervallo da 0,7 a 3,4 volte rispetto al virus di tipo selvaggio.

Efficacia e sicurezza clinica

Ceppi HBV con espressione delle mutazioni rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM²04V e rtM²50V associati a resistenza ad entecavir hanno mostrato suscettibilità a tenofovir nell'intervallo da 0,6 a 6,9 volte rispetto al virus di tipo selvaggio. Ceppi HBV con espressione di mutazioni rtA181V e rtN236T associate a resistenza ad adefovir dipivoxil hanno mostrato suscettibilità a tenofovir nell'intervallo da 2,9 a 10 volte rispetto al virus di tipo selvaggio. I virus che contengono la mutazione rtA181T rimangono sensibili a tenofovir con valori di EC

La dimostrazione dei benefici di tenofovir disoproxil fumarato nella malattia compensata e scompensata si basa sulle risposte virologiche, biochimiche e sierologiche nel trattamento di adulti con epatite B cronica HBeAg positiva e HBeAg negativa. I pazienti trattati comprendevano i pazienti non pretrattati, i pazienti con precedente esperienza di trattamento con lamivudina, i pazienti con precedente esperienza di trattamento con adefovir dipivoxil e i pazienti con mutazioni associate a resistenza a lamivudina e/o ad adefovir dipivoxil al basale. I benefici sono stati dimostrati anche sulla base di risposte istologiche nei pazienti compensati.

Esperienza in pazienti con malattia epatica compensata alla 48^a settimana (studi GS-US-174-0102 e GS-US-174-0103)

I risultati a 48 settimane da due studi randomizzati di fase III in doppio cieco di confronto tra tenofovir disoproxil e adefovir dipivoxil in pazienti adulti con malattia epatica compensata sono presentati nella Tabella 4 sottostante. Lo studio GS-US-174-0103 è stato condotto in 266 pazienti HBeAg positivi (randomizzati e trattati) mentre lo studio GS-US-174-0102 è stato condotto in 375 pazienti (randomizzati e trattati) negativi per HBeAg e positivi per HBeAb.

In entrambi questi studi tenofovir disoproxil fumarato è risultato essere significativamente superiore ad adefovir dipivoxil relativamente all'endpoint primario di efficacia di risposta completa (definita come livelli di HBV DNA

Nello studio GS-US-174-0103 una percentuale significativamente più alta di pazienti in terapia con tenofovir disoproxil fumarato rispetto al gruppo trattato con adefovir dipivoxil ha raggiunto la normalizzazione delle ALT e la perdita di HBsAg alla 48a settimana (vedere la Tabella 4 sottostante).50 1,5 volte rispetto al virus di tipo selvaggio.

Tabella 4: Parametri di efficacia a 48 settimane in pazienti compensati HBeAg negativi e HBeAg positivi

	Studio 174-0102 (HBeAg negativi)		Studio 174-0103 (HBeAg positivi)
Parametro	Tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) n = 250	Adefovir dipivoxil 10 mg n = 125	Tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) n = 176	Adefovir dipivoxil 10 mg n = 90
Risposta completa (%)a	71*	49	67*	12
Istologia Risposta istologica (%)b	72	69	74	68
Riduzione media di HBV DNA rispetto al basale c (log10 copie/ml	-4,7*	-4,0	-6,4*	-3,7
HBV DNA (%)	93*	63	76*	13
ALT (%) ALT normalizzated	76	77	68*	54
Sierologia (%)
Perdita HBeAg/ sieroconversione	n/a	n/a	22/21	18/18
Perdita HBsAg/ sieroconversione	0/0	0/0	3*/1	0/0

* Valore p versus adefovir dipivoxil

a Risposta completa definita come livelli di HBV DNA

b Miglioramento dell'indice necroinfiammatorio di Knodell di almeno 2 punti senza peggioramento della fibrosi di Knodell.

c Il cambiamento medio dal basale di HBV DNA riflette meramente la differenza tra l'HBV DNA al basale e il limite d'identificazione (Limit of Detection, LOD) del test.

d La popolazione impiegata per le analisi della normalizzazione delle ALT includeva solo pazienti con ALT superiori ai livelli normali (ULN) al basale.

n/a = non applicabile.

Tenofovir disoproxil fumarato è stato associato ad una percentuale significativamente più elevata di pazienti con HBV DNA non rilevabile (

Quando gli studi GS-US-174-0102 e GS-US-174-0103 sono stati combinati la risposta al trattamento con tenofovir disoproxil fumarato è risultata comparabile nei pazienti pretrattati con nucleosidi (n = 51), nei pazienti non pretrattati con nucleosidi (n = 375) e nei pazienti con ALT nella norma (n = 21) e non nella norma (n = 405) al basale. Quarantanove dei 51 pazienti pretrattati con nucleosidi erano stati precedentemente trattati con lamivudina. Il settantatre percento dei pazienti pretrattati con nucleosidi e il 69% dei pazienti non pretrattati hanno raggiunto la risposta completa al trattamento; il 90% dei pazienti pretrattati con nucleosidi e l'88% dei pazienti non pretrattati ha raggiunto una soppressione di HBV DNA

Esperienza oltre le 48 settimane negli studi GS-US-174-0102 e GS-US-174-0103

Negli studi GS-US-174-0102 e GS-US-174-0103, dopo aver ricevuto il trattamento in doppio-cieco per 48 settimane (sia tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) sia adefovir dipivoxil 10 mg), i pazienti sono passati, senza interruzione del trattamento, alla terapia in aperto con tenofovir disoproxil fumarato. Il'77% e il 61% dei pazienti partecipanti rispettivamente agli studi GS-US-174-0102 e GS-US-174-0103 ha proseguito lo studio per 384 settimane. Alle settimane 96, 144, 192, 240, 288 e 384, la soppressione virologica, le risposte biochimiche e sierologiche sono state mantenute con il trattamento prolungato con tenofovir disoproxil fumarato (vedere le Tabelle 5 e 6 sottostanti).

Tabella 5: Parametri di efficacia a 96, 144, 192, 240, 288 e 384 settimane di trattamento in aperto in pazienti compensati HBeAg negativi

Studio 174-0102 (HBeAg negativi)

Parametroa

Tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) n = 250

Adefovir dipivoxil 10 mg con passaggio a tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) n = 125

Settimana

96b

144e

192g

240i

288l

384o

96c

144f

192h

240j

288m

384p

HBV DNA (%)

90

87

84

83

80

74

89

88

87

84

84

76

ALT (%) ALT normalizzated

72

73

67

70

68

64

68

70

77

76

74

69

Sierologia (%)

Perdita HBeAg/ sieroconversione

n/a

n/a

n/a

n/a

n/a

n/a

n/a

n/a

n/a

n/a

n/a

n/a

Perdita HBsAg/ sieroconversione

0/0

0/0

0/0

0/0

0/0

1/1n

0/0

0/0

0/0

0/0k

1/1n

1/1n

aBasato sull'algoritmo Long Term Evaluation (Analisi LTE) - I pazienti che hanno interrotto la terapia prima della settimana 384 a causa di un definito obbiettivo del protocollo, cosi come coloro che hanno completato la terapia fino alla settimana 384, vengono inclusi nel denominatore.

b 48 settimane di tenofovir disoproxil fumarato in doppio cieco seguite da 48 settimane in aperto.

c 48 settimane di adefovir dipivoxil in doppio cieco seguite da 48 settimane di tenofovir disoproxil fumarato in aperto.

d La popolazione impiegata per le analisi della normalizzazione delle ALT includeva solo pazienti con ALT superiori ai livelli normali al basale.

e 48 settimane di tenofovir disoproxil fumarato in doppio cieco seguite da 96 settimane in aperto.

f 48 settimane di adefovir dipivoxil in doppio cieco seguite da 96 settimane di tenofovir disoproxil fumarato in aperto.

g 48 settimane di tenofovir disoproxil fumarato in doppio cieco seguite da 144 settimane in aperto.

h 48 settimane di adefovir dipivoxil in doppio cieco seguite da 144 settimane di tenofovir disoproxil fumarato in aperto.

i 48 settimane di tenofovir disoproxil fumarato in doppio cieco seguite da 192 settimane in aperto.

j 48 settimane di adefovir dipivoxil in doppio cieco seguite da 192 settimane di tenofovir disoproxil fumarato in aperto.

k Un paziente di questo gruppo è diventato HBsAg negativo per la prima volta alla visita eseguita alla settimana 240 e stava ancora partecipando allo studio al momento del cut-off dei dati. La perdita di HBsAg del soggetto, tuttavia, è stata confermata in modo definitivo alla visita successiva.

l 48 settimane di tenofovir disoproxil fumarato in doppio cieco seguite da 240 settimane in aperto.

m 48 settimane di adefovir dipivoxil in doppio cieco seguite da 240 settimane di tenofovir disoproxil fumarato in aperto.

n I numeri riportati si riferiscono a percentuali cumulative basate sull'analisi di Kaplan Meier, escludendo i dati raccolti dopo l'aggiunta di emtricitabina a tenofovir disoproxil fumarato in aperto (KM-TDF).

o 48 settimane di tenofovir disoproxil fumarato in doppio cieco seguite da 336 settimane in aperto.

p 48 settimane di adefovir dipivoxil in doppio cieco seguite da 336 settimane di tenofovir disoproxil fumarato in aperto.

n/a = non applicabile.

Tabella 6: Parametri di efficacia a 96, 144, 192, 240, 288 e 384 settimane di trattamento in aperto in pazienti compensati HBeAg positivi

Studio 174-0103 (HBeAg positivi)

Parametroa

Tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) n = 176

Adefovir dipivoxil 10 mg con passaggio a tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) n = 90

Settimana

96b

144e

192h

240j

288m

384o

96c

144f

192i

240k

288n

384p

HBV DNA (%)

76

72

68

64

61

56

74

71

72

66

65

61

ALT (%) ALT normalizzated

60

55

56

46

47

47

65

61

59

56

57

56

Sierologia (%)

Perdita HBeAg/ sieroconversione

26/ 23

29/ 23

34/ 25

38/ 30

37/ 25

30/ 20

24/ 20

33/ 26

36/ 30

38/ 31

40/ 31

35/ 24

Perdita HBsAg/ sieroconversione

5/ 4

8/ 6g

11/ 8g

11/ 8l

12/ 8l

15/ 12l

6/ 5

8/ 7g

8/ 7g

10/ 10l

11/ 10l

13/ 11l

aBasato sull'algoritmo Long Term Evaluation (Analisi LTE) - I pazienti che hanno interrotto la terapia prima della settimana 384 a causa di un definito obbiettivo del protocollo, cosi come coloro che hanno completato la terapia fino alla settimana 384, vengono inclusi nel denominatore.

b 48 settimane di tenofovir disoproxil fumarato in doppio cieco seguite da 48 settimane in aperto.

c 48 settimane di adefovir dipivoxil in doppio cieco seguite da 48 settimane di tenofovir disoproxil fumarato in aperto.

d La popolazione impiegata per le analisi della normalizzazione delle ALT includeva solo pazienti con ALT superiori ai livelli normali al basale.

e 48 settimane di tenofovir disoproxil fumarato in doppio cieco seguite da 96 settimane in aperto.

f 48 settimane di adefovir dipivoxil in doppio cieco seguite da 96 settimane di tenofovir disoproxil fumarato in aperto.

g I numeri riportati si riferiscono a percentuali cumulative basate sull'analisi di Kaplan Meier, includendo i dati raccolti dopo l'aggiunta di emtricitabina a tenofovir disoproxil fumarato in aperto (KM-ITT).

h 48 settimane di tenofovir disoproxil fumarato in doppio cieco seguite da 144 settimane in aperto.

i 48 settimane di adefovir dipivoxil in doppio cieco seguite da 144 settimane di tenofovir disoproxil fumarato in aperto.

j 48 settimane di tenofovir disoproxil fumarato in doppio cieco seguite da 192 settimane in aperto.

k 48 settimane di adefovir dipivoxil in doppio cieco seguite da 192 settimane di tenofovir disoproxil fumarato in aperto.

l I numeri riportati si riferiscono a percentuali cumulative basate sull'analisi di Kaplan Meier, escludendo i dati raccolti dopo l'aggiunta di emtricitabina a tenofovir disoproxil fumarato in aperto (KM-TDF).

m 48 settimane di tenofovir disoproxil fumarato in doppio cieco seguite da 240 settimane in aperto.

n 48 settimane di adefovir dipivoxil in doppio cieco seguite da 240 settimane di tenofovir disoproxil fumarato in aperto.

o 48 settimane di tenofovir disoproxil fumarato in doppio cieco seguite da 336 settimane in aperto.

p 48 settimane di adefovir dipivoxil in doppio cieco seguite da 336 settimane di tenofovir disoproxil fumarato in aperto.

Erano disponibili dati accoppiati della biopsia epatica relativi al basale e alla settimana 240 per 331/489 pazienti che avevano proseguito gli studi GS-US-174-0102 e GS-US-174-0103 a 240 settimane (vedere Tabella 7 seguente). Il novantacinque per cento (225/237) dei pazienti non affetti da cirrosi al basale e il 99% (93/94) dei pazienti affetti da cirrosi al basale non presentava alcuna variazione o presentava un miglioramento della fibrosi (punteggio di fibrosi secondo Ishak). Dei 94 pazienti affetti da cirrosi al basale (punteggio di fibrosi secondo Ishak: 5-6), il 26% (24) non ha presentato alcuna variazione del punteggio di fibrosi secondo Ishak e il 72% (68) ha presentato una regressione della cirrosi entro la settimana 240 con una riduzione del punteggio di fibrosi secondo Ishak di almeno 2 punti.

Tabella 7: Risposta istologica (%) alla settimana 240 rispetto al basale in pazienti compensati HBeAg negativi e HBeAg positivi

	Studio 174-0102 (HBeAg negativi)		Studio 174-0103 (HBeAg positivi)
	Tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) n = 250c	Adefovir dipivoxil 10 mg con passaggio a tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) n = 125d	Tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) n = 176c	Adefovir dipivoxil 10 mg con passaggio a tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) n = 90d
Risposta istologicaa,b(%)	88 [130/148]	85 [63/74]	90 [63/70]	92 [36/39]

a La popolazione impiegata per l'analisi istologica includeva solo pazienti per cui erano disponibili dati della biopsia epatica (mancanti = esclusi) alla settimana 240. La risposta dopo l'aggiunta di emtricitabina è esclusa (totale di 17 soggetti in entrambi gli studi).

b Miglioramento dell'indice necroinfiammatorio di Knodell di almeno 2 punti senza peggioramento dell'indice di Knodell della fibrosi.

c 48 settimane di tenofovir disoproxil fumarato in doppio cieco seguite da un massimo di 192 settimane in aperto.

d 48 settimane di adefovir dipivoxil in doppio cieco seguite da un massimo di 192 settimane con tenofovir disoproxil fumarato in aperto.

Esperienza nei pazienti con co-infezione da HIV e precedente trattamento con lamivudina

In uno studio randomizzato, controllato in doppio cieco a 48 settimane di tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) in pazienti adulti co-infetti con HIV-1 ed epatite B cronica con precedente trattamento con lamivudina (studio ACTG 5127), i livelli medi plasmatici di HBV DNA al basale nei pazienti randomizzati nel braccio tenofovir sono stati 9,45 log10 copie/ml (n = 27). Il trattamento con tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) è stato associato ad un cambiamento medio di HBV DNA sierico rispetto al basale, nei pazienti per i quali erano disponibili dati a 48 settimane, di -5,74 log10 copie/ml (n = 18). Inoltre, a 48 settimane il 61% dei pazienti risultava avere livelli di ALT normali.

Esperienza nei pazienti con replicazione virale persistente (studio GS-US-174-0106)

L'efficacia e la sicurezza di tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) o tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) più 200 mg di emtricitabina è stata valutata in uno studio randomizzato, in doppio cieco (studio GS-US-174-0106) in pazienti adulti HBeAg positivi e HBeAg negativi con viremia persistente (HBV DNA ≥ 1.000 copie/ml) durante il trattamento con adefovir dipivoxil 10 mg per più di 24 settimane. Al basale, il 57% dei pazienti randomizzati nel braccio di trattamento con tenofovir disoproxil fumarato verso il 60% dei pazienti randomizzati nel braccio di trattamento con emtricitabina più tenofovir disoproxil fumarato erano stati precedentemente trattati con lamivudina. Complessivamente a 24 settimane, il trattamento con tenofovir disoproxil fumarato ha determinato nel 66% (35/53) dei pazienti valori di HBV DNA

Esperienza nei pazienti con malattia epatica scompensata a 48 settimane (studio GS-US-174-0108)

Lo studio GS-US-174-0108 è uno studio randomizzato, in doppio-cieco, controllato per valutare la sicurezza e l'efficacia di tenofovir disoproxil fumarato (n = 45), emtricitabina più tenofovir disoproxil fumarato (n = 45), ed entecavir (n = 22), nei pazienti con malattia epatica scompensata. Nel braccio di trattamento con tenofovir disoproxil fumarato, i pazienti avevano un punteggio CPT medio di 7,2, livelli medi di HBV DNA di 5,8 log10copie/ml e livelli medi plasmatici di ALT di 61 U/I al basale. Il quarantadue percento (19/45) dei pazienti aveva avuto un precedente trattamento di almeno sei mesi con lamivudina, il 20% (9/45) era stato precedentemente trattato con adefovir dipivoxil e 9 di 45 pazienti (20%) aveva al basale mutazioni associate a resistenza a lamivudina e/o adefovir dipivoxil. Gli obiettivi co-primari di sicurezza erano l'interruzione dovuta ad un evento avverso e l'incremento confermato di creatinina plasmatica ≥ 0,5 mg/dl o il valore confermato di fosfato sierico

Nei pazienti con punteggio CPT ≤ 9, il 74% (29/39) del gruppo trattato con tenofovir disoproxil fumarato e il 94% (33/35) di quello trattato con emtricitabina più tenofovir disoproxil fumarato, hanno raggiunto livelli di HBV DNA

Nel complesso, i dati derivati da questo studio sono troppo limitati per trarre conclusioni definitive sul confronto tra emtricitabina + tenofovir disoproxil fumarato versus tenofovir disoproxil fumarato (vedere la Tabella 8 sottoriportata).

Tabella 8: Parametri di sicurezza ed efficacia nei pazienti scompensati a 48 settimane

	Studio 174-0108
Parametro	Tenofovir disoproxil 245 mg(come fumarato) (n = 45)	Emtricitabina 200 mg/ tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) (n = 45)	Entecavir (0,5 mg o 1 mg) n = 22
Fallimento tollerabilità (interruzione permanente del medicinale sperimentale dovuta ad un evento avverso emergente dal trattamento) n (%)a	3 (7%)	2 (4%)	2 (9%)
Aumento confermato di creatinina sierica ≥ 0,5 mg/dl rispetto al basale o valore confermato di fosfato sierico n (%)b	4 (9%)	3 (7%)	1 (5%)
HBV DNA n (%)	31/44 (70%)	36/41 (88%)	16/22 (73%)
ALT n (%) ALT normali	25/44 (57%)	31/41 (76%)	12/22 (55%)
Diminuzione ≥ 2 punti in CPT dal basale n (%)	7/27 (26%)	12/25 (48%)	5/12 (42%)
Cambiamento medio dal basale del punteggio CPT	-0,8	-0,9	-1,3
Cambiamento medio dal basale del punteggio MELD	-1,8	-2,3	-2,6

a valore p di confronto dei bracci contenenti tenofovir in associazione versus il braccio entecavir = 0,622,

b valore p di confronto dei bracci contenenti tenofovir in associazione versus il braccio entecavir = 1,000.

Esperienza oltre le 48 settimane nello studio GS-US-174-0108

All'analisi basata sull'equazione "soggetti che non hanno completato il trattamento/che hanno cambiato trattamento = fallimento", il 50% (21/42) dei soggetti che hanno ricevuto tenofovir disoproxil fumarato, il 76% (28/37) dei soggetti che hanno ricevuto emtricitabina più tenofovir disoproxil fumarato e il 52% (11/21) dei soggetti che hanno ricevuto entecavir ha raggiunto valori di HBV DNA

Esperienza a 96 settimane in pazienti con HBV resistente alla lamivudina (studio GS-US-174-0121)

L'efficacia e la sicurezza di tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) sono state valutate in uno studio randomizzato, in doppio cieco (GS-US-174-0121) su pazienti HBeAg positivi e HBeAg negativi (n = 280) con malattia epatica compensata, viremia (HBV DNA ≥ 1.000 UI/ml), ed evidenza genotipica di resistenza alla lamivudina (rtM²04I/V +/- rtL180M). Solo cinque presentavano al basale mutazioni associate a resistenza ad adefovir. Centoquarantuno e 139 soggetti adulti sono stati randomizzati, rispettivamente, ai bracci di trattamento con tenofovir disoproxil fumarato e con emtricitabina più tenofovir disoproxil fumarato. Le caratteristiche demografiche al basale erano simili tra i due bracci di trattamento: al basale, il 52,5% dei soggetti era HBeAg negativo, il 47,5% era HBeAg positivo, il livello medio di HBV DNA era rispettivamente di 6,5 log10 copie/ml e le ALT medie erano 79 U/l.

Dopo 96 settimane di trattamento, 126 soggetti su 141 (89%) randomizzati a tenofovir disoproxil fumarato avevano HBV DNA

Resistenza clinica

Quattrocentoventisei pazienti HBeAg negativi (GS-US-174-0102, n = 250) e HBeAg positivi (GS-US-174-0103, n = 176), inizialmente randomizzati al trattamento in doppio cieco con tenofovir disoproxil fumarato e successivamente trasferiti al trattamento con tenofovir disoproxil fumarato in aperto, sono stati valutati per modifiche genotipiche dell'HBV polimerasi rispetto al basale. Le valutazioni genotipiche eseguite in tutti i pazienti con HBV DNA > 400 copie/ml a 48 (n = 39), 96 (n = 24), 144 (n = 6), 192 (n = 5), 240 (n = 4), 288 (n = 6) e 384 (n = 2) settimane di monoterapia con tenofovir disoproxil fumarato hanno mostrato che non si sono sviluppate mutazioni associabili a resistenza a tenofovir disoproxil fumarato.

Duecentoquindici pazienti HBeAg negativi (GS-US-174-0102, n = 125) e HBeAg positivi (GS-US-174-0103, n = 90), inizialmente randomizzati al trattamento in doppio cieco con adefovir dipivoxil e successivamente trasferiti al trattamento con tenofovir disoproxil fumarato in aperto, sono stati valutati per modifiche genotipiche dell'HBV polimerasi rispetto al basale. Le valutazioni genotipiche eseguite in tutti i pazienti con HBV DNA > 400 copie/ml a 48 (n = 16), 96 (n = 5), 144 (n = 1), 192 (n = 2), 240 (n = 1), 288 (n = 1) e 384 (n = 2) settimane di monoterapia con tenofovir disoproxil fumarato hanno mostrato che non si sono sviluppate mutazioni associabili a resistenza a tenofovir disoproxil fumarato.

Nello studio GS-US-174-0108, 45 pazienti (inclusi i 9 pazienti con mutazioni resistenti a lamivudina e/o adefovir dipivoxil al basale) hanno assunto tenofovir disoproxil fumarato per un massimo di 168 settimane. I dati genotipici da coppie d'isolati HBV, al basale e in trattamento, erano disponibili per 6/8 pazienti con HBV DNA > 400 copie/ml alla settimana 48. In questi isolati non sono state identificate sostituzioni di aminoacidi associate a resistenza a tenofovir disoproxil fumarato. Un'analisi genotipica è stata condotta per 5 soggetti del braccio tenofovir disoproxil fumarato dopo la settimana 48. In nessun soggetto sono state riscontrate sostituzioni di aminoacidi associate a resistenza a tenofovir disoproxil fumarato.

Nello studio GS-US-174-0121, 141 pazienti con sostituzioni associate a resistenza a lamivudina al basale hanno assunto tenofovir disoproxil fumarato per un massimo di 96 settimane. I dati genotipici da coppie d'isolati HBV, al basale e in trattamento, erano disponibili per 6 pazienti su 9 con HBV DNA > 400 copie/ml nell'ultimo periodo di assunzione di tenofovir disoproxil fumarato. In questi isolati non sono state identificate sostituzioni di aminoacidi associate a resistenza a tenofovir disoproxil fumarato.

In uno studio pediatrico (GS-US-174-0115), 52 pazienti (inclusi 6 pazienti con mutazioni associate a resistenza a lamivudina al basale) hanno assunto tenofovir disoproxil fumarato per un massimo di 72 settimane. Sono state eseguite valutazioni genotipiche in tutti i pazienti con HBV DNA > 400 copie/ml a 48 settimane (n = 6) e a 72 settimane (n = 5). In questi isolati non sono state identificate sostituzioni di aminoacidi associate a resistenza a tenofovir disoproxil fumarato.

Popolazione pediatrica

HIV-1: Nello studio GS-US-104-0321, 87 pazienti infetti da HIV-1 con precedente esperienza di trattamenti, di età compresa tra 12 e optimised background regimen, OBR) per 48 settimane. A causa delle limitazioni dello studio, non è stato dimostrato un beneficio di tenofovir disoproxil fumarato rispetto al placebo sulla base dei livelli plasmatici di HIV-1 RNA alla settimana 24. Tuttavia, è atteso un beneficio per la popolazione di pazienti adolescenti sulla base dell'estrapolazione dei dati relativi agli adulti e sui dati farmacocinetici comparativi (vedere paragrafo 5.2).

Nei pazienti trattati con tenofovir disoproxil fumarato o placebo, lo Z-score medio della BMD della colonna lombare è stato, rispettivamente, -1,004 e -0,809 e lo Z-score medio della BMD totale è stato -0,866 e -0,584, rispettivamente, al basale. Le variazioni medie alla settimana 48 (al termine della fase in doppio cieco) sono state -0,215 e -0,165 per lo Z-score della BMD della colonna lombare e -0,254 e -0,179 per lo Z-score della BMD totale nei gruppi del tenofovir disoproxil fumarato e del placebo, rispettivamente. Il tasso medio di aumento della BMD è stato minore nel gruppo tenofovir disoproxil fumarato in confronto al gruppo placebo. Alla settimana 48, sei adolescenti del gruppo tenofovir disoproxil fumarato e un adolescente del gruppo placebo hanno manifestato una riduzione significativa della BMD della colonna lombare (definita come riduzione > 4%). In 28 pazienti trattati per 96 settimane con tenofovir disoproxil fumarato, gli Z-score della BMD sono diminuiti di -0,341 per la colonna lombare e di -0,458 per tutto il corpo.

Nello studio GS-US-104-0352, 97 pazienti pretrattati di età compresa tra 2 e zidovudina, sono stati randomizzati alla sostituzione di stavudina o zidovudina con tenofovir disoproxil fumarato (n = 48) o alla prosecuzione del regime originale (n = 49) per 48 settimane. Alla settimana 48, nell'83% dei pazienti del gruppo di trattamento con tenofovir disoproxil fumarato e nel 92% dei pazienti del gruppo di trattamento con stavudina o zidovudina sono state riscontrate concentrazioni di HIV-1 RNA

Nei pazienti pediatrici sono state segnalate riduzioni della BMD. Nei pazienti trattati con tenofovir disoproxil fumarato oppure con stavudina o zidovudina, lo Z-score medio della BMD della colonna lombare è stato, rispettivamente, -1,034 e -0,498 e lo Z-score medio della BMD totale è stato, rispettivamente, -0,471 e -0,386 al basale. Le variazioni medie alla settimana 48 (al termine della fase randomizzata) sono state 0,032 e 0,087 per lo Z-score della BMD della colonna lombare e -0,184 e -0,027 per lo Z-score della BMD totale, rispettivamente, nei gruppi tenofovir disoproxil fumarato e stavudina o zidovudina. Il tasso medio di aumento del tessuto osseo nella colonna lombare alla settimana 48 è stato simile nel gruppo tenofovir disoproxil fumarato e nel gruppo stavudina o zidovudina. L'aumento del tessuto osseo totale è stato minore nel gruppo tenofovir disoproxil fumarato in confronto al gruppo stavudina o zidovudina. Un soggetto trattato con tenofovir disoproxil fumarato e nessun soggetto trattato con stavudina o zidovudina ha presentato una riduzione significativa (> 4%) della BMD della colonna lombare alla settimana 48. Nei 64 soggetti trattati per 96 settimane con tenofovir disoproxil fumarato, gli Z-score della BMD sono diminuiti di -0,012 per la colonna lombare e di -0,338 per tutto il corpo. Gli Z-score della BMD non sono stati aggiustati in base al peso e all'altezza.

Nello studio GS-US-104-0352, 4 pazienti pediatrici su 89 esposti a tenofovir disoproxil fumarato hanno interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse coerenti con una tubulopatia renale prossimale (esposizione mediana a tenofovir disoproxil fumarato: 104 settimane).

Epatite B cronica: Nello studio GS-US-174-0115, 106 pazienti HBeAg negativi e HBeAg positivi di età compresa tra 12 e interferone (> 6 mesi prima dello screening) o qualsiasi altra terapia nucleosidica/nucleotidica orale anti-HBV non contenente tenofovir disoproxil fumarato (> 16 settimane prima dello screening). Alla settimana 72, in un totale dell'88% (46/52) dei pazienti del gruppo trattato con tenofovir disoproxil fumarato e nello 0% (0/54) dei pazienti del gruppo placebo sono stati riscontrati valori di HBV DNA 1,5 volte rispetto all'ULN) del gruppo trattato con tenofovir disoproxil fumarato e nello 0% (0/32) dei pazienti del gruppo placebo sono stati riscontrati valori di HBV DNA

Nessun paziente ha soddisfatto l'endpoint primario di sicurezza di una riduzione del 6% della BMD della colonna lombare. Nei pazienti trattati con tenofovir disoproxil fumarato o placebo, lo Z-score medio (DS) della BMD della colonna lombare è stato, rispettivamente, -0,43 (0,764) e -0,28 (0,813) e lo Z-score medio della BMD totale è stato, rispettivamente, -0,20 (1,126) e -0,26 (0,878), al basale. La variazione media (DS) dello Z-score della BMD della colonna lombare dal basale alla settimana 72 è stata -0,05 (0,310) nei pazienti trattati con tenofovir disoproxil fumarato e 0,07 (0,377) nei pazienti che hanno ricevuto il placebo. La variazione media dello Z-score totale della BMD è stata -0,15 (0,379) nei pazienti trattati con tenofovir disoproxil fumarato e 0,06 (0,361) nei pazienti che hanno ricevuto il placebo. Gli Z-score della BMD non sono stati aggiustati in base al peso e all'altezza. L'aumento percentuale medio della BMD totale e della colonna lombare dal basale alla settimana 72 è stato, rispettivamente, 2,84% e 4,95% nei pazienti trattati con tenofovir disoproxil fumarato. Tale aumento percentuale medio della BMD totale e della colonna lombare è stato inferiore, rispettivamente, del 2,53% e 3,19% in confronto ai pazienti che hanno ricevuto il placebo. Tre pazienti del gruppo tenofovir disoproxil fumarato e 2 pazienti del gruppo placebo hanno presentato una riduzione > 4% della BMD della colonna.

L'Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l'obbligo di presentare i risultati degli studi con Viread in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per HIV ed epatite B cronica (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull'uso pediatrico).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Tenofovir disoproxil fumarato è un estere solubile in acqua, profarmaco che viene rapidamente convertito in vivo in tenofovir e formaldeide.

Nella cellula, tenofovir viene convertito in tenofovir monofosfato e nel componente attivo, il tenofovir difosfato.

Assorbimento

In seguito alla somministrazione orale di tenofovir disoproxil fumarato a pazienti infetti da HIV, questo composto viene rapidamente assorbito e convertito in tenofovir. La somministrazione di dosi multiple di tenofovir disoproxil fumarato con un pasto a pazienti con infezione da HIV ha indotto in media (%CV) valori di tenofovir Cmax, AUC e Cmin rispettivamente di 326 (36,6%) ng/ml, 3.324 (41,2%) ng•h/ml e 64,4 (39,4%) ng/ml. Le concentrazioni massime di tenofovir sono state osservate nel siero entro 1 ora dall'assunzione a digiuno ed entro 2 ore quando assunto con il cibo. La biodisponibilità orale di tenofovir da tenofovir disoproxil fumarato in pazienti a digiuno è stata approssimativamente del 25%. La somministrazione di tenofovir disoproxil fumarato con un pasto ricco di grassi ha aumentato la biodisponibilità orale, con un incremento dell'AUC di tenofovir di circa il 40% e una Cmax approssimativamente del 14%. A seguito della prima somministrazione di tenofovir disoproxil fumarato in pazienti dopo l'assunzione del pasto, la Cmax mediana nel siero è risultata essere compresa in un range tra 213 e 375 ng/ml. Tuttavia, la somministrazione di tenofovir disoproxil fumarato con un pasto leggero non ha indotto effetti significativi sulla farmacocinetica di tenofovir.

Distribuzione

A seguito di somministrazione endovenosa, il volume allo stato stazionario di tenofovir è stato stimato in circa 800 ml/kg. In seguito alla somministrazione orale di tenofovir disoproxil fumarato, il tenofovir viene distribuito alla maggioranza dei tessuti, con maggiore concentrazione nei reni, nel fegato e nel contenuto intestinale (studi preclinici). Nel range di concentrazione di tenofovir da 0,01 a 25 mcg/ml, il legame in vitro delle proteine di tenofovir al plasma o alle sieroproteine era rispettivamente inferiore a 0,7 e 7,2%.

Biotrasformazione

Gli studi in vitro hanno determinato che né tenofovir disoproxil fumarato né tenofovir sono substrati degli enzimi CYP450. Inoltre, a concentrazioni considerevolmente superiori (circa 300 volte) di quelle osservate in vivo, il tenofovir non ha inibito in vitro il metabolismo dei farmaci mediato da una delle principali isoforme umane CYP450 coinvolte nella biotrasformazione dei farmaci (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 o CYP1A1/2). A concentrazioni di 100 mcmol/l, tenofovir disoproxil fumarato non ha avuto alcun effetto sulle isoforme CYP450, tranne che su CYP1A1/2, in cui è stata notata una riduzione lieve (6%), ma statisticamente significativa, del metabolismo del substrato CYP1A1/2. Sulla base di questi dati è improbabile che si verifichino interazioni clinicamente significative tra tenofovir disoproxil fumarato e medicinali metabolizzati tramite CYP450.

Eliminazione

Tenofovir viene eliminato principalmente per via renale sia tramite filtrazione che per mezzo di un sistema di trasporto tubulare attivo con circa il 70-80% della dose escreta inalterata nell'urina a seguito di somministrazione endovenosa. La clearance totale è stata valutata attorno a 230 ml/ora/kg (circa 300 ml/min). La clearance renale è stata valutata attorno a 160 ml/ora/kg (circa 210 ml/min), valore superiore alla velocità di filtrazione glomerulare. L'indicazione che se ne ricava è che la secrezione tubulare attiva è un elemento importante dell'eliminazione del tenofovir. In seguito a somministrazione orale, l'emivita terminale del tenofovir è di circa 12-18 ore.

Gli studi hanno individuato la via della secrezione tubulare attiva di tenofovir che afferisce nelle cellule tubulari prossimali tramite i trasportatori (hOAT) anionici organici umani 1 e 3 ed affluisce nelle urine tramite le proteine 4 (MRP 4) resistenti a più farmaci.

Linearità/Non linearità

Nel range delle dosi tra 75 e 600 mg, le proprietà farmacocinetiche di tenofovir sono risultate indipendenti dalla dose di tenofovir disoproxil fumarato e qualsiasi dose ripetuta non ha influito su di esse.

Età

Non sono stati ancora svolti studi farmacocinetici su anziani (di età superiore ai 65 anni).

Sesso

I limitati dati disponibili sulla farmacocinetica del tenofovir nelle donne, non indicano nessun effetto importante relativamente al sesso.

Etnia

Non è stata studiata in modo specifico la farmacocinetica nei vari gruppi etnici.

Popolazione pediatrica

HIV-1: La farmacocinetica allo stato stazionario di tenofovir è stata analizzata in 8 pazienti adolescenti (di età compresa tra 12 e

Tabella 9: Parametri farmacocinetici medi (± DS) di tenofovir in rapporto alla fascia d'età nei pazienti pediatrici

Dose e forma farmaceutica	245 mg compresse rivestite con film da 12 a	6,5 mg/kg granulato da 2 a
Cmax (mcg/ml)	0,38 ± 0,13	0,24 ± 0,13
AUCtau (mcg•h/ml)	3,39 ± 1,22	2,59 ± 1,06

Epatite B cronica: L'esposizione a tenofovir allo stato stazionario ottenuta in pazienti adolescenti (di età compresa tra 12 e

Non sono stati ancora condotti studi farmacocinetici in bambini di età inferiore a 2 anni.

Compromissione renale

I parametri farmacocinetici di tenofovir sono stati determinati in seguito alla somministrazione di una singola dose di tenofovir disoproxil 245 mg a 40 pazienti adulti non infetti da HIV e HBV con vari gradi di deterioramento renale definito in base alla clearance della creatinina (CrCl) negli adulti (funzione renale normale quando CrCl > 80 ml/min; media con CrCl = 50-79 ml/min; moderata con CrCl = 30-49 ml/min e grave con CrCl = 10-29 ml/min). In confronto a pazienti con funzione renale normale, la concentrazione media (%CV) è aumentata da 2.185 (12%) ng•h/ml nei soggetti con CrCl > 80 ml/min a 3.064 (30%) ng•h/ml, 6.009 (42%) ng•h/ml e 15.985 (45%) ng•h/ml rispettivamente in pazienti con lieve, moderata e grave compromissione renale.

Modelli farmacocinetici elaborati da dati di farmacocinetica a dose singola in soggetti adulti non infetti da HIV e HBV con diversi livelli di compromissione renale sono stati utilizzati per formulare raccomandazioni sulla dose e gli intervalli di dosaggio per soggetti adulti con diversi livelli di compromissione renale (vedere paragrafo 4.2).

Per i pazienti adulti con clearance della creatinina (CrCl) calcolata di 30-49 ml/min, 20-29 ml/min o 10-19 ml/min si raccomanda, rispettivamente, la somministrazione di dosi da 132 mg, 65 mg e 33 mg di tenofovir disoproxil (come fumarato) granulato una volta al giorno. Benché non si ritenga che tali dosi rispecchino esattamente il profilo farmacocinetico di tenofovir nei pazienti con funzione renale normale trattati con tenofovir disoproxil (come fumarato) 245 mg compresse rivestite con film, si presume che rappresentino il miglior rapporto beneficio/rischio per i pazienti con compromissione renale.

Nei soggetti con insufficienza renale all'ultimo stadio (end-stage renal disease, ESRD) (CrCl

Non è stata studiata la farmacocinetica di tenofovir in pazienti non emodializzati con clearance della creatinina dialisi peritoneale o altre forme di dialisi.

La farmacocinetica di tenofovir nei pazienti pediatrici con compromissione renale non è stata studiata. Non sono disponibili dati che consentano di formulare raccomandazioni riguardanti la posologia (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

È stata somministrata una dose unica di 245 mg di tenofovir disoproxil a pazienti adulti non infetti da HIV e HBV con vari gradi di compromissione epatica come definito dalla classificazione di Child-Pugh-Turcotte (CPT). La farmacocinetica di tenofovir non è stata sostanzialmente modificata nei soggetti con compromissione epatica suggerendo che non è necessaria nessun aggiustamento di dosaggio in questi soggetti. La media (%CV) dei valori di Cmax e AUC0-? di tenofovir è stata rispettivamente di 223 (34,8%) ng/ml e 2.050 (50,8%) ng•h/ml nei soggetti normali a confronto, di 289 (46,0%) ng/ml e 2.310 (43,5%) ng•h/ml nei soggetti con moderata compromissione epatica e di 305 (24,8%) ng/ml e 2.740 (44,0%) ng•h/ml nei soggetti con grave compromissione epatica.

Nell'uomo, nelle cellule mononucleari del sangue periferico (PBMC) non proliferanti, l'emivita del tenofovir difosfato è stata riscontrata attorno alle 50 ore, mentre l'emivita delle PBMC stimolate da fitoemagglutinina è stata riscontrata attorno alle 10 ore.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Gli studi non-clinici di safety pharmacology non rivelano rischi particolari per l'uomo. I risultati di studi di tossicità a dosi ripetute effettuati su ratti, cani e scimmie a livelli analoghi o superiori a quelli dell'esposizione clinica e con possibile rilevanza clinica includono tossicità renale ed ossea e una diminuzione della concentrazione sierica di fosfato. La tossicità ossea è stata diagnosticata come osteomalacia (nelle scimmie) e ridotta densità minerale ossea (BMD) (in ratti e cani). In ratti e cani giovani adulti, la tossicità ossea si è verificata ad esposizioni ≥ 5 volte l'esposizione dei pazienti pediatrici o adulti; in giovani scimmie infettate, la tossicità ossea si è manifestata ad esposizioni molto elevate dopo somministrazione sottocutanea (≥ 40 volte l'esposizione dei pazienti). I risultati degli studi effettuati su ratti e scimmie suggeriscono una riduzione dell'assorbimento intestinale di fosfato correlata alla sostanza, con potenziale riduzione secondaria della BMD.

Gli studi di genotossicità hanno fornito risultati positivi nel test in vitro sul linfoma di topo risultati equivoci in uno dei ceppi utilizzati nel test di Ames e risultati debolmente positivi in un test USD in epatociti primari di ratto. Tuttavia, è risultato negativo nell'induzione di mutazioni in un test dei micronuclei nel midollo osseo di topo in vivo.

Compromissione epatica

Farmacocinetica intracellulare

Gli studi di carcinogenesi per via orale nei ratti e nei topi hanno evidenziato una bassa incidenza di tumori duodenali a una dose estremamente elevata nei topi. È improbabile che questi tumori siano di rilevanza per l'uomo.

Gli studi di tossicità della riproduzione effettuati in ratti e conigli non hanno evidenziato effetti sui parametri di accoppiamento, fertilità, gravidanza o fetali. Tuttavia, negli studi di tossicità peri e postnatale, tenofovir disoproxil fumarato ha ridotto l'indice di vitalità e il peso dei cuccioli a dosi materne tossiche.

Il principio attivo tenofovir disoproxil fumarato e i suoi principali prodotti di trasformazione persistono nell'ambiente.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Etilcellulosa (E462)

Idrossipropilcellulosa (E463)

Mannitolo (E421)

Diossido di silicio (E551)

06.2 Incompatibilità

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

3 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 25°C.

06.5 Natura del confezionamento primario e contenuto della confezione

Flacone di polietilene ad alta densità (HDPE), con chiusura in polipropilene a prova di bambino, contenente 60 g di granulato e un misurino dosatore.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Gilead Sciences International Limited

Cambridge

CB21 6GT

Regno Unito

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/01/200/003

035565035

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE O DEL RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 5 febbraio 2002

Data del rinnovo più recente: 14 dicembre 2011

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

05/2015

11.0 PER I RADIOFARMACI, DATI COMPLETI SULLA DOSIMETRIA INTERNA DELLA RADIAZIONE

12.0 PER I RADIOFARMACI, ULTERIORI ISTRUZIONI DETTAGLIATE SULLA PREPARAZIONE ESTEMPORANEA E SUL CONTROLLO DI QUALITÀ