Tygacil - Foglio Illustrativo

Indicazioni Perché si usa Tygacil? A cosa serve?

Tygacil è un antibiotico del gruppo delle glicilcicline che agisce bloccando la crescita dei batteri che provocano le infezioni.

Il medico le ha prescritto Tygacil perché lei o suo figlio di almeno 8 anni ha uno dei seguenti tipi di infezione grave:

• Infezione complicata della cute (pelle) e dei tessuti molli (tessuti sotto la pelle), escluse le infezioni del piede diabetico.
• Infezione complicata dell'addome

Tygacil si utilizza soltanto quando il medico ritiene che altri antibiotici non siano adeguati.

Controindicazioni Quando non dev'essere usato Tygacil

Non usi Tygacil

• Se lei è allergico (ipersensibile) a tigeciclina, il principio attivo di Tygacil. Se lei è allergico alla classe di antibiotici delle tetracicline(ad esempio minociclina, doxiciclina, ecc.), può essere allergico anche a tigeciclina.

Precauzioni per l'uso Cosa serve sapere prima di prendere Tygacil

Si rivolga al medico o all'infermiere prima di usare Tygacil:

• se sviluppa una scarsa o lenta guarigione delle ferite.
• se sta soffrendo di diarrea prima del trattamento con Tygacil. Se lei presenta diarrea durante o dopo il trattamento con Tygacil, lo comunichi immediatamente al medico. Non assuma farmaci contro la diarrea senza aver prima consultato il medico.
• se ha o ha avuto in precedenza qualsiasi effetto indesiderato dovuto agli antibiotici appartenenti alla classe delle tetracicline (ad esempio sensibilizzazione della pelle dovuta alla luce del sole, macchie nei denti in crescita, infiammazione del pancreas ed alterazioni di alcuni valori di laboratorio effettuati per valutare la capacità di coagulazione del suo sangue).
• se sta assumendo alcuni farmaci (chiamati anticoagulanti) utilizzati per evitare l'eccessiva coagulazione del sangue (vedere anche "Altri medicinali e Tygacil" in questo foglio illustrativo).
• se sta assumendo la pillola anticoncezionale poiché potrebbe avere bisogno di utilizzare un metodo contraccettivo aggiuntivo durante il trattamento con Tygacil (vedere anche "Altri medicinali e Tygacil" in questo foglio illustrativo).
• se ha o ha avuto in precedenza problemi al fegato. A seconda delle condizioni del suo fegato, il medico può ridurre la dose per evitare effetti indesiderati.

Durante il trattamento con Tygacil:

• Informi immediatamente il medico se sviluppa sintomi di una reazione allergica.
• Informi immediatamente il medico se sviluppa dolore addominale grave, nausea e vomito; perché potrebbero essere sintomi di pancreatite acuta (cioè pancreas infiammato, che può portare a dolore addominale grave, nausea e vomito).
• Per determinate infezioni gravi il medico potrebbero decidere di usare Tygacil in combinazione con altri antibiotici.
• Il medico la monitorerà attentamente per lo sviluppo di qualsiasi altra infezione batterica. In tal caso potrebbe prescriverle un antibiotico diverso, specifico per il tipo di infezione in atto.
• Sebbene gli antibiotici come Tygacil combattano alcuni batteri, altri batteri e funghi possono continuare a crescere; questo fenomeno è chiamato sovracrescita. Il medico la monitorerà attentamente per la presenza di qualsiasi possibile infezione e, se necessario, la sottoporrà a terapia.

Bambini e adolescenti

Tygacil non deve essere utilizzato nei bambini di età inferiore agli 8 anni, a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e sull'efficacia in questo gruppo di età e perché può indurre difetti ai denti permanenti come macchie nei denti in sviluppo.

Interazioni Quali farmaci o alimenti possono modificare l'effetto di Tygacil

Dica sempre al medico se lei sta assumendo o ha assunto recentemente qualsiasi altro farmaco.

Tygacil può prolungare alcuni test che misurano quanto coagula bene il suo sangue. E' importante che lei comunichi al medico se sta assumendo farmaci per evitare un'eccessiva coagulazione del sangue. In questo caso, il medico la terrà strettamente sotto controllo.

Tygacil può interferire con la pillola anticoncezionale (pillola per il controllo delle nascite). Parli con il medico in merito alla necessità per un metodo contraccettivo aggiuntivo durante il trattamento con Tygacil.

Avvertenze È importante sapere che:

Gravidanza e allattamento

Tygacil può causare danno fetale. Se lei è in gravidanza, o se sta pianificando una gravidanza, si consulti con il medico prima di assumere Tygacil.

Non è noto se Tygacil viene escreto nel latte materno. Chieda consiglio al medico prima di allattare al seno il bambino.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

Tygacil può causare effetti indesiderati come capogiri. Questo può influire sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari.

Dose, modo e tempo di somministrazione Come usare Tygacil: Posologia

Tygacil le sarà somministrato da un medico o un infermiere.

La dose raccomandata negli adulti è inizialmente di 100 mg, seguita da una dose di 50 mg ogni 12 ore. Questa dose è somministrata per via endovenosa (direttamente nel suo sangue) in un periodo dai 30 ai 60 minuti.

La dose raccomandata nei bambini dagli 8 a <12 anni di età è 1,2 mg/kg somministrati ogni 12 ore per via endovenosa fino a una dose massima di 50 mg ogni 12 ore.

La dose raccomandata negli adolescenti dai 12 a <18 anni di età è 50 mg somministrati ogni 12 ore

. Un ciclo di trattamento dura abitualmente dai 5 ai 14 giorni. Il medico deciderà per quanto tempo lei dovrà essere trattato.

Sovradosaggio Cosa fare se avete preso una dose eccessiva di Tygacil

Se usa più Tygacil di quanto deve

Se lei è preoccupato perché pensa di aver ricevuto troppo Tygacil, parli immediatamente con il medico o l'infermiere.

Se dimentica una dose di Tygacil

Se lei è preoccupato perché pensa di aver dimenticato una dose, parli immediatamente con il medico o l'infermiere.

Effetti indesiderati Quali sono gli effetti collaterali di Tygacil

Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino.

La frequenza dei possibili effetti indesiderati elencati sotto è definita utilizzando la seguente convenzione

: Molto comune (può interessare più di 1 persona su 10)

Comune (può interessare fino a 1 persona su 10)

Non comune (può interessare fino a 1 persona su 100)

Rara (può interessare fino a 1 persona su 1.000)

Molto rara (può interessare fino a 1 persona su 10.000)

Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Gli effetti indesiderati molto comuni sono:

• Nausea, vomito e diarrea.

Gli effetti indesiderati comuni sono:

• Ascesso (raccolta di pus), infezioni;
• Esami di laboratorio attestanti una diminuita capacità di coagulazione;
• Capogiri;
• Irritazioni della vena dovuta all'iniezione comprendenti dolore, infiammazione, gonfiore e coagulazione:
• dolore addominale, dispepsia (dolore allo stomaco e indigestione), anoressia (perdita dell'appetito);
• Aumento degli enzimi epatici, iperbilirubinemia (eccesso di pigmenti della bile nel sangue)
• Prurito, rash cutaneo;
• Scarsa o lenta guarigione delle ferite;
• Cefalea;
• Aumento dell'amilasi, un enzima che si trova nelle ghiandole salivari e nel pancreas, aumento dell'azoto ureico (BUN) ;
• Polmonite;
• Bassi livelli di zucchero nel sangue;
• Sepsi (infezione grave nel corpo e nel sangue)/shock settico (condizione medica grave che può portare a danno d'organo multiplo e alla morte come risultato della sepsi);
• Reazioni al sito di iniezione (dolore, arrossamento, infiammazione) ;
• Bassi livelli delle proteine nel sangue;

Gli effetti indesiderati non comuni sono:

• Pancreatite acuta (infiammazione del pancreas che può manifestarsi con forte dolore addominale, nausea e vomito) ;
• Ittero (colorazione gialla della cute), infiammazione del fegato;
• Bassi livelli di piastrine nel sangue (che potrebbero condurre ad un'aumentata tendenza al sanguinamento e ad ecchimosi/ematoma ).

Gli effetti indesiderati non noti sono:

• Reazione anafilattica/anafilattoide (che può presentarsi da lieve a grave, inclusa un'improvvisa e generalizzata reazione allergica che può condurre ad uno shock mortale [per es. difficoltà nella respirazione, rapido abbassamento della pressione sanguigna, polso accelerato] ;
• Insufficienza epatica; (del fegato)
• Reazione della pelle, che può manifestare gravi bolle e screpolature della pelle (Sindrome di Stevens- Johnson).

La colite pseudomembranosa può verificarsi con la maggior parte degli antibiotici compreso Tygacil. Consiste in diarrea grave, persistente o diarrea con presenza di sangue associata a dolore addominale o febbre, che possono essere un segno di un'infiammazione dell'intestino grave, che può presentarsi durante o dopo il suo trattamento

Segnalazione di effetti indesiderati

Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico. È anche possibile segnalare gli effetti collaterali direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell'Allegato V. Segnalando effetti collaterali si può contribuire a fornire ulteriori informazioni sulla sicurezza di questo farmaco.

Scadenza e conservazione

Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini

Tygacil deve essere conservato al di sotto dei 25 C.

Non utilizzare Tygacil dopo la data di scadenza indicata sul flaconcino.

La data di scadenza si riferisce all'ultimo giorno del mese

Conservazione dopo la preparazione

Una volta che la polvere è stata disciolta in una soluzione e diluita per l'uso, le deve essere somministrata immediatamente.

La soluzione di Tygacil dopo dissoluzione deve essere di colore dal giallo all'arancio; se cosi non fosse la soluzione deve essere eliminata.

Non getti alcun medicinale nell'acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l'ambiente.

Cosa contiene Tygacil

Il principio attivo è tigeciclina. Ogni flaconcino contiene 50 mg di tigeciclina.

Gli altri eccipienti sono lattosio monoidrato, acido cloridrico, e sodio idrossido.

Descrizione dell'aspetto di Tygacil e contenuto della confezione

Tygacil è fornito come polvere per soluzione per infusione in un flaconcino e prima di essere diluito ha l'aspetto di una polvere o tavoletta arancione. Questi flaconcini sono distribuiti agli ospedali in una confezione da dieci flaconcini. La polvere deve essere miscelata nel flaconcino con una piccola quantità di soluzione. Il flaconcino deve essere agitato delicatamente sino alla dissoluzione del farmaco. In seguito, la soluzione deve essere prelevata immediatamente dal flaconcino ed aggiunta a una sacca per infusione endovenosa da 100 ml o in un altro contenitore idoneo per l'infusione in ospedale.

Ulteriori informazioni su Tygacil sono disponibili nella scheda "Riassunto delle Caratteristiche".

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

TYGACIL

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni flaconcino da 5 ml di Tygacil contiene 50 mg di tigeciclina. Dopo ricostituzione, 1 ml contiene 10 mg di tigeciclina.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA

Polvere per soluzione per infusione.

Polvere o tavoletta liofilizzata di colore arancio.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Tygacil è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni (vedere paragrafi 4.4 e 5.1):

• infezioni complicate della cute e dei tessuti molli, escluse le infezioni del piede diabetico (vedere il paragrafo 4.4)

• infezioni complicate intra-addominali

Fare riferimento alle linee guida ufficiali sull'uso appropriato degli antibiotici.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia

La dose consigliata per gli adulti è una dose iniziale di 100 mg seguita da 50 mg ogni 12 ore per 5-14 giorni.

La durata della terapia deve essere guidata dalla gravità, dal sito dell'infezione e dalla risposta clinica del paziente.

Insufficienza epatica

Non è richiesto alcun aggiustamento posologico nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (Child Pugh A e Child Pugh B).

In pazienti con insufficienza epatica grave (Child Pugh C), la dose di Tygacil deve essere ridotta a 25 mg ogni 12 ore dopo una dose di carico di 100 mg. I pazienti con insufficienza epatica grave (Child Pugh C) devono essere trattati con cautela e monitorati per la risposta al trattamento (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Insufficienza renale

Non è richiesto alcun aggiustamento posologico in pazienti con insufficienza renale o in pazienti sottoposti a emodialisi (vedere paragrafo 5.2).

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento posologico in pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).

Pazienti pediatrici

Tygacil non è raccomandato per l'utilizzo nei bambini ed adolescenti al disotto dei 18 anni per la mancanza di dati sulla sicurezza e l'efficacia (vedere paragrafi 5.2 e 4.4).

Metodo di somministrazione

Tygacil è somministrato solo per infusione endovenosa, per un periodo dai 30 ai 60 minuti (vedere paragrafo 6.6)

04.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.

I pazienti ipersensibili agli antibiotici della classe delle tetracicline possono essere ipersensibili alla tigeciclina.

04.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego

Reazioni anafilattiche/anafilattoidi, potenzialmente pericolose per la vita, sono state riportate con tigeciclina (vedere paragrafo 4.3 e 4.8).

Casi di danno epatico con predominante carattere colestatico sono stati riportati in pazienti in trattamento con tigeciclina, inclusi alcuni casi di insufficienza epatica con esiti fatali. Sebbene possa verificarsi insufficienza epatica nei pazienti in trattamento con tigeciclina dovuta a co-morbidità latente o a trattamenti concomitanti, un possibile contributo della tigeciclina deve essere considerato (vedere paragrafo 4.8).

Gli antibiotici della classe delle glicilcicline sono strutturalmente simili alla classe di antibiotici delle tetracicline. La tigeciclina può causare reazioni avverse simili agli antibiotici della classe delle tetracicline. Tali reazioni possono comprendere fotosensibilità, pseudotumor cerebri, pancreatite e un'azione anti-anabolica che porta a un aumento dell'azoto ureico (BUN), azotemia, acidosi e iperfosfatemia (vedere paragrafo 4.8).

Pancreatite acuta, che può essere grave, si è verificata (frequenza: non comune) in associazione con il trattamento di tigeciclina (vedere paragrafo 4.8). La diagnosi di pancreatite acuta deve essere valutata in pazienti che assumono tigeciclina che sviluppano sintomi clinici, segni o anomalie di laboratorio correlabili a pancreatite acuta. La maggioranza dei casi riportati si sono sviluppati dopo almeno una settimana di trattamento. Sono stati riportati casi in pazienti senza fattori di rischio noti per la pancreatite. Generalmente i pazienti migliorano dopo aver sospeso la tigeciclina. La sospensione del trattamento con tigeciclina deve essere considerata nei casi in cui esista il sospetto di aver sviluppato pancreatite.

Vi è un'esperienza limitata sull'utilizzo della tigeciclina nel trattamento di infezioni in pazienti con gravi patologie concomitanti.

Negli studi clinici sulle infezioni complicate della cute e dei tessuti molli, il tipo d'infezione più comune nei pazienti trattati con la tigeciclina è stata la cellulite (59%), seguita da ascessi maggiori (27,5%). I pazienti con gravi patologie concomitanti, come quelli immunocompromessi, pazienti con infezioni da ulcere da decubito o pazienti con infezioni che richiedevano un trattamento superiore ai 14 giorni (ad esempio: fascite necrotizzante) non sono stati arruolati.. È stato arruolato un numero limitato di pazienti con fattori di co-morbidità come diabete (20%), malattia vascolare periferica (7%), abuso di droghe per via endovenosa (2%) e infezioni da HIV (1%). C'è stata anche un'esperienza limitata nel trattamento di pazienti con batteriemia concomitante (3%). Pertanto, si consiglia cautela quando si trattano questi pazienti. I risultati di un ampio studio condotto su pazienti con infezioni del piede diabetico, hanno mostrato che la tigeciclina era meno efficace del farmaco di riferimento, quindi, la tigeciclina non è raccomandata in questi pazienti. (vedere paragrafo 4.1)

Negli studi clinici sulle infezioni complicate intra-addominali, il tipo più comune d'infezione nei pazienti trattati con la tigeciclina è stata l'appendicite complicata (51%), seguita da altre diagnosi riportate meno comunemente, come le colecistiti complicate (14%), ascessi intra-addominali (10%), perforazione dell'intestino (10%) e ulcere gastriche o duodenali perforate da meno di 24 ore (5%). Di questi pazienti, il 76% avevano una peritonite diffusa associata (peritonite chirurgicamente evidente). C'è stato un numero limitato di pazienti con patologie gravi concomitanti come pazienti immunocompromessi, pazienti con un punteggio APACHE II >15 (4%) o con ascessi multipli intra-addominali rilevati chirurgicamente (10%). C'è stata un'esperienza limitata nel trattamento di pazienti con batteriemia concomitante (6%). Pertanto si consiglia cautela quando si trattano questi pazienti.

Si deve tenere in considerazione l'utilizzo di una terapia antibatterica combinata quando la tigeciclina viene somministrata in pazienti gravi con infezioni intra addominali complicate (cIAI) secondarie a perforazione intestinale clinicamente evidente o pazienti con sepsi incipiente o con shock settico (vedere paragrafo 4.8).

L'effetto della colestasi sulla farmacocinetica della tigeciclina non è stato adeguatamente stabilito.

L'escrezione biliare rappresenta circa il 50% dell'escrezione totale della tigeciclina. Pertanto i pazienti affetti da colestasi devono essere monitorati attentamente.

Se la tigeciclina è somministrata con gli anticoagulanti il tempo di protrombina o altri test idonei di coagulazione devono essere eseguiti per monitorare i pazienti (vedere paragrafo 4.5).

Colite pseudomembranosa è stata riportata con quasi tutti gli antibatterici e la gravità può variare da lieve a rischiosa per la vita. Pertanto, è importante tenere in considerazione questa diagnosi in pazienti che presentano diarrea durante o successivamente alla somministrazione di qualunque antibatterico (vedere paragrafo 4.8).

L'utilizzo della tigeciclina può portare alla crescita eccessiva di organismi non sensibili, compresi i funghi. I pazienti devono essere monitorati con attenzione durante la terapia. Se si dovesse verificare una super infezione, si deve ricorrere ad appropriate misure (vedere paragrafo 4.8).

I risultati di studi nei ratti trattati con la tigeciclina hanno evidenziato una decolorazione delle ossa. La tigeciclina può essere associata a decolorazione permanente dei denti negli esseri umani se viene utilizzata durante la dentizione (vedere paragrafo 4.8).

Tygacil non deve essere utilizzato in bambini di età inferiore agli 8 anni a causa della decolorazione dei denti, e non è consigliato negli adolescenti al di sotto dei 18 anni per la mancanza di dati sulla sicurezza e l'efficacia (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Studi di interazione sono stati effettuati solo negli adulti.

La somministrazione concomitante di tigeciclina e warfarina (25 mg in un'unica dose) in soggetti sani ha prodotto una diminuzione della clearance della R-warfarina e S-warfarina del 40% e 23% rispettivamente, ed un aumento dell'AUC del 68% e del 29% rispettivamente. Il meccanismo di questa interazione non è ancora chiaro. I dati disponibili non indicano che questa interazione possa risultare in cambiamenti significativi sull'International Normalised Ratio (INR). Comunque, poiché la tigeciclina può prolungare sia il tempo di protrombina (PT) che il tempo di tromboplastina parzialmente attivata (aPTT), gli appropriati test di coagulazione dovranno essere attentamente monitorati quando la tigeciclina è co-somministrata con gli anticoagulanti (vedere paragrafo 4.4). La warfarina non ha influenzato il profilo farmacocinetico della tigeciclina.

La tigeciclina non viene completamente metabolizzata. Pertanto non si prevede che la clearance della tigeciclina sia influenzata da principi attivi che inibiscono o inducono l'attività di queste isoforme CYP450.

In vitro, la tigeciclina non è né un inibitore competitivo né un inibitore irreversibile degli enzimi CYP450 (vedere paragrafo 5.2).

Ai dosaggi raccomandati la tigeciclina non ha influenzato il tasso, la quantità di assorbimento o la clearance della digossina (0,5 mg seguita da 0,25 mg al giorno) quando somministrata in adulti sani. La digossina non ha influenzato il profilo farmacocinetico della tigeciclina. Pertanto non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio quando la tigeciclina è somministrata con la digossina.

Negli studi in vitro, non è stato osservato alcun antagonismo tra la tigeciclina ed altre classi di antibiotici comunemente utilizzate.

L'uso concomitante degli antibiotici con i contraccettivi orali può rendere i contraccettivi orali meno efficaci.

04.6 Gravidanza ed allattamento

Non vi sono dati adeguati sull'utilizzo della tigeciclina nelle donne in gravidanza. Risultati provenienti da studi effettuati negli animali hanno dimostrato che la tigeciclina può causare danno fetale quando somministrata durante la gravidanza (vedere paragrafo 5.3.). Il rischio potenziale per gli esseri umani è sconosciuto. Come noto per gli antibiotici della classe delle tetracicline, anche la tigeciclina può indurre difetti dentali permanenti (decolorazione e difetti dello smalto) e un ritardo nei processi di ossificazione sia nei feti, esposti nell'utero durante l'ultima metà della gestazione, sia nei bambini al di sotto degli otto anni di età a causa dell'accumulo nei tessuti con un alto ricambio di calcio e della formazione di complessi di chelati di calcio (vedere paragrafo 4.4). La tigeciclina non deve essere usata durante la gravidanza a meno che non sia strettamente necessario.

Non è noto se questo farmaco è escreto nel latte umano. In studi sugli animali la tigeciclina è secreta nel latte dei ratti che allattano. Quando è in corso un trattamento con la tigeciclina, si deve utilizzare cautela e tenere in considerazione l'interruzione dell'allattamento al seno poiché non si può escludere un rischio potenziale per il lattante (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacita' di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi riguardo gli effetti della tigeciclina sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari. Si possono verificare capogiri e questo può avere un effetto sulla guida e sull'uso di macchinari (vedere paragrafo 4.8).

04.8 Effetti indesiderati

Il numero totale di pazienti trattati con la tigeciclina in studi clinici di fase 3, è stato di 1.415. Reazioni avverse sono state riportate in circa il 41% dei pazienti trattati con la tigeciclina. Nel 5% dei pazienti il trattamento è stato interrotto a causa di reazioni avverse.

Negli studi clinici, le reazioni avverse più comuni correlate al farmaco in studio sono state nausea reversibile (20%) e vomito (14%), che di solito si sono verificati in fase precoce (giorni 1-2 del trattamento) e sono stati generalmente di intensità lieve a moderata.

Le reazioni avverse riportate con Tygacil, incluse quelle ottenute dagli studi clinici e dall'esperienza post marketing, sono elencate qui di seguito :

Le categorie di frequenza sono così espresse: molto comuni (≥1/10); comuni (da ≥1/100 a

Per le reazioni avverse identificate dall'esperienza post-marketing con Tygacil derivanti da segnalazioni spontanee per le quali la frequenza non può essere stimata, la frequenza è categorizzata come non nota.

Infezioni ed infestazioni

Comuni: ascesso, infezioni.

Non comuni: sepsi, shock settico.

Negli studi clinici di fase 3, gli eventi avversi gravi correlati alle infezioni sono insorti più frequentemente nei soggetti trattati con la tigeciclina (6,7%) rispetto ai soggetti di confronto (4,6%). Sono state osservate differenze significative nella sepsi/shock settico nei pazienti trattati con la tigeciclina (1,5%) rispetto ai pazienti di confronto (0,5%).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comuni: prolungamento del tempo della tromboplastina parziale attivata (aPTT), prolungamento del tempo di protrombina (PT).

Non comuni: aumento dell'International Normalised Ratio (INR).

Non nota: trombocitopenia.

Disturbi del sistema immunitario

Non noti: reazioni anafilattiche/anafilattoidi (vedere paragrafo 4.3 e 4.4).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comuni: ipoproteinemia.

Patologie del sistema nervoso

Comuni: capogiro.

Patologie vascolari

Comuni: flebite.

Non comuni: tromboflebite.

Patologie gastrointestinali

Molto comuni: nausea, vomito e diarrea.

Comuni: dolori addominali, dispepsia, anoressia.

Non comuni: pancreatite acuta (Ved.paragrafo 4.4).

Patologie epatobiliari

Comuni: elevati livelli sierici di aspartato aminotransferasi (AST) e di alanina aminotransferasi (ALT), iperbilirubinemia.

Le anormalità dei valori di AST ed ALT nei pazienti trattati con Tygacil sono state riportate più frequentemente nel periodo post terapia rispetto ai pazienti trattati con il farmaco di confronto, nei quali questi eventi si sono verificati più spesso durante la terapia.

Non comuni: ittero, danno epatico, solitamente colestatico.

Non noti: insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.4).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: prurito, rash.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comuni: cefalea.

Non comuni: reazioni al sito di iniezione, infiammazione al sito di iniezione, dolore al sito di iniezione, edema al sito di iniezione, flebite al sito di iniezione.

Esami diagnostici

Comuni: elevati livelli sierici di amilasi, aumento dell'azoto ureico (BUN).

In tutti gli studi di fase 3 e 4, nelle infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (cSSSI) e nelle infezioni complicate intra-addominali (cIAI), si è verificato il decesso del 2,3%(52/2216) dei pazienti che avevano ricevuto la tigeciclina e 1,5% (33/2206)dei pazienti che avevano ricevuto farmaci di confronto.

Effetti di classe degli antibiotici

Colite pseudomembranosa che può variare da lieve a pericolosa per la vita (vedere paragrafo 4.4).

Crescita eccessiva di organismi non-suscettibili, inclusi funghi (vedere paragrafo 4.4).

Effetti di classe delle tetracicline

La classe degli antibiotici delle Glicilcicline è strutturalmente simile alla classe degli antibiotici delle Tetracicline. Le reazioni avverse di classe delle tetracicline possono includere fotosensibilità, pseudo tumori cerebrali, pancreatite ed azioni anti-anaboliche che hanno portato ad un aumento nella BUN, azotemia, acidosi e iperfosfatemia (vedere paragrafo 4.4).

La tigeciclina potrebbe essere associata ad una decolorazione permanete dei denti se usata durante lo sviluppo dentale (vedere paragrafo 4.4).

04.9 Sovradosaggio

Non è disponibile nessuna informazione specifica sul trattamento del sovradosaggio. La somministrazione endovenosa di una dose singola di 300 mg della tigeciclina per un periodo di tempo di 60 minuti, in volontari sani, ha prodotto un'aumentata incidenza di nausea e vomito. La tigeciclina non viene rimossa in maniera significativa dall'emodialisi.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE

05.1 Proprieta' farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: tetracicline; codice ATC: J01AA12

Meccanismo d'azione

La tigeciclina, un antibiotico delle glicilcicline, inibisce la traslazione delle proteine nei batteri legandosi alla subunità ribosomiale 30S e bloccando l'entrata delle molecole dell'amino-acil tRNA nel sito A del ribosoma. Questo previene l'incorporazione dei residui di amino acido nelle catene di allungamento dei peptidi.

In generale, la tigeciclina è considerata batteriostatica. Ad una concentrazione pari a 4 volte quella minima inibente (MIC) è stata osservata con tigeciclina una riduzione di 2-log nella conta delle colonie per Enterococcus spp., Staphylococcus aureus, ed Escherichia coli.

Meccanismo di resistenza

La tigeciclina è capace di superare i due maggiori meccanismi di resistenza alle tetracicline, la protezione ribosomiale e l'efflusso. Si è manifestata resistenza crociata tra tigeciclina e isolati resistenti alla minociclina appartenenti alle Enterobacteriaceae dovuta alle pompe di efflusso Multi Drug Resistance (MDR). Non c'è resistenza crociata a livello bersaglio tra tigeciclina e la maggior parte delle classi di antibiotici.

La tigeciclina è vulnerabile alle pompe di efflusso MDR codificate cromosomicamente di Proteeae e di Pseudomonas aeruginosa.

I patogeni della famiglia Proteeae (Proteus spp., Providencia spp., e Morganella spp.) sono generalmente meno sensibili alla tigeciclina rispetto ad altri membri delle Enterobacteriaceae. Una diminuita sensibilità in entrambi i gruppi è stata attribuita alla sovra-espressione della pompa di efflusso multi-farmaco non specifica AcrAB. Una diminuita sensibilità all'Acinetobacter baumannii è stata attribuita alla sovra-espressione della pompa di efflusso AdeABC.

Breakpoints

I breakpoint della Concentrazione Minima Inibente (Minimum Inhibitory Concentrantion,MIC) stabiliti dal Comitato Europeo sui Test della Sensibilità Antibatterica (EUCAST) sono qui di seguito riportati:

• Staphylococcus spp S ≤0,5 mg/L e R >0,5 mg/L

• Streptococcus spp. diverso da S. pneumoniae S ≤0,25 mg/L e R >0,5 mg/L

• Enterococcus spp. S ≤0,25 mg/L e R >0,5 mg/L

• Enterobacteriaceae S ≤1(^) mg/L e R >2 mg/L

(^) La tigeciclina ha una diminuita attività in vitro su Proteus, Providencia e Morganella spp.

Per i batteri anaerobi vi è evidenza clinica di efficacia nelle infezioni polimicrobiche intra-addominali, ma non vi è correlazione fra i valori della MIC, i dati di farmacocinetica e di farmacodinamica e il risultato clinico. Pertanto non è stato assegnato alcun breakpoint per la sensibilità. Si deve notare che le distribuzioni delle MIC per gli organismi del genere Bacteroides e Clostridium sono ampie e possono includere valori in eccesso di 2 mg/L di tigeciclina.

Vi è un'esperienza limitata sull'efficacia clinica della tigeciclina contro gli enterococci. Tuttavia, le infezioni polimicrobiche intra-addominali hanno dimostrato di rispondere al trattamento con tigeciclina negli studi clinici.

Sensibilità

La prevalenza di resistenza acquisita può variare geograficamente e con il tempo per specie selezionate, ed è auspicabile disporre di informazioni locali sulla resistenza, particolarmente quando si trattano infezioni gravi. Se necessario, quando la prevalenza della resistenza a livello locale è tale da mettere in dubbio l'utilità del farmaco in alcuni tipi di infezione, si dovrà consultare un esperto.

Patogeno

Specie comunemente sensibili

Aerobi Gram-positivi

Enterococcus spp.†

Staphylococcus aureus*

Staphylococcus epidermidis

Staphylococcus haemolyticus

Streptococcus agalactiae*

Streptococcus anginosus gruppo* (compreso S. anginosus, S. intermedius e S. constellatus)

Streptococcus pyogenes*

Streptococchi gruppo Viridans

Aerobi Gram-negativi

Citrobacter freundii*

Citrobacter koseri

Escherichia coli*

Klebsiella oxytoca*

Anaerobi

Clostridium perfringens†

Peptostreptococcus spp.†

Prevotella spp.

Specie per le quali la resistenza acquisita potrebbe essere un problema

Aerobi Gram-negativi

Acinetobacter baumannii

Burkholderia cepacia

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae*

Klebsiella pneumoniae*

Morganella morganii

Proteus spp.

Providencia spp.

Serratia marcescens

Stenotrophomonas maltophilia

Anaerobi

Bacteroides fragilis group†

Organismi intrinsecamente resistenti

Aerobi Gram-negativi

Pseudomonas aeruginosa

* Denota le specie per le quali è stato valutato che l'attività negli studi clinici è stata dimostrata in maniera soddisfacente

† vedere paragrafo 5.1 relativo ai Breakpoint

05.2 Proprieta' farmacocinetiche

Assorbimento

La tigeciclina è somministrata per via endovenosa e quindi ha il 100% di biodisponibilità.

Distribuzione

Il legame della tigeciclina alle proteine plasmatiche in vitro, varia da circa il 71% all'89%, alle concentrazioni osservate negli studi clinici (da 0,1 a 1,0 mcg/ml). Studi di farmacocinetica negli animali e negli umani hanno dimostrato che la tigeciclina si distribuisce rapidamente nei tessuti.

Nei ratti riceventi dosi singole o multiple di 14C-tigeciclina, la radioattività era ben distribuita nella maggior parte dei tessuti, con l'esposizione totale più elevata osservata nel midollo osseo, nelle ghiandole salivari, nella tiroide, nella milza e nei reni. Negli umani, il volume di distribuzione della tigeciclina allo steady-state variava dai 500 ai 700 L (7 a 9 L/kg), stando ad indicare che la tigeciclina è distribuita in maniera estensiva oltre il volume del plasma e si concentra nei tessuti.

Non vi sono dati disponibili riguardo la possibilità che la tigeciclina possa attraversare la barriera emato-encefalica negli umani.

Negli studi di farmacologia clinica in cui è stato usato il regime di dosaggio terapeutico di 100 mg seguito da 50 mg ogni 12 ore,la Cmax sierica della tigeciclina allo steady state è stata di 866±233 ng/ml per un'infusione di 30 minuti e di 634±97 ng/ml per un'infusione di 60 minuti. L'AUC 0-12h allo steady state è stata di 2349±850ng·h/ml.

Metabolismo

In media, si stima che meno del 20% della tigeciclina viene metabolizzata prima dell'escrezione. In volontari sani maschi che avevano assunto 14C-tigeciclina, la tigeciclina non modificata è stata la principale sostanza marcata con 14C riscontrata nelle urine e nelle feci, dove erano comunque presenti anche un glucuronide, un metabolita N-acetile e un epimero della tigeciclina.

Studi in vitro su microsomi epatici umani indicano che tigeciclina non inibisce il metabolismo mediato da una qualsiasi delle 6 isoforme del citocroma P450(CYP):1A 2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A 4 per inibizione competitiva. La tigeciclina, inoltre, non ha mostrato NADPH-dipendenza nell'inibizione dei citocromi CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A, suggerendo l'assenza di una inibizione a livello del meccanismo di questi enzimi.

Eliminazione

Il recupero della radioattività totale nelle feci e nelle urine in seguito alla somministrazione di 14C-tigeciclina indica che il 59% della dose è eliminata tramite escrezione biliare/fecale, ed il 33% è escreto nelle urine. In generale, la via primaria di eliminazione per la tigeciclina è l'escrezione biliare della tigeciclina non modificata. La glucoronizzazione e l'escrezione urinaria della tigeciclina non modificata sono vie di eliminazione secondarie.

La clearance totale della tigeciclina è di 24 L/h dopo infusione endovenosa. La clearance renale è approssimativamente il 13% della clearance totale. La tigeciclina mostra un'eliminazione poliesponenziale dal siero con un tempo di emivita terminale medio di eliminazione, dopo dosi multiple, di 42 ore benché esista una alta variabilità interindividuale.

Popolazioni speciali

Insufficienza epatica

Il profilo farmacocinetico della tigeciclina dopo dose singola, non è risultato modificato in pazienti con insufficienza epatica lieve. Tuttavia, la clearance sistemica della tigeciclina è risultata ridotta del 25% e del 55% ed il tempo di emivita della tigeciclina è risultato prolungato del 23% e del 43% in pazienti con insufficienza epatica rispettivamente moderata o grave (Child Pugh B e C), (vedere paragrafo 4.2).

Insufficienza renale

Il profilo farmacocinetico della tigeciclina dopo dose singola non è risultato modificato in pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina

Pazienti anziani

Non sono state osservate differenze complessive nelle farmacocinetiche di soggetti anziani sani rispetto a soggetti più giovani (vedere paragrafo 4.2).

Pazienti pediatrici

La farmacocinetica della tigeciclina in pazienti di età inferiore ai 18 anni non è stata stabilita (vedere paragrafo 4.2).

Sesso

Non vi sono state differenze clinicamente rilevanti nella clearance della tigeciclina tra uomini e donne. L'AUC è stata stimata essere maggiore del 20% nelle donne rispetto agli uomini .

Razza

Non vi sono state differenze nella clearance della tigeciclina basate sulla razza.

Peso

La clearance normalizzata in relazione al peso e l'AUC non sono state sostanzialmente diverse tra pazienti con pesi corporei differenti, compresi i pazienti con un peso ≥125 Kg. L'AUC è stato del 24% più basso in pazienti con un peso ≥125 Kg. Non vi sono dati disponibili per i pazienti con un peso uguale o maggiore di 140 Kg.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Negli studi di tossicità a dose ripetuta su ratti e cani, sono stati osservati deplezione linfoidea/atrofia dei nodi linfatici, della milza e del timo, diminuzione degli eritrociti, reticolociti, leucociti e piastrine, in associazione a ipocellularità del midollo osseo, ed eventi avversi renali e gastrointestinali con la tigeciclina ad esposizioni 8 volte e 10 volte la dose giornaliera umana basata sull'AUC in ratti e in cani, rispettivamente. Queste alterazioni si sono mostrate reversibili dopo due settimane di trattamento.

Una decolorazione ossea non reversibile è stata osservata nei ratti dopo due settimane di trattamento.

I risultati di studi sugli animali indicano che la tigeciclina attraversa la placenta e si ritrova nei tessuti fetali. In studi di tossicità riproduttiva, con la tigeciclina sono stati osservati un peso fetale diminuito nei ratti e nei conigli (con associati ritardi di ossificazione) e perdita del feto nei conigli. La tigeciclina non è risultata teratogenica nei ratti o nei conigli.

I risultati di studi sugli animali in cui è stata utilizzata la tigeciclina marcata con 14C indicano che la tigeciclina è escreta rapidamente attraverso il latte dei ratti allattanti. In linea con la limitata biodisponibilità orale della tigeciclina, vi è poca o nessuna esposizione sistematica alla tigeciclina nei cuccioli che vengono allattati come risultato dell'esposizione tramite il latte materno.

Non sono stati eseguiti studi a lungo termine negli animali per valutare il potenziale carcinogenico della tigeciclina, ma studi a breve termine di genotossicità della tigeciclina sono risultati negativi.

Negli studi su animali la somministrazione di tigeciclina per bolo endovenoso è stata associata ad una risposta istaminica. Questi effetti sono stati osservati per esposizioni di 14 volte e 3 volte la dose giornaliera umana basata sull'AUC in ratti e in cani, rispettivamente.

Non è stata osservata evidenza di fotosensibilità nei ratti in seguito alla somministrazione di tigeciclina.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Lattosio monoidrato.

Acido cloridrico, sodio idrossido (per aggiustamento del pH).

06.2 Incompatibilità

I seguenti principi attivi non devono essere somministrati contemporaneamente a Tygacil attraverso lo stesso deflussore a Y: amfotericina B, complesso lipidico di amfotericina B, diazepam, esomeprazolo, omeprazolo e soluzioni endovenose che potrebbero causare un incremento del pH al di sopra di 7.

Tygacil non deve essere miscelato con altri farmaci per i quali non sono disponibili dati di compatibilità (vedere paragrafo 6.6).

06.3 Periodo di validità

24 mesi.

Una volta ricostituita e diluita in una sacca o in un altro contenitore idoneo per l'infusione (es. una bottiglia di vetro), la tigeciclina deve essere usata immediatamente.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Conservare a o al di sotto dei 25°C.

Per le condizioni di conservazione del prodotto ricostituito vedere paragrafo 6.3.

06.5 Natura del confezionamento primario e contenuto della confezione

Flaconcini di vetro chiaro (5 ml, vetro di tipo I) chiusi con tappi in gomma butilica grigia e sigilli in alluminio removibili. Tygacil è distribuito in confezioni da 10 flaconcini.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione

La polvere liofilizzata deve essere ricostituita con 5,3 ml di soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) per infusione, con soluzione di destrosio 50 mg/ml (5%) per infusione o con soluzione di Ringer lattato per infusione per ottenere una concentrazione di 10 mg/ml di tigeciclina. Il flaconcino deve essere agitato lentamente sino a quando il prodotto non è disciolto. In seguito, 5 ml della soluzione ricostituita devono essere immediatamente prelevati dal flaconcino ed aggiunti ad una sacca per infusione endovenosa da 100 ml o in un altro contenitore idoneo per l'infusione (es. una bottiglia di vetro).

Per una dose da 100 mg, ricostituire utilizzando due flaconcini in una sacca per infusione endovenosa da 100 ml o in altro contenitore idoneo per l'infusione (es. una bottiglia di vetro).

(Nota: il flaconcino contiene un eccesso del 6%. Pertanto 5 ml della soluzione ricostituita sono equivalenti a 50 mg del principio attivo). La soluzione ricostituita deve essere di colore dal giallo all'arancio; se cosi non fosse la soluzione deve essere eliminata. Prima della somministrazione i prodotti parenterali devono essere ispezionati visivamente per la presenza di materiale corpuscolare e decolorazione (es. verde o nero).

Tygacil può essere somministrato per via endovenosa attraverso una linea dedicata o attraverso un deflussore a Y. Se la stessa linea endovenosa è utilizzata per infusioni sequenziali di diversi principi attivi, la linea deve essere lavata prima e dopo l'infusione di Tygacil, o con una soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) per infusione o con una soluzione di destrosio 50 mg/ml (5%) per infusione. L'iniezione attraverso questa linea comune deve essere eseguita con una soluzione per infusione compatibile con la tigeciclina e con l'eventuale altro farmaco (vedere paragrafo 6.2).

Questo farmaco è solo per somministrazione singola; qualsiasi soluzione non utilizzata deve essere eliminata.

Le soluzioni endovenose compatibili comprendono: soluzione per infusione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%), soluzione per infusione di destrosio 50 mg/ml (5%) e una soluzione per infusione di Ringer Lattato.

Quando somministrata tramite un deflussore a Y, la compatibilità di Tygacil diluito in una soluzione di cloruro di sodio 0,9% per infusione, è stata dimostrata per i seguenti farmaci o diluenti: amikacina, dobutamina, dopamina cloridrato, gentamicina, aloperidolo, Ringer Lattato, lidocaina cloridrato, metoclopramide, morfina, noradrenalina, piperacillina/tazobactam (formulazione con EDTA), cloruro di potassio, propofolo, ranitidina cloridrato, teofillina, e tobramicina.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Wyeth Europa Ltd.

Huntercombe Lane South

Taplow, Maidenhead

Berkshire, SL6 OPH

Regno Unito

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/06/336/001 - AIC n. 037046012

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE O DEL RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 24 Aprile 2006

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Luglio 2010

11.0 PER I RADIOFARMACI, DATI COMPLETI SULLA DOSIMETRIA INTERNA DELLA RADIAZIONE

12.0 PER I RADIOFARMACI, ULTERIORI ISTRUZIONI DETTAGLIATE SULLA PREPARAZIONE ESTEMPORANEA E SUL CONTROLLO DI QUALITÀ