Tysabri - Foglio Illustrativo

IndicazioniPerché si usa Tysabri? A cosa serve?

TYSABRI viene utilizzato per trattare la Sclerosi Multipla (SM). La SM provoca un'infiammazione nel cervello che danneggia le cellule nervose. TYSABRI impedisce che le cellule responsabili dell'infiammazione penetrino nel cervello e, di conseguenza, riduce il danno ai nervi provocato dalla SM.

TYSABRI contiene il principio attivo natalizumab, una sostanza attiva chiamata anticorpo monoclonale. Questo anticorpo si lega a determinate proteine presenti nell'organismo in modo da eliminare i loro effetti nocivi.

Quali sono i sintomi della sclerosi multipla?

I sintomi della SM variano da un paziente all'altro e lei potrà presentarne qualcuno oppure non presentarne affatto.

I sintomi possono comprendere: problemi nel camminare, una sensazione di intorpidimento al viso, alle braccia o alle gambe, problemi della visione, spossatezza, perdita dell'equilibrio o intontimento, problemi a carico della vescica e dell'intestino, difficoltà nel pensiero e nella concentrazione, depressione, dolori acuti o cronici, problemi sessuali, rigidità e spasmi muscolari. In caso di riacutizzazione dei sintomi, si parla di recidiva (detta anche esacerbazione o attacco). Quando si verifica una recidiva potrà notare che i suoi sintomi progrediscono improvvisamente, nel giro di poche 29 ore, oppure lentamente, nel corso di alcuni giorni. Di norma, poi i sintomi miglioreranno gradualmente (in questo caso si parla di remissione).

Negli studi clinici, TYSABRI ha ridotto di circa la metà la progressione degli effetti disabilitanti della SM ed ha anche ridotto, di circa i due terzi, il numero degli attacchi di SM. Durante il trattamento con TYSABRI, potrebbe non notare alcun effetto sulla sua SM, ma TYSABRI può aiutare ad impedire che la sua malattia peggiori.

ControindicazioniQuando non dev'essere usato Tysabri

Prima di iniziare il trattamento con TYSABRI, è importante che discuta con il medico i possibili benefici che potrà avere a seguito del trattamento e i rischi che vi sono associati.

Non usi TYSABRI

• Se è allergico a natalizumab o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale
• Se il medico le ha detto che soffre di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML). La PML è una rara infezione del cervello.
• Se il medico le ha detto che ha un problema serio a carico del sistema immunitario (per esempio a causa di una malattia come l'HIV, o a causa di qualche medicinale che sta prendendo o che ha preso in passato, ad es. mitoxantrone o ciclofosfamide).
• Se sta prendendo interferone beta o glatiramer acetato. Questi medicinali curano la SM e non possono essere utilizzati con TYSABRI (vedere Assunzione di altri medicinali, di seguito).
• Se soffre di cancro attivo (a meno che non si tratti di un tipo di cancro della pelle chiamato carcinoma basocellulare).
• Se ha meno di 18 anni.

Precauzioni per l'usoCosa serve sapere prima di prendere Tysabri

Si rivolga al medico prima di usare TYSABRI.

Infezioni

Vi sono stati casi di una rara infezione cerebrale denominata leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) verificatasi in pazienti che hanno assunto TYSABRI. La PML può provocare grave disabilità o risultare fatale.

• I sintomi della PML possono essere simili a quelli di una recidiva di SM (cioè debolezza o alterazioni della vista). Pertanto, se ritiene che la SM stia peggiorando oppure se nota qualche sintomo nuovo, è molto importante che si rivolga al medico il più presto possibile.
• Parli della terapia con il partner o con coloro che l'assistono e li informi del trattamento. Possono verificarsi dei sintomi di cui potrebbe non rendersi conto personalmente, come cambiamenti di umore o del comportamento, vuoti di memoria, difficoltà del linguaggio e di comunicazione, che possono dover essere ulteriormente valutati dal medico per escludere la possibilità di PML.
• Troverà queste informazioni anche nella Scheda di Allerta per il Paziente che le ha consegnato il medico. È importante che conservi questa Scheda di Allerta e che la mostri al partner o a coloro che l'assistono.

La PML è associata a un aumento incontrollato del virus JC nel cervello, sebbene non siano note le ragioni di questo aumento che si verifica in alcuni dei pazienti trattati con TYSABRI. Il virus JC è un virus comune che infetta molte persone senza però provocare normalmente malattie osservabili.

Prima di iniziare il trattamento con TYSABRI il medico potrà effettuare un esame del sangue per controllare se contiene anticorpi anti virus JC. Questi anticorpi sono un segno che è stato infettato dal virus JC.

Il rischio di sviluppare la PML con TYSABRI è più elevato:

• se nel sangue sono presenti anticorpi anti virus JC. o Il rischio di PML è più elevato nei pazienti con anticorpi anti virus JC che nei pazienti senza anticorpi anti virus JC. o Se non ha anticorpi anti virus JC, il medico potrà ripetere il test a intervalli regolari per controllare se vi sono stati cambiamenti.
• se il trattamento si prolunga, specialmente oltre i due anni. Non è noto se dopo un trattamento con TYSABRI superiore a quattro anni la probabilità di sviluppare PML continua ad aumentare, rimane invariata o diminuisce.
• se in precedenza ha assunto un medicinale chiamato immunosoppressore. Questi medicinali riducono l'attività del sistema immunitario.

Se presenta tutti e tre i fattori di rischio elencati sopra, la probabilità che sviluppi una PML è più elevata. Prima di iniziare l'assunzione di TYSABRI e dopo aver preso TYSABRI per oltre due anni, è opportuno che valuti insieme al medico se TYSABRI è il trattamento più adatto a lei.

Nei pazienti che manifestano la PML è probabile che insorga una reazione chiamata sindrome infiammatoria da immunoricostituzione (IRIS) dopo il trattamento per la PML, dal momento che TYSABRI viene rimosso dall'organismo. La sindrome IRIS può provocare un peggioramento delle condizioni, incluso un peggioramento della funzionalità cerebrale.

Reazioni allergiche

Qualche paziente ha manifestato una reazione allergica verso TYSABRI. Il medico controllerà eventuali reazioni allergiche che si possono manifestare durante l'infusione e nell'ora successiva.

TYSABRI funziona sempre?

In un piccolo numero di pazienti che usano TYSABRI, con il passare del tempo le difese naturali dell'organismo possono impedire che TYSABRI agisca correttamente (l'organismo produce anticorpi verso TYSABRI). Il medico potrà stabilire se TYSABRI non agisce come dovrebbe mediante un esame del sangue e, se necessario, sospenderà la somministrazione del medicinale.

InterazioniQuali farmaci o alimenti possono modificare l'effetto di Tysabri

Informi il medico se sta assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe assumere qualsiasi altro medicinale.

• Non deve usare TYSABRI se sta prendendo altri medicinali per il trattamento della Sclerosi Multipla come interferoni beta o glatiramer acetato.
• È possibile che non possa usare TYSABRI se sta prendendo o ha preso in passato medicinali che agiscono sul sistema immunitario, ad es. mitoxantrone o ciclofosfamide.

AvvertenzeÈ importante sapere che:

Gravidanza e allattamento

Se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza, o se sta allattando con latte materno chieda consiglio al medico prima di prendere questo medicinale

• Non usi TYSABRI in caso di gravidanza a meno che non ne abbia parlato con il medico. Informi immediatamente il medico se è in stato di gravidanza, se sospetta di esserlo oppure se intende intraprendere una gravidanza.
• Non allatti al seno durante il trattamento con TYSABRI. Chieda consiglio al medico per decidere se allattare al seno o se usare TYSABRI.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

Non sono stati condotti studi sull'effetto di TYSABRI sulla capacità di guidare e usare macchinari. Se però soffre di capogiri, un comune effetto collaterale, non deve guidare veicoli o utilizzare macchinari.

TYSABRI contiene

Sodio fosfato, monobasico, monoidrato; Sodio fosfato, dibasico, eptaidrato

Sodio cloruro, Polisorbato 80 (E433), Acqua per preparazioni iniettabili.

Dopo la diluizione, il medicinale contiene 17,7 mmol (406 mg) di sodio per ciascuna dose. Da tenere presente per pazienti che seguono una dieta iposodica.

Dosi e Modo d'usoCome usare Tysabri: Posologia

TYSABRI le sarà somministrato da un medico specializzato nel trattamento della SM. Usi questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico. Se ha dubbi consulti il medico.

• La dose raccomandata per adulti è di 300 mg da somministrare una volta ogni 4 settimane.
• Prima della somministrazione, TYSABRI deve essere diluito. Esso viene somministrato in una vena con una flebo (un'infusione endovenosa), generalmente in un braccio. L'infusione dura circa 1 ora.
• Le informazioni per i medici ed il personale sanitario sulla modalità di preparazione e di somministrazione di TYSABRI sono riportate alla fine di questo foglio illustrativo.
• È importante che prosegua il trattamento fino a quando lei e il medico riteniate che questo le giovi. L'assunzione ininterrotta di TYSABRI è importante, soprattutto durante i primi mesi di trattamento. Il motivo è che pazienti che hanno ricevuto una o due dosi di TYSABRI e hanno successivamente interrotto il trattamento per tre mesi o più hanno dimostrato una maggior probabilità di sviluppare una reazione allergica se il trattamento viene ripreso.

SovradosaggioCosa fare se avete preso una dose eccessiva di Tysabri

Se dimentica di prendere TYSABRI

Se salta la dose abituale di TYSABRI, si metta d'accordo con il medico per riceverla il più presto possibile. Successivamente dovrà continuare a ricevere la dose di TYSABRI ogni 4 settimane.

Usi questo medicinale seguendo sempre esattamente quanto riportato in questo foglio o le istruzioni del medico. Se ha dubbi consulti il medico

Per ulteriori informazioni sull'uso di TYSABRI, si rivolga al medico.

Effetti IndesideratiQuali sono gli effetti collaterali di Tysabri

Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati, sebbene non tutte le persone li manifestino.

Con TYSABRI si possono verificare delle infezioni gravi. I sintomi di un'infezione comprendono:

una febbre inspiegabile

• una grave diarrea
• difficoltà respiratoria
• capogiri prolungati
• mal di testa
• torcicollo
• perdita di peso
• apatia

Informi immediatamente il medico o l'infermiere se nota la presenza di uno qualsiasi dei seguenti segni:

Segni di allergia verso TYSABRI, durante l'infusione o subito dopo:

• orticaria
• gonfiore al viso, alle labbra o della lingua
• difficoltà respiratoria
• dolore o malessere al torace
• aumento o diminuzione della pressione sanguigna (che sarà notata dal medico o dall'infermiere se la pressione sanguigna è tenuta sotto controllo).

Segni di un possibile problema al fegato:

• ingiallimento della pelle o del bianco degli occhi
• urina di colore scuro insolito.

TYSABRI può avere anche altri effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati sono riportati di seguito in base alla frequenza con la quale sono stati segnalati durante gli studi clinici.

Effetti indesiderati comuni che possono interessare fino a 1 su 10 persone

• infezione delle vie urinarie
• mal di gola e ipersecrezione o congestione nasale
• brividi di freddo
• orticaria
• mal di testa
• capogiri
• nausea
• vomito
• dolori alle articolazioni
• febbre
• stanchezza

Effetti indesiderati non comuni che possono interessare fino a 1 su 100 persone:

• allergia grave (ipersensibilità) ? Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML).

Effetti indesiderati rari che possono interessare fino a 1 su 1000 persone:

• infezioni insolite (le cosiddette "Infezioni opportunistiche").

Si rivolga al medico al più presto possibile se pensa di avere un'infezione.

Mostri la Scheda d'Allerta per il Paziente e questo foglio illustrativo ad ogni medico coinvolto nella sua terapia, e non soltanto al neurologo.

Troverà queste informazioni anche sulla Scheda di Allerta per il Paziente che le ha dato il medico.

Segnalazione degli effetti indesiderati

Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico o al farmacista. Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell'Allegato V. Segnalando gli effetti indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.

Scadenza e Conservazione

Tenere questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

Flaconcino integro:

Conservare in frigorifero (2?C - 8?C).

Non congelare.

Tenere il flaconcino nell'imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sull'etichetta e sul cartone. La data di scadenza si riferisce all'ultimo giorno di quel mese.

Soluzione diluita:

Dopo la diluizione, si raccomanda l'uso immediato. Se non utilizzata immediatamente, la soluzione diluita deve essere conservata ad una temperatura compresa tra 2?C e 8?C e somministrata entro 8 ore dalla diluizione.

Non usi questo medicinale se nota particelle nel liquido e/o se il liquido nel flaconcino presenta un'alterazione nel colore.

Cosa contiene TYSABRI

Il principio attivo è natalizumab. Ogni flaconcino da 15 ml di concentrato contiene 300 mg di natalizumab (20 mg/ml).

Gli altri componenti sono:

Sodio fosfato, monobasico, monoidrato

Sodio fosfato, dibasico, eptaidrato

Sodio cloruro

Polisorbato 80 (E433)

Acqua per preparazioni iniettabili.

Descrizione dell'aspetto di TYSABRI e contenuto della confezione

TYSABRI è un liquido incolore e limpido o leggermente opalescente.

Ogni astuccio contiene un flaconcino di vetro.

Ulteriori informazioni su Tysabri sono disponibili nella scheda "Riassunto delle Caratteristiche".

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

TYSABRI 300 MG CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE

▼ Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni ml di concentrato contiene 20 mg di natalizumab.

Natalizumab è un anticorpo ricombinante umanizzato anti-α4-integrina prodotto in una linea cellulare murina mediante la tecnologia del DNA ricombinante.

Dopo la diluizione (vedere paragrafo 6.6), la soluzione per infusione contiene circa 2,6 mg/ml di natalizumab.

Eccipiente con effetti noti

TYSABRI contiene 2,3 mmol (52 mg) di sodio per ogni flacone. Dopo la diluizione in 100 ml di soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) il medicinale contiene 17,7 mmol (406 mg) di sodio.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA

Concentrato per soluzione per infusione.

Soluzione incolore, limpida o leggermente opalescente.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

TYSABRI è indicato come monoterapia disease-modifying nella sclerosi multipla recidivante-remittente ad elevata attività nei seguenti gruppi di pazienti:

• Pazienti adulti di età uguale o superiore a 18 anni con un'elevata attività della malattia nonostante la terapia con interferone-beta o glatiramer acetato. Tali pazienti sono definiti come pazienti che hanno fallito nella risposta ad un ciclo terapeutico completo ed adeguato (di solito, almeno un anno di trattamento) con un interferone beta o glatiramer acetato. I pazienti devono avere avuto almeno 1 recidiva nell'anno precedente mentre erano in terapia e devono presentare almeno 9 lesioni iperintense in T2 alla risonanza magnetica (RM) cerebrale o almeno 1 lesione captante Gadolinio. Un paziente non-responder può anche essere definito come un paziente che presenta, rispetto all'anno precedente, un tasso di recidive invariato o aumentato o che presenta recidive gravi.

Oppure

• Pazienti adulti di età pari o superiore ai 18 anni con sclerosi multipla recidivante remittente grave ad evoluzione rapida, definita da due o più recidive disabilitanti in un anno e con 1 o più lesioni captanti Gadolinio alla RM cerebrale o un aumento significativo del carico lesionale in T2 rispetto ad una precedente RM effettuata di recente.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con TYSABRI deve essere iniziato e supervisionato costantemente da un medico con esperienza nella diagnosi e nel trattamento delle malattie neurologiche, presso centri in cui sia possibile un accesso tempestivo alla Risonanza Magnetica (RM).

Ai pazienti trattati con TYSABRI deve essere consegnata la Carta di Allerta per il paziente e devono essere fornite informazioni circa i rischi di TYSABRI (vedere anche il foglio illustrativo all'interno della confezione). Dopo 2 anni di trattamento i pazienti devono essere informati di nuovo circa i rischi di TYSABRI, in particolare, circa l'aumento del rischio di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), e sia i pazienti che coloro che li assistono devono essere istruiti a riconoscere i segni e i sintomi precoci di PML.

Devono essere disponibili i mezzi per trattare le reazioni di ipersensibilità e l'accesso alla RM.

I pazienti possono passare direttamente da una terapia con interferone beta o glatiramer acetato a natalizumab, a condizione che non presentino segni di importanti anomalie legate al trattamento, es. neutropenia. In caso di presenza di anomalie legate al trattamento, queste dovranno ritornare alla normalità prima di iniziare il trattamento con natalizumab.

Alcuni pazienti possono essere stati esposti a medicinali immunosoppressivi (es. mitoxantrone, ciclofosfamide, azatioprina). Tali medicinali possono causare una prolungata immunosoppressione, anche dopo la sospensione della loro somministrazione. Quindi, prima di iniziare la terapia con TYSABRI (vedere anche paragrafo 4.4), il medico deve accertarsi che tali pazienti non siano immunocompromessi.

Posologia

Adulti

TYSABRI 300 mg deve essere somministrato attraverso un'infusione endovenosa una volta ogni 4 settimane.

Si deve valutare attentamente l'opportunità di proseguire il trattamento nei pazienti che dopo 6 mesi non dimostrano evidenze di benefici terapeutici.

I dati sulla sicurezza e l'efficacia di natalizumab a 2 anni provengono da studi controllati in doppio cieco. Dopo 2 anni la prosecuzione della terapia deve essere presa in considerazione soltanto dopo una rivalutazione dei possibili benefici e rischi. I pazienti devono essere informati di nuovo circa i fattori di rischio di PML, cioè la durata del trattamento, l'uso di farmaci immunosoppressori antecedente alla somministrazione di TYSABRI e la presenza di anticorpi anti-JCV (vedere paragrafo 4.4).

Risomministrazione

L'efficacia della risomministrazione del prodotto non è stata stabilita, per la sicurezza vedere paragrafo 4.4.

Persone anziane

TYSABRI non è raccomandato in pazienti di età superiore a 65 anni a causa della mancanza di dati in questa popolazione di pazienti.

Compromissione renale ed epatica

Non sono stati condotti studi al fine di verificare gli effetti della compromissione renale o epatica.

Il meccanismo di eliminazione del medicinale ed i risultati emersi dagli studi di farmacocinetica di popolazione suggeriscono che non sia necessario un adattamento del dosaggio nei pazienti con compromissione renale o epatica.

Popolazione pediatrica

TYSABRI è controindicato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni (vedere paragrafo 4.3).

Modo di somministrazione

Per uso endovenoso.

Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Dopo la diluizione (vedere paragrafo 6.6), l'infusione deve essere somministrata in un arco di tempo di circa 1 ora e i pazienti devono essere tenuti in osservazione sia durante l'infusione sia per 1 ora dopo la fine dell'infusione per rilevare eventuali segni e sintomi di reazioni di ipersensibilità.

TYSABRI non deve essere somministrato mediante un'iniezione in bolo.

04.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al natalizumab o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML).

I pazienti che presentano un aumentato rischio di infezioni opportunistiche, fra cui i pazienti immunocompromessi (inclusi quelli trattati con terapie immunosoppressive concomitanti o quelli immunocompromessi da terapie precedenti, ad esempio mitoxantrone o ciclofosfamide, vedere anche paragrafi 4.4 e 4.8).

Associazione con interferoni beta o con glatiramer acetato.

Tumori maligni in fase attiva diagnosticati ad eccezione dei pazienti con carcinoma cutaneo basocellulare.

Bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni.

04.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego

Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)

L'uso di TYSABRI è stato associato ad un aumentato rischio di PML, un'infezione opportunistica causata dal virus JC, che può risultare fatale o provocare grave disabilità. A causa di questo aumentato rischio di sviluppare PML, è necessario che specialista e paziente rivalutino i rischi e i benefici di TYSABRI su base individuale.

Sia i pazienti che coloro che li assistono devono essere istruiti a riconoscere i segni e i sintomi precoci di PML.

I seguenti fattori di rischio sono associati ad un aumento del rischio di PML.

• Presenza di anticorpi anti JCV

• Durata del trattamento, in particolare superati i 2 anni. L'esperienza con pazienti che hanno seguito un trattamento con TYSABRI per oltre 4 anni è limitata, pertanto il rischio di PML in questi pazienti non può essere valutato.

• Uso di farmaci immunosoppressori antecedente alla somministrazione di TYSABRI.

La presenza di anticorpi anti-JCV caratterizza diversi livelli di rischio di PML nei pazienti trattati con TYSABRI. Pazienti positivi agli anticorpi anti-JCV presentano un maggior rischio di insorgenza di PML rispetto ai pazienti negativi agli anticorpi anti-JCV. Pazienti che presentano tutti e tre i fattori di rischio di PML (cioè sono positivi agli anticorpi anti-JCV e hanno seguito una terapia con TYSABRI per più di 2 anni e hanno ricevuto in precedenza una terapia immunosoppressiva) presentano un rischio significativamente più elevato di PML. Nei pazienti che presentano tutti e tre i fattori di rischio, il trattamento con TYSABRI va proseguito solo nel caso in cui i benefici superino i rischi. Per quanto riguarda la quantificazione del rischio di PML nei vari sottogruppi di pazienti, si prega di consultare le Informazioni e le Linee Guida per la Gestione destinate ai medici.

L'analisi degli anticorpi anti-JCV fornisce informazioni di supporto per la stratificazione del rischio di un trattamento con TYSABRI. Si raccomanda di eseguire il test per gli anticorpi anti-JCV nel siero prima di iniziare la terapia con TYSABRI o in pazienti che ricevono TYSABRI che non sono stati testati per la presenza degli anticorpi. I pazienti negativi per gli anticorpi anti-JCV possono essere ancora a rischio di PML per ragioni quali una nuova infezione da JCV, fluttuazione dello stato anticorpale o un risultato falso-negativo del test. Si raccomanda di ripetere il test ogni 6 mesi nei pazienti negativi per gli anticorpi anti-JCV. Per la diagnosi di PML non deve essere usato il test per gli anticorpi anti-JCV (ELISA). Il test per gli anticorpi anti-JCV non deve essere eseguito durante la plasmaferesi né prima di due settimane dalla sua esecuzione, a causa della rimozione degli anticorpi dal siero.

Prima di iniziare la terapia con TYSABRI, deve essere disponibile una RM recente (solitamente eseguita negli ultimi 3 mesi) da usare come riferimento. La RM deve essere ripetuta su base annuale in modo che la RM di riferimento sia aggiornata. I pazienti devono essere controllati ad intervalli regolari per tutta la durata del trattamento. Dopo 2 anni di trattamento tutti i pazienti devono essere nuovamente informati circa il rischio di sviluppare la PML con TYSABRI.

Se si sospetta una PML, il trattamento deve essere sospeso fino a quando non sia stata esclusa la PML.

Il medico deve valutare il paziente per determinare se tali sintomi siano indicativi di una disfunzione neurologica ed eventualmente se questi siano tipici della SM oppure se facciano sospettare la presenza di PML. Nel caso di dubbio, si deve considerare un'ulteriore valutazione, compresi una RM preferibilmente con mezzo di contrasto (da confrontare con la RM eseguita prima del trattamento), l'esame del liquido cerebrospinale (LCS) per la ricerca del DNA del virus JC e la ripetizione degli esami neurologici, come descritto nelle Informazioni e linee guida destinate ai medici per la gestione di pazienti con sclerosi multipla (v. Supporto formativo). Una volta che il medico abbia escluso la presenza di PML (ripetendo se necessario le indagini cliniche, di imaging e/o di laboratorio in caso il sospetto clinico permanesse), la somministrazione di natalizumab potrà essere ripresa.

Il medico dev'essere particolarmente attento ai sintomi che possano suggerire una PML e che potrebbero passare inosservati al paziente (es. sintomi cognitivi o psichiatrici). I pazienti devono anche essere avvisati di informare il loro partner o coloro che li assistono circa il trattamento a cui sono sottoposti, poiché questi potrebbero notare dei sintomi di cui il paziente non si rende conto.

È stata riportata insorgenza di PML dopo la sospensione di TYSABRI in pazienti che non presentavano segni indicativi di PML al momento della sospensione. All'incirca per i sei mesi successivi alla sospensione del trattamento con TYSABRI sia i pazienti che i medici devono continuare a vigilare per l'eventuale comparsa di nuovi segni o sintomi che possano essere indicativi di PML.

Se un paziente sviluppa PML, il trattamento con TYSABRI deve essere sospeso definitivamente.

Dopo la ricostituzione del sistema immunitario in pazienti immunocompromessi con PML, è stato osservato un miglioramento dell'esito.

PML e IRIS (sindrome infiammatoria da immunoricostituzione)

La sindrome IRIS insorge in quasi tutti i pazienti con PML dopo la sospensione o la rimozione attiva di TYSABRI, per es. tramite plasmaferesi (vedere paragrafo 5.2). Si ritiene che la sindrome IRIS derivi dal ripristino della funzione immunitaria nei pazienti con PML, una condizione che può provocare gravi complicanze neurologiche e risultare fatale. Deve essere condotto un attento monitoraggio per individuare l'insorgenza di IRIS, che nei pazienti trattati con TYSABRI affetti da PML si è manifestata in genere da pochi giorni a varie settimane dopo la plasmaferesi. Deve inoltre essere intrapreso un adeguato trattamento dell'infiammazione associata mentre il paziente si riprende dalla PML (per ulteriori informazioni vedere le Informazioni e le Linee Guida per la Gestione destinate ai medici).

Infezioni incluse altre infezioni opportunistiche

Con l'uso di TYSABRI sono state segnalate altre infezioni opportunistiche, principalmente in pazienti affetti da morbo di Crohn immunocompromessi o con altre importanti patologie concomitanti, tuttavia non si può attualmente escludere un aumentato rischio di altre infezioni opportunistiche in pazienti trattati con TYSABRI ma che non presentano tali patologie concomitanti. Infezioni opportunistiche sono state rilevate anche in pazienti affetti da SM trattati con TYSABRI in monoterapia (vedere paragrafo 4.8).

TYSABRI aumenta il rischio di sviluppare encefalite e meningite causate dai virus herpes simplex e varicella zoster. Sono stati segnalati casi gravi, potenzialmente fatali, e a volte fatali in ambito postmarketing in pazienti affetti da sclerosi multipla in terapia con Tysabri (vedere paragrafo 4.8). Qualora si manifesti encefalite o meningite daherpes, la terapia con TYSABRI deve essere interrotta e deve essere somministrata una terapia adeguata per encefalite o meningite da herpes.

I medici prescrittori devono essere consapevoli della possibilità che si possano verificare altre infezioni opportunistiche durante la terapia con TYSABRI e quindi devono tenere presente queste ultime nella diagnosi differenziale delle infezioni che si verificano nei pazienti trattati con TYSABRI. In caso si sospetti un'infezione opportunistica, è necessario sospendere il trattamento con TYSABRI fino a quando tale infezione non sia stata esclusa attraverso ulteriori indagini.

Se un paziente in terapia con TYSABRI sviluppa un'infezione opportunistica, il trattamento con TYSABRI deve essere sospeso definitivamente.

Supporto formativo

Tutti i medici che intendono prescrivere Tysabri devono accertarsi di avere familiarità con le Informazioni e linee guida destinate ai medici per la gestione di pazienti con sclerosi multipla.

I medici devono informare i pazienti dei benefici e dei rischi derivanti dalla terapia con TYSABRI e fornire loro una Carta di Allerta per il Paziente. I pazienti devono essere istruiti in modo che, qualora sviluppino qualche infezione, informino il loro medico che stanno assumendo TYSABRI.

I medici devono informare i pazienti dell'importanza di un'assunzione ininterrotta, in particolare durante i mesi iniziali del trattamento (vedere ipersensibilità).

Ipersensibilità

Sono state associate a TYSABRI reazioni di ipersensibilità, comprese reazioni sistemiche gravi (vedere paragrafo 4.8). Solitamente tali reazioni si sono verificate durante l'infusione o nella prima ora dopo il completamento dell'infusione stessa. Il rischio di ipersensibilità è stato maggiore con le prime infusioni e in pazienti esposti nuovamente a TYSABRI dopo una breve esposizione iniziale (una o due infusioni) e un periodo prolungato (tre mesi o più) senza trattamento. Tuttavia il rischio di reazioni di ipersensibilità deve essere tenuto in considerazione durante tutte le infusioni.

I pazienti devono essere tenuti in osservazione durante l'infusione e durante l'ora seguente (vedere paragrafo 4.8). Devono essere disponibili i mezzi per trattare le reazioni di ipersensibilità.

Ai primi sintomi o segni di ipersensibilità, la somministrazione di TYSABRI deve essere interrotta e deve essere iniziata una terapia appropriata.

I pazienti che hanno precedentemente manifestato una reazione da ipersensibilità devono sospendere definitivamente il trattamento con TYSABRI.

Terapie immunosoppressive concomitanti o precedenti

La sicurezza e l'efficacia di TYSABRI, in associazione con altri trattamenti immunosoppressivi e antineoplastici, non sono state completamente determinate. L'uso concomitante di tali agenti con TYSABRI può fare aumentare il rischio di infezioni, incluse le infezioni opportunistiche, ed è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

I pazienti trattati precedentemente con farmaci immunosoppressori presentano un maggiore rischio di sviluppare una PML. È necessario prestare particolare cautela con i pazienti precedentemente trattati con farmaci immunosoppressivi e lasciare trascorrere un tempo sufficiente per consentire la ripresa della funzione immunitaria. Prima di iniziare il trattamento con TYSABRI il medico deve valutare ciascun singolo caso per determinare se esista uno stato di immunocompromissione (vedere paragrafo 4.3).

In studi clinici di Fase 3 sulla SM, il trattamento concomitante delle recidive con un breve ciclo di corticosteroidi non è stato associato ad un aumentato tasso di infezioni. Si possono usare brevi cicli di corticosteroidi associati a TYSABRI.

Immunogenicità

Riacutizzazioni della malattia o reazioni correlate all'infusione possono indicare lo sviluppo di anticorpi verso natalizumab. In questi casi si deve valutare la presenza degli anticorpi ed in caso di conferma di questi attraverso un successivo test, eseguito dopo almeno 6 settimane, il trattamento dev'essere sospeso, perché la presenza di anticorpi persistenti è associata a una sostanziale riduzione d'efficacia di TYSABRI e ad un'aumentata incidenza di reazioni di ipersensibilità (vedere paragrafo 4.8).

Dal momento che i pazienti che hanno avuto una breve esposizione iniziale a TYSABRI e un periodo prolungato senza trattamento presentano un rischio più elevato di sviluppare anticorpi anti-natalizumab e/o ipersensibilità in caso di nuovo trattamento, è necessario valutare la presenza dianticorpi e se questi risultano ancora presenti in un test di conferma eseguito dopo almeno 6 settimane, il paziente non deve essere sottoposto a ulteriore trattamento con Tysabri.

Eventi epatici

Nella fase post-marketing sono state riferite reazioni avverse spontanee gravi di danni epatici. Tali danni epatici possono insorgere in qualsiasi momento durante il trattamento, anche dopo la prima dose. In alcuni casi la reazione è comparsa nuovamente una volta ripreso il trattamento con TYSABRI. Alcuni pazienti con un'anamnesi precedente di anomalie nei test epatici hanno evidenziato un'esacerbazione delle anomalie nei test epatici durante la terapia con TYSABRI. I pazienti devono essere monitorati secondo necessità allo scopo di evidenziare una funzione epatica compromessa e devono essere istruiti a rivolgersi al medico in caso di segni e sintomi che suggeriscono un danno epatico, quali ittero e vomito. Nei casi di danno epatico significativo, il trattamento con TYSABRI deve essere sospeso.

Interruzione del trattamento con TYSABRI

Nel caso si decida di interrompere il trattamento con natalizumab, il medico deve tenere presente che natalizumab rimane nel sangue e che esplica degli effetti farmacodinamici (ad esempio un aumento della conta dei linfociti) per circa 12 settimane dopo la somministrazione dell'ultima dose. La somministrazione di altre terapie, durante tale intervallo, si tradurrà in un'esposizione concomitante a natalizumab. Per medicinali come interferone e glatiramer acetato, una concomitante esposizione di simile durata non è stata associata, negli studi clinici, a rischi per la sicurezza. Non sono disponibili dati sull'esposizione concomitante a farmaci immunosoppressivi su pazienti con SM. L'uso di tali medicinali poco dopo l'interruzione della somministrazione di natalizumab può tradursi in un effetto immunosoppressivo aggiuntivo. Questo dev'essere considerato attentamente caso per caso, e può essere appropriato effettuare un periodo di wash-out per natalizumab. Brevi cicli di steroidi usati per trattare le recidive non sono stati associati, negli studi clinici, ad un incremento delle infezioni.

Contenuto di sodio in TYSABRI

TYSABRI contiene 2,3 mmol (o 52 mg) di sodio per ogni flacone. Dopo la diluizione in 100 ml di soluzione fisiologica al 9% (9 mg/ml), questo medicinale contiene 17,7 mmol (406 mg) di sodio per ciascuna dose. Da tenere presente per pazienti che seguono una dieta iposodica.

04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

TYSABRI è controindicato in associazione con interferoni beta o glatiramer acetato (vedere paragrafo 4.3).

Immunizzazioni

In uno studio randomizzato in aperto con 60 pazienti con SM recidivante non è risultata alcuna differenza significativa nella risposta immunitaria umorale ad un antigene di richiamo (tossoide tetanico), mentre è stata osservata una risposta immunitaria umorale leggermente rallentata e ridotta ad un neoantigene (emocianina di Megathura crenulata, KLH) in pazienti trattati con TYSABRI per 6 mesi rispetto al gruppo di controllo non trattato. Non sono stati studiati vaccini vivi.

04.6 Gravidanza ed allattamento

Gravidanza

Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

I dati provenienti da studi clinici, un registro prospettico di gravidanza, i casi post-marketing e la letteratura disponibile non suggeriscono un effetto dell'esposizione a TYSABRI sugli esiti della gravidanza.

Il registro prospettico di gravidanza di TYSABRI completato conteneva 355 gravidanze con esiti disponibili. Ci sono stati 316 nati vivi, e su 29 di loro sono stati segnalati difetti alla nascita. Sedici dei 29 sono stati classificati come difetti maggiori. Il tasso di difetti corrisponde ai tassi segnalati in altri registri di gravidanza che coinvolgono pazienti affette da SM. Non c'è evidenza di un pattern specifico di difetti di nascita associato a TYSABRI.

I casi pubblicati in letteratura riferiscono trombocitopenia e anemia transitorie da lievi a moderate osservate in bambini nati da donne esposte a TYSABRI nel loro terzo trimestre di gravidanza. Pertanto, si raccomanda che i neonati di donne esposte a TYSABRI nel corso del terzo trimestre di gravidanza siano monitorati per possibili anomalie ematologiche.

Nel caso una paziente rimanga in stato di gravidanza durante il trattamento con TYSABRI, deve essere presa in considerazione l'opportunità di interrompere la terapia. Una valutazione rischio-beneficio dell'uso di TYSABRI in gravidanza deve tener conto delle condizioni cliniche della paziente e il possibile ritorno di attività della malattia dopo l'interruzione di TYSABRI.

Allattamento

TYSABRI viene escreto nel latte materno. L'effetto di natalizumab sulla salute dei neonati e dei lattanti non è noto. Durante il trattamento con TYSABRI l'allattamento deve essere sospeso.

Fertilità

In uno studio con dosi superiori alla dose umana, è stata osservata una riduzione della fertilità nelle cavie femmine; natalizumab non ha avuto alcun effetto sulla fertilità dei maschi. Si ritiene improbabile che natalizumab alla dose massima raccomandata possa avere effetti sul grado di fertilità nell'essere umano.

04.7 Effetti sulla capacita' di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Non sono stati condotti studi sugli effetti di TYSABRI sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari. Tuttavia, dato che il capogiro è una reazione avversa comunemente segnalata, si consiglia ai pazienti che manifestano questa reazione avversa di non guidare veicoli o usare macchinari fino a che non sia scomparso.

04.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

In studi controllati con placebo, condotti su 1617 pazienti con sclerosi multipla trattati con natalizumab per periodi fino a 2 anni (placebo: 1135), si sono osservati eventi avversi, che hanno portato all'interruzione della terapia, nel 5,8% dei pazienti trattati con natalizumab (placebo: 4,8%). Nei 2 anni durante i quali si è svolto lo studio, il 43,5% dei pazienti trattati con natalizumab ha presentato reazioni avverse (placebo: 39,6%)¹.

1 Una reazione avversa giudicata correlata alla terapia dal medico ricercatore.

Negli studi clinici controllati condotti contro placebo su pazienti con sclerosi multipla e trattati con natalizumab alla dose raccomandata, l'incidenza più elevata fra le reazioni avverse è stata riportata per capogiri, nausea, orticaria ed irrigidimenti associati all'infusione.

Riassunto delle reazioni avverse

Di seguito sono riportate le reazioni avverse segnalate per natalizumab con un'incidenza superiore allo 0,5% rispetto al placebo.

Le reazioni sono riportate secondo la terminologia convenzionale raccomandata nella classificazione sistemica organica MedDRA. Le frequenze sono espresse secondo le seguenti classi:

Comune (≥ 1/100,

All'interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Infezioni ed infestazioni
Comune	Infezione delle vie urinarie Nasofaringite
Disturbi del sistema immunitario
Comune	Orticaria
Non comune	Ipersensibilità
Patologie del sistema nervoso
Comune	Cefalea
Non comune	Capogiri, Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)
Patologie gastrointestinali
Comune	Vomito, Nausea
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune	Artralgia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune	Irrigidimento, Piressia, Affaticamento

Immunogenicità

In studi clinici controllati della durata di 2 anni, in pazienti con SM, sono stati rilevati anticorpi anti-natalizumab nel 10% dei pazienti. Anticorpi anti-natalizumab persistenti (2 test positivi eseguiti a distanza di 6 settimane) si sono sviluppati in circa il 6% dei pazienti. In un ulteriore 4% dei pazienti sono stati rilevati anticorpi in una sola occasione. La persistenza degli anticorpi è stata associata ad una sostanziale diminuzione d'efficacia di TYSABRI e ad un aumento dell'incidenza di reazioni di ipersensibilità. Altre reazioni legate all'infusione, associate alla presenza di anticorpi persistenti, comprendevano irrigidimenti, nausea, vomito e rossore (vedere paragrafo 4.4).

Se, dopo circa 6 mesi di terapia, si sospetta la presenza di anticorpi persistenti, a causa sia di una diminuita efficacia del prodotto, sia della presenza di reazioni correlate all'infusione, questi possono essere rilevati e confermati da un secondo test, 6 settimane dopo il primo test positivo. Dato che nel paziente con anticorpi persistenti l'efficacia del trattamento può ridursi oppure che l'incidenza dell'ipersensibilità o delle reazioni legate all'infusione può aumentare, il trattamento deve essere interrotto nei pazienti che sviluppano anticorpi persistenti.

Infezioni, inclusa PML ed infezioni opportunistiche

In studi clinici controllati, della durata di 2 anni, in pazienti con SM, il tasso di infezioni era di circa l'1,5 per paziente-anno sia nei pazienti trattati con natalizumab sia in quelli trattati con placebo. La natura delle infezioni era solitamente simile nei due gruppi di pazienti. Negli studi clinici in pazienti con SM è stato segnalato un singolo caso di diarrea da cryptosporidium. In altri studi clinici sono stati segnalati casi di ulteriori infezioni opportunistiche, alcune delle quali ad esito fatale. La maggior parte dei pazienti non ha interrotto la terapia con natalizumab durante le infezioni che si sono risolte con una terapia adeguata.

Negli studi clinici le infezioni da herpes (virus varicella-zoster, virus herpes simplex) sono state osservate con frequenza lievemente maggiore nei pazienti trattati con natalizumab rispetto a quelli trattati con placebo. Nell'esperienza post-marketing, sono stati riferiti casi gravi, potenzialmente fatali e a volte fatali di encefalite e meningite causate da herpes simplex o varicella zoster in pazienti affetti da sclerosi multipla in terapia con TYSABRI. La durata della terapia con TYSABRI precedentemente all'insorgenza variava da alcuni mesi ad alcuni anni (vedere paragrafo 4.4).

Casi di PML sono stati segnalati in studi clinici, studi osservazionali post-marketing e sorveglianza passiva post-marketing. Solitamente la PML provoca grave disabilità o può essere fatale (vedere paragrafo 4.4).

Eventi epatici

Nella fase post-marketing sono state riferite reazioni spontanee di gravi danni epatici, innalzamento degli enzimi epatici e iperbilirubinemia (vedere paragrafo 4.4).

Anemia e anemia emolitica

Rari casi gravi di anemia e anemia emolitica sono stati segnalati in pazienti trattati con TYSABRI negli studi osservazionali post-marketing.

Tumori maligni

Non sono state osservate differenze nei tassi d'incidenza o nella natura dei tumori maligni tra i pazienti trattati con natalizumab e quelli trattati con placebo durante 2 anni di trattamento. Tuttavia è necessario effettuare un'osservazione per un periodo di trattamento più lungo prima di potere escludere qualche effetto di natalizumab sui tumori maligni. Vedere paragrafo 4.3.

Effetti sulle indagini di laboratorio

In studi clinici controllati della durata di 2 anni in pazienti con SM il trattamento con TYSABRI è associato ad un aumento del numero dei linfociti, dei monociti, degli eosinofili, dei basofili e degli eritrociti nucleati circolanti. Non è stato osservato un aumento dei neutrofili. Gli aumenti, rispetto al valore basale, dei linfociti, dei monociti, degli eosinofili e dei basofili erano compresi fra il 35% ed il 140% per i singoli tipi di cellule, ma le conte medie rimanevano comunque entro i valori normali. Durante il trattamento con TYSABRI, sono state osservate lievi diminuzioni dell'emoglobina (diminuzione media 0,6 g/dl), dell'ematocrito (diminuzione media 2%) e della conta degli eritrociti (diminuzione media 0,1 x 106/l). Entro 16 settimane dopo l'ultima somministrazione di TYSABRI, di norma tutti i valori sono ritornati come quelli precedenti il trattamento e le alterazioni non sono state associate a sintomi clinici. Nell'esperienza post-marketing sono stati segnalati anche casi di eosinofilia (conta degli eosinofili >1500/mm³) senza sintomi clinici. Nei casi in cui la terapia con TYSABRI è stata interrotta i livelli degli eosinofili si sono normalizzati.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l'Agenzia Italiana del Farmaco. Sito web: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Sovradosaggio

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE

05.1 Proprieta' farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: sostanze ad azione immunosoppressiva selettiva.

Codice ATC: L04AA23.

Effetti farmacodinamici

Natalizumab è un inibitore selettivo della molecola d'adesione e si lega alla subunità α4 delle integrine umane che è altamente espressa sulla superficie di tutti i leucociti, ad eccezione dei neutrofili. Nello specifico, natalizumab si lega all'integrina α4β1, bloccando così l'interazione con il suo recettore complementare, VCAM-1 (vascular cell adhesion molecole-1), e con i ligandi osteopontina e CS-1 (connecting segment-1), un dominio di splicing alternativo della fibronectina. Natalizumab blocca l'interazione dell'integrina α4β7 con MadCAM-1 (mucosal adressin cell adhesion molecole-1). L'alterazione di tali interazioni molecolari impedisce la migrazione dei leucociti mononucleati attraverso l'endotelio fino al tessuto parenchimale infiammato. Un ulteriore meccanismo d'azione di natalizumab può consistere nella soppressione delle reazioni infiammatorie in atto nei tessuti ammalati, mediante l'inibizione dell'interazione dei leucociti che esprimono α4 con i loro ligandi nella matrice extracellulare e sulle cellule del parenchima. In tal modo natalizumab può sopprimere l'attività infiammatoria presente nell'area malata ed inibire un'ulteriore migrazione nei tessuti infiammati di cellule del sistema immunitario.

Nella SM, si ritiene che le lesioni si verifichino quando i linfociti T attivati attraversano la barriera emato-encefalica. La migrazione dei leucociti attraverso la barriera emato-encefalica presuppone un'interazione tra le molecole d'adesione delle cellule infiammatorie e le cellule endoteliali della parete vascolare. L'interazione tra α4β1 ed i suoi bersagli rappresenta una componente importante dell'infiammazione patologica del cervello e l'alterazione di tali interazioni si traduce in una diminuzione dell'infiammazione. In condizioni normali, la VCAM-1 non è espressa nel parenchimadel cervello. Tuttavia, in presenza di citochine pro-infiammatorie, si iperattiva la VCAM-1 delle cellule endoteliali e probabilmente delle cellule gliali in prossimità dei siti d'infiammazione. Nel quadro dell'infiammazione del sistema nervoso centrale (SNC), nella SM, è l'interazione di α4β1 con VCAM-1, CS-1 e l'osteopontina che media la migrazione e la ferma adesione dei leucociti al parenchima cerebrale e può perpetuare la cascata infiammatoria nel tessuto del SNC. Il blocco delle interazioni molecolari di α4β1 con i suoi bersagli riduce l'attività infiammatoria presente nel cervello, nei pazienti con SM, ed inibisce un ulteriore reclutamento di cellule del sistema immunitario e la loro migrazione verso il tessuto infiammato, riducendo in tal modo la formazione o l'estensione delle lesioni della SM.

Efficacia clinica

L'efficacia della monoterapia è stata valutata in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, durato 2 anni (Studio AFFIRM), condotto in pazienti con SM recidivante-remittente, che avevano presentato almeno una recidiva clinica durante l'anno precedente l'ingresso nello studio e presentavano un punteggio da 0 a 5 nella Kurtzke Expanded Disability Status Scale (EDSS). L'età mediana dei pazienti era di 37 anni con una durata mediana della malattia di circa 5 anni. I pazienti sono stati randomizzati per ricevere, secondo un rapporto 2:1, TYSABRI 300 mg (n = 627) o placebo (n = 315) ogni 4 settimane fino a 30 infusioni complessive. Sono state effettuate valutazioni neurologiche ogni 12 settimane e nei momenti di sospetto di recidive. Annualmente, mediante risonanza magnetica (RM), sono state eseguite valutazioni delle lesioni captanti il Gadolinio (Gd) pesate in T1 e delle lesioni iperintense pesate in T2.

Le caratteristiche ed i risultati dello studio sono presentati nella tabella seguente.

Studio AFFIRM: Caratteristiche principali e risultati
Disegno	Monoterapia; studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli, della durata di 120 settimane
Soggetti	SMRR (secondo i criteri McDonald)
Trattamento	Placebo / Natalizumab 300 mg e.v. ogni 4 settimane
Endpoint ad un anno	Tasso di recidive
Endpoint a due anni	Progressione dell'EDSS
Endpoint secondari	Variabili derivate dal tasso di recidive /variabili derivate dalla RM
Soggetti	Placebo	Natalizumab
Randomizzati	315	627
Che hanno completato 1 anno	296	609
Che hanno completato 2 anni	285	589
Anni di età, mediana (range)	37 (19-50)	36 (18-50)
Durata in anni della SM, mediana (range)	6,0 (0-33)	5,0 (0-34)
Tempo dalla diagnosi, in anni, mediana (range)	2,0 (0-23)	2,0 (0-24)
Numero di recidive nei 12 mesi precedenti, mediana (range)	1,0 (0-5)	1,0 (0-12)
EDSS-baseline, mediana (range)	2 (0-6,0)	2 (0-6,0)
RISULTATI
Tasso annuale di recidive
Dopo un anno (endpoint principale)	0,805	0,261
Dopo due anni	0,733	0,235
Un anno	Rapporto tra i tassi (Rate ratio) 0,33 IC95% 0,26; 0,41
Due anni	Rapporto tra i tassi (Rate ratio) 0,32 IC95% 0,26; 0,40
Senza recidive
Dopo un anno	53%	76%
Dopo due anni	41%	67%
Disabilità
Percentuale delle progressioni1(conferma dopo 12-settimane; esito principale)	29%	17%
	Rapporto di rischio (Hazard ratio) 0,58, IC95% 0,43; 0,73, p
Percentuale delle progressioni1(conferma dopo 24-settimane)	23%	11%
	Rapporto di rischio (Hazard ratio) 0,46, IC95% 0,33; 0,64, p
RM (0-2 anni)
Mediana della variazione percentuale del volume delle lesioni iperintense in T2	+8,8%	-9,4% (p
Numero medio di lesioni iperintense in T2 nuove o ingrandite recentemente	11,0	1,9 (p
Numero medio di lesioni ipointense in T1	4,6	1,1 (p
Numero medio di lesioni captanti il Gd	1,2	0,1 (p
1 La progressione della disabilità è stata definita come l'aumento di almeno 1,0 punto sull'EDSS rispetto ad un valore iniziale dell'EDSS >=1,0 mantenuto per almeno 12 o 24 settimane o come l'aumento di almeno 1,5 punti sull'EDSS rispetto ad un valore iniziale dell'EDSS = 0 mantenuto per 12 o 24 settimane.

Nel sottogruppo di pazienti indicati per il trattamento della SM recidivante-remittente a rapida evoluzione (pazienti con 2 o più recidive e 1 o più lesioni Gd+) il tasso annuale di recidive era di 0,282 nel gruppo trattato con TYSABRI (n=148) e di 1,455 nel gruppo trattato con placebo (n= 61) (p indice di rischio per la progressione della disabilità era pari a 0,36 (95% CI: 0,17, 0,76) p=0,008. Tali risultati sono stati ricavati da una analisi post hoc e devono essere interpretati con cautela. Non sono disponibili informazioni circa la gravità delle recidive prima dell'inclusione dei pazienti nello studio.

L'Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l'obbligo di presentare i risultati degli studi con TYSABRI in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per la sclerosi multipla (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull'uso pediatrico).

05.2 Proprieta' farmacocinetiche

Dopo la somministrazione ripetuta per via endovenosa di una dose da 300 mg dose di natalizumab a pazienti con SM, la concentrazione sierica massima media osservata era di 110 ± 52 mcg/ml. La media delle concentrazioni di natalizumab allo steady-state durante il periodo di somministrazione era compresa tra 23 mcg/ml e 29 mcg/ml. Il tempo previsto per raggiungere lo steady-state era di circa 36 settimane.

Un'analisi farmacocinetica di popolazione è stata condotta su campioni ricavati da oltre 1100 pazienti con SM trattati con dosi comprese tra 3 e 6 mg/kg di natalizumab. Di questi, 581 pazienti hanno ricevuto una dose fissa da 300 mg come monoterapia. La clearance media ± DS allo steady-state era di 13,1 ± 5,0 ml/h, con un'emivita media ± DS di 16 ± 4 giorni. L'analisi ha studiato gli effetti sulla farmacocinetica di covariate selezionate quali il peso corporeo, l'età, il sesso, la funzione epatica e renale e la presenza di anticorpi anti-natalizumab. È stato osservato che soltanto il peso corporeo e la presenza di anticorpi anti-natalizumab influenzavano la disponibilità di natalizumab. Il peso corporeo ha influenzato la clearance in maniera meno che proporzionale, tale che una variazione del pesocorporeo del 43% si traduceva in una variazione della clearance del 31 - 34 %. La variazione della clearance non era clinicamente significativa. La presenza di anticorpi anti-natalizumab persistenti aumentava la clearance di natalizumab di circa 3 volte, in linea con le concentrazioni sieriche ridotte di natalizumab osservate in pazienti che presentano anticorpi persistenti (vedere paragrafo 4.8).

Non è stata studiata la farmacocinetica di natalizumab in pazienti pediatrici con SM o in pazienti con insufficienza renale o epatica.

L'effetto della plasmaferesi sulla clearance e sulla farmacodinamica del natalizumab è stato valutato in uno studio condotto su 12 pazienti con SM. La stima dell'eliminazione totale di natalizumab dopo 3 plasmaferesi (nell'arco di 5-8 giorni) era circa del 70-80%. Questo valore è comparabile al 40% circa ottenuto in studi precedenti, nei quali le misurazioni sono state condotte dopo la sospensione di natalizumab per un periodo di osservazione di lunghezza analoga. L'impatto della plasmaferesi sul ripristino della migrazione linfocitaria e di conseguenza la sua utilità clinica sono ignoti.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute e genotossicità.

In linea con l'attività farmacologica di natalizumab, l'attività alterata dei linfociti si è tradotta sia in un aumento dei globuli bianchi che in un aumento di peso della milza nella maggior parte degli studi in vivo. Tali variazioni erano reversibili e non sembravano avere avuto alcuna conseguenza tossicologica avversa.

In studi eseguiti sui topi, dopo la somministrazione di natalizumab, non sono aumentate la crescita e le metastasi delle cellule tumorali di melanoma e di leucemia linfoblastica.

Non è stato osservato alcun effetto clastogenico o mutagenico di natalizumab nei saggi di Ames o di aberrazione cromosomica umana. Natalizumab non ha mostrato alcun effetto nei saggi in vitro di proliferazione/tossicità con linee tumorali positive all'α4-integrina.

In uno studio con dosi superiori alla dose umana, è stata osservata una riduzione della fertilità nelle cavie femmine; Natalizumab non ha avuto alcun effetto sulla fertilità dei maschi.

L'effetto di natalizumab sulla riproduzione è stato valutato in 5 studi: 3 su cavie e 2 in scimmie cynomolgus. Tali studi non hanno evidenziato alcun effetto teratogenico o sulla crescita della discendenza. In uno studio su cavie, è stata notata una lieve riduzione della sopravvivenza della prole. In uno studio condotto sulle scimmie, il numero di aborti è risultato il doppio nelle scimmie trattate con natalizumab, 30 mg/kg, rispetto al gruppo di controllo in condizioni analoghe. Questo è stato il risultato di un'alta incidenza di aborti nei gruppi trattati nella prima coorte, che non è stata osservata nella seconda coorte. Non è stato osservato alcun effetto sul tasso di aborti in nessun altro studio. Uno studio su scimmie cynomolgus in stato di gravidanza ha dimostrato lievi alterazioni associate a natalizumab a carico del feto che comprendevano una lieve anemia, un numero ridotto di piastrine, un aumento del volume della milza, una diminuzione del peso del fegato e del timo. Tali alterazioni erano associate ad un aumento dell'ematopoiesi extramidollare splenica, ad atrofia del timo e ad una diminuzione dell'ematopoiesi epatica. Anche le conte piastriniche sono risultate diminuite nei nati da madri trattate con natalizumab fino al parto, tuttavia in tali nati non vi era evidenza di anemia. Tutte le alterazioni sono state osservate con dosaggi superiori a quelli umani e sono tornate nella norma dopo l'eliminazione di natalizumab.

Sono stati rilevati bassi livelli di natalizumab nel latte materno di alcune scimmie cynomolgus trattate con natalizumab fino al momento del parto.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Sodio fosfato, monobasico, monoidrato

Sodio fosfato, dibasico, eptaidrato

Sodio cloruro

Polisorbato 80 (E433)

Acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilità

TYSABRI non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

06.3 Periodo di validità

4 anni.

Soluzione diluita

Dopo la diluizione con soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%), si raccomanda l'uso immediato. Se non utilizzata immediatamente, la soluzione diluita deve essere conservata ad una temperatura compresa fra 2° C e 8° C e somministrata entro 8 ore dalla diluizione. I tempi di conservazione durante l'uso e le condizioni prima dell'uso sono responsabilità dell'utilizzatore.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Concentrato

Conservare in frigorifero (2° C - 8° C).

Non congelare.

Tenere il flaconcino nell'imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione del medicinale dopo la diluizione, vedere paragrafo 6.3.

06.5 Natura del confezionamento primario e contenuto della confezione

15 ml di concentrato in un flaconcino (vetro Tipo I) con un tappo (gomma bromobutilica) e un sigillo (alluminio) con una capsula di chiusura a strappo. Confezione da un flaconcino per astuccio.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione

Istruzioni per l'uso:

1. Prima della diluizione e della somministrazione, ispezionare il flaconcino di TYSABRI per verificare l'assenza di particelle. In caso di presenza di particelle e/o se il liquido nel flaconcino non appare incolore, limpido o leggermente opalescente, il flaconcino non deve essere utilizzato.

2. Per la preparazione della soluzione di TYSABRI per l'infusione endovenosa (e.v.), utilizzare una tecnica asettica. Rimuovere la capsula flip-off dal flaconcino. Inserire l'ago della siringa nel flaconcino attraverso il centro del tappo di gomma e prelevare 15 ml di concentrato per soluzione per infusione.

3. Aggiungere i 15 ml di concentrato per soluzione per infusione a 100 ml di soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) per uso iniettabile. Capovolgere delicatamente la soluzione di TYSABRI per miscelare completamente. Non agitare.

4. TYSABRI non deve essere miscelato con altri medicinali o diluenti.

5. Prima della somministrazione ispezionare visivamente il medicinale diluito per controllare l'assenza di particelle e di alterazione del colore. Non utilizzare il prodotto se appare di colore alterato o in caso di presenza di particelle sospese.

6. Il medicinale diluito deve essere utilizzato al più presto possibile ed entro 8 ore dalla diluizione. Se il medicinale diluito viene conservato ad una temperatura compresa tra 2° C e 8° C (non congelare), riportare la soluzione a temperatura ambiente prima dell'infusione.

7. La soluzione diluita deve essere infusa per via endovenosa nell'arco di 1 ora, ad una velocità di circa 2 ml/minuto.

8. Dopo il completamento dell'infusione, lavare la linea endovenosa con una soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) per uso iniettabile.

9. Ciascun flaconcino è monouso.

10. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Biogen Idec Limited, Innovation House, 70 Norden Road, Maidenhead, Berkshire, SL6 4AY Regno Unito

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

A.I.C. 037150012

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE O DEL RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 27 giugno 2006

Data del rinnovo più recente: 27 giugno 2011

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

11/2015

11.0 PER I RADIOFARMACI, DATI COMPLETI SULLA DOSIMETRIA INTERNA DELLA RADIAZIONE

12.0 PER I RADIOFARMACI, ULTERIORI ISTRUZIONI DETTAGLIATE SULLA PREPARAZIONE ESTEMPORANEA E SUL CONTROLLO DI QUALITÀ