Toviaz - Foglio Illustrativo

Indicazioni Perché si usa Toviaz? A cosa serve?

TOVIAZ contiene un principio attivo chiamato fesoterodina fumarato ed appartiene alla classe di medicinali denominati antimuscarinici che riducono l'attività della vescica iperattiva e sono utilizzati negli adulti per il trattamento dei sintomi.

TOVIAZ cura i sintomi della vescica iperattiva quali

• incapacità di controllo durante lo svuotamento della vescica (incontinenza da urgenza)
• bisogno improvviso di svuotare la vescica (urgenza della minzione)
• necessità di svuotare la vescica più spesso del solito (aumentata frequenza urinaria)

controindicazioni Quando non dev'essere usato Toviaz

Non prenda TOVIAZ

• se è allergico alla fesoterodina, alle arachidi o alla soia o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale (elencati al paragrafo 6) (vedere paragrafo 2, "TOVIAZ contiene lattosio e olio di soia")
• se non è in grado di svuotare completamente la vescica (ritenzione urinaria) - se il suo stomaco si svuota lentamente (ritenzione gastrica)
• se soffre di una malattia dell'occhio chiamata glaucoma ad angolo chiuso (pressione alta nell'occhio) che non è sufficientemente sotto controllo
• se è ha un'eccessiva debolezza dei muscoli (miastenia grave)
• se ha un'ulcerazione e infiammazione del colon (colite ulcerosa grave)
• se ha il colon ingrandito o disteso in modo anomalo (colon ingrandito)
• se ha gravi problemi al fegato.
• se ha problemi ai reni, o problemi al fegato da moderati a gravi e sta assumendo medicinali contenenti uno qualsiasi dei seguenti principi attivi: itraconazolo o ketoconazolo (utilizzato per il trattamento delle infezioni fungine), ritonavir, atazanavir, indinavir, saquinavir o nelfinavir (un medicinale antivirale per il trattamento dell'AIDS), claritromicina o telitromicina (utilizzati per il trattamento delle infezioni batteriche) e nefazodone (utilizzato per il trattamento della depressione).

Precauzioni per l'uso Cosa serve sapere prima di prendere Toviaz

Fesoterodina potrebbe non essere sempre adatta a lei. Si rivolga al medico prima di prendere TOVIAZ se una delle seguenti condizioni si applica al suo caso:

• se ha difficoltà a svuotare completamente la vescica (per esempio a causa di un ingrossamento della prostata)
• se ha mai sofferto di una riduzione dei movimenti intestinali o se soffre di stipsi grave
• se è in trattamento per una malattia dell'occhio chiamata glaucoma ad angolo chiuso
• se ha gravi problemi al fegato o ai reni il medico può aver bisogno di aggiustare la dose del medicinale
• se ha una malattia chiamata neuropatia autonomica che si manifesta con sintomi come alterazioni della pressione sanguigna o disturbi della funzionalità intestinale o sessuale
• se ha una malattia gastrointestinale che influenza il passaggio e/o la digestione di cibo
• se ha bruciore gastrico o eruttazione
• se ha un'infezione del tratto urinario, il suo medico potrebbe ritenere necessario prescriverle alcuni antibiotici.

Problemi cardiaci: parli con il medico se soffre di una qualsiasi delle seguenti condizion

• ha un'alterazione dell'ECG (tracciato del cuore) conosciuta come prolungamento del QT o sta prendendo un medicinale che causa tale alterazione
• ha un battito del cuore rallentato (bradicardia)
• soffre di una malattia del cuore chiamata ischemia miocardica (ridotto apporto di sangue al muscolo cardiaco), battito del cuore irregolare o insufficienza cardiaca
• se ha ipokaliemia, che è una manifestazione di livelli molto bassi di potassio nel sangue.

Bambini e adolescenti

Non dia questo medicinale a bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni, perché non è stato ancora stabilito se per loro questo medicinale sia efficace e sicuro.

Interazioni Quali farmaci o alimenti possono modificare l'effetto di Toviaz

Informi il medico o il farmacista se sta assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe assumere qualsiasi altro medicinale. Il medico le dirà se può assumere TOVIAZ con altri medicinali.

Informi il medico se sta assumendo uno dei medicinali elencati nella lista di seguito riportata. La loro assunzione contemporaneamente con fesoterodina può aggravare effetti come secchezza della bocca, stipsi, difficoltà a svuotare completamente la vescica o sonnolenza o farli manifestare più spesso.

• medicinali contenenti come principio attivo l'amantadina (utilizzata per il trattamento del morbo di Parkinson)
• alcuni medicinali utilizzati per aumentare la motilità gastrointestinale o per alleviare i crampi o gli spasmi allo stomaco e per prevenire la malattia del viaggiatore come i medicinali contenenti metoclopramide
• alcuni medicinali utilizzati per trattare le malattie psichiatriche, come gli antidepressivi e i neurolettici.

Informi il medico anche se sta assumendo uno dei seguenti medicinali:

• i medicinali contenenti uno dei seguenti principi attivi possono aumentare la degradazione di fesoterodina e quindi ridurne l'effetto: erba di S. Giovanni (medicinale a base di erbe), rifampicina (utilizzata per trattare le infezioni batteriche), carbamazepina, fenitoina e fenobarbital (utilizzati, tra le diverse indicazioni, per il trattamento dell'epilessia)
• i medicinali contenenti uno dei seguenti principi attivi possono aumentare i livelli di fesoterodina nel sangue: itraconazolo o ketoconazolo (utilizzati per trattare le infezioni fungine), ritonavir, atazanavir, indinavir, saquinavir o nelfinavir (medicinali antivirali impiegati per il trattamento dell'AIDS), claritromicina o telitromicina (utilizzati per il trattamento delle infezioni batteriche), nefazodone (utilizzato per trattare la depressione), fluoxetina o paroxetina (utilizzati per il trattamento della depressione o dell'ansia) bupropione (utilizzato per smettere di fumare o per il trattamento della depressione), chinidina (utilizzata per il trattamento delle aritmie) e cinacalcet (utilizzato per il trattamento dell'ipertiroidismo)
• medicinali contenenti il principio attivo metadone (utilizzati per il trattamento del dolore grave e per problemi di dipendenza).

Avvertenze È importante sapere che:

Gravidanza e allattamento

Non deve assumere TOVIAZ se è incinta, perché gli effetti di fesoterodina sulla gravidanza e sul feto non sono noti. Si rivolga al medico se è incinta o se sta pianificando una gravidanza.

Non è noto se fesoterodina viene escreta nel latte materno; pertanto non deve allattare durante il trattamento con TOVIAZ.

Se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza, o se sta allattando con latte materno chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere questo medicinale.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

TOVIAZ può causare visione offuscata, capogiro e sonnolenza. Non guidi né usi strumenti o macchinari se avverte uno qualsiasi di questi effetti.

TOVIAZ contiene lattosio e olio di soia

TOVIAZ contiene lattosio. Se il medico le ha detto che ha un'intolleranza ad alcuni zuccheri, lo contatti prima di prendere questo medicinale.

TOVIAZ contiene olio di soia. Se è allergico alle arachidi o alla soia, non usi questo medicinale.

Dose, modo e tempo di somministrazione Come usare Toviaz: Posologia

Prenda questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico. Se ha dubbi consulti il medico o il farmacista.

La dose iniziale raccomandata di TOVIAZ è di una compressa da 4 mg al giorno. In base alla sua risposta al medicinale, il medico potrebbe aumentare la dose fino a una compressa da 8 mg al giorno.

La compressa deve essere ingerita intera con un bicchiere d'acqua. Non masticare la compressa. TOVIAZ può essere assunto con o senza cibo.

Per ricordare di prendere la sua medicina, può esserle utile assumere il medicinale ogni giorno sempre alla stessa ora.

Se dimentica di prendere TOVIAZ

Se dimentica di assumere una compressa, la prenda non appena se ne ricorda, senza però assumere più di una compressa al giorno. Non prenda una dose doppia per compensare la dimenticanza della compressa.

Se interrompe il trattamento con TOVIAZ

Non smetta di prendere TOVIAZ senza prima averne parlato con il medico, perché i sintomi della vescica iperattiva possono ripresentarsi o peggiorare se interrompe il trattamento con TOVIAZ.

Se ha qualsiasi dubbio sull'uso di questo medicinale si rivolga al medico o al farmacista.

Sovradosaggio Cosa fare se avete preso una dose eccessiva di Toviaz

Se ha preso più compresse di quelle che le sono state prescritte, o se qualcun altro ha accidentalmente assunto le sue compresse, si rivolga immediatamente al medico o all'ospedale e mostri loro la confezione delle compresse.

Effetti indesiderati Quali sono gli effetti collaterali di Toviaz

Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati, sebbene non tutte le persone li manifestino.

Alcuni effetti indesiderati possono essere gravi

Reazioni allergiche gravi incluso angioedema si sono verificate raramente. Smetta di prendere TOVIAZ e contatti immediatamente il medico se si manifesta gonfiore del viso, della bocca o della gola.

Altri effetti indesiderati

Effetti indesiderati molto comuni (possono verificarsi in più di una persona su 10)

Può presentarsi secchezza della bocca. Questo effetto è solitamente lieve o moderato. Ciò può causare un rischio maggiore di carie ai denti. Pertanto, deve lavare i denti regolarmente due volte al giorno e rivolgersi al dentista in caso di dubbio.

Effetti indesiderati comuni (possono interessare fino a una persona su 10)

• secchezza degli occhi
• stipsi
• problemi di digestione (dispepsia)
• tensione eccessiva o dolore durante lo svuotamento della vescica (disuria)
• capogiro
• mal di testa
• mal di stomaco
• diarrea
• sensazione di malessere (nausea)
• disturbi del sonno (insonnia)
• secchezza della gola

Effetti indesiderati non comuni (possono interessare fino a una persona su 100)

• infezione delle vie urinarie
• sonnolenza
• disturbi del gusto (disgeusia)
• vertigini
• rash
• secchezza della pelle
• prurito
• sensazione sgradevole allo stomaco
• gas intestinali (flatulenza)
• difficoltà a svuotare completamente la vescica (ritenzione urinaria)
• ritardato passaggio di urina (minzione ritardata)
• stanchezza estrema (spossatezza)
• battito cardiaco accelerato (tachicardia)
• palpitazioni
• problemi al fegato
• tosse
• secchezza nasale
• mal di gola
• reflusso acido nello stomaco
• vista offuscata

Effetti indesiderati rari (possono interessare fino a una persona su 1.000)

• orticaria
• confusione

Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico o al farmacista.

Scadenza e conservazione

Tenere questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sull'astuccio e sul blister dopo "Scad.". La data di scadenza si riferisce all'ultimo giorno di quel mese.

Non conservare a temperatura superiore ai 25°C. Conservare nella confezione originale per proteggere dall'umidità.

Non getti alcun medicinale nell'acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l'ambiente.

Altre informazioni

Cosa contiene TOVIAZ

Il principio attivo è la fesoterodina fumarato.

TOVIAZ 4 mg

• Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 4 mg di fesoterodina fumarato corrispondenti a 3,1 mg di fesoterodina.

TOVIAZ 8 mg

• Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 8 mg di fesoterodina fumarato corrispondenti a 6,2 mg di fesoterodina.

Gli altri componenti sono:

• Nucleo della compressa: xilitolo, lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, ipromellosa, dibeenato di glicerina, talco.
• Rivestimento: alcol polivinilico, diossido di titanio, macrogol, talco, lecitina di soia, lacca di alluminio contenente indaco carminio (E132).

Descrizione dell'aspetto di TOVIAZ e contenuto della confezione

Le compresse a rilascio prolungato di TOVIAZ da 4 mg sono di colore azzurro, ovali, curve verso l'esterno su entrambi i lati, rivestite con film ed hanno impressa la sigla 'FS' su un lato.

Le compresse a rilascio prolungato di TOVIAZ da 8 mg sono di colore blu, ovali, curve verso l'esterno su entrambi i lati, rivestite con film ed hanno impressa la sigla 'FT' su un lato.

TOVIAZ è disponibile in blister da 7, 14, 28, 30, 56, 84, 98 e 100 compresse a rilascio prolungato.

Inoltre, TOVIAZ è anche disponibile in flaconi HDPE contenenti 30 o 90 compresse.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

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Ulteriori informazioni su Toviaz sono disponibili nella scheda "Riassunto delle Caratteristiche".

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

TOVIAZ COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

TOVIAZ 4 mg compresse a rilascio prolungato:

Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 4 mg di fesoterodina fumarato corrispondenti a 3,1 mg di fesoterodina.

TOVIAZ 8 mg compresse a rilascio prolungato:

Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 8 mg di fesoterodina fumarato corrispondenti a 6,2 mg di fesoterodina.

Eccipienti con effetti noti:

TOVIAZ 4 mg compresse a rilascio prolungato:

Ogni compressa a rilascio prolungato da 4 mg contiene 0,525 mg di lecitina di soia e 91,125 mg di lattosio.

TOVIAZ 8 mg compresse a rilascio prolungato:

Ogni compressa a rilascio prolungato da 8 mg contiene 0,525 mg di lecitina di soia e 58,125 mg di lattosio.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA

Compresse a rilascio prolungato.

TOVIAZ 4 mg compresse a rilascio prolungato:

Le compresse da 4 mg sono di colore azzurro, ovali, biconvesse, rivestite con film e con impressa la siglàFS' su un lato.

TOVIAZ 8 mg compresse a rilascio prolungato:

Le compresse da 8 mg sono di colore blu, ovali, biconvesse, rivestite con film e con impressa la siglàFT' su un lato.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento dei sintomi (aumento della frequenza urinaria e/o dell'urgenza della minzione e/o incontinenza da urgenza) che possono manifestarsi in pazienti adulti affetti da sindrome della vescica iperattiva.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia

Adulti (inclusi gli anziani)

La dose iniziale raccomandata è di 4 mg una volta al giorno. La dose può essere aumentata a 8 mg una volta al giorno in base alla risposta individuale. La dose massima giornaliera è di 8 mg.

L'effetto completo del trattamento è stato osservato tra 2 e 8 settimane. Pertanto, si raccomanda di rivalutare l'efficacia per il singolo paziente dopo 8 settimane di terapia.

Nei soggetti con normale funzionalità renale ed epatica sottoposti ad un trattamento concomitante con inibitori potenti del CYP3A4, la dose massima giornaliera di TOVIAZ deve essere di 4 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.5).

Popolazioni speciali

Insufficienza renale ed epatica

Nella seguente tabella sono riportate le raccomandazioni posologiche per i soggetti con insufficienza renale ed epatica in assenza e in presenza di una terapia concomitante con inibitori moderati e potenti del CYP3A4 (vedere paragrafi 4.3, 4.4, 4.5 e 5.2).

		Inibitori moderati(3)o potenti(4)del CYP3A4
		Nessuno	Moderati	Potenti
Insufficienza renale(1)	Lieve	4?8 mg(2)	4 mg	Deve essere evitata
	Moderata	4?8 mg(2)	4 mg	Controindicata
	Grave	4 mg	Deve essere evitata	Controindicata
Insufficienza epatica	Lieve	4?8 mg(2)	4 mg	Deve essere evitata
	Moderata	4 mg	Deve essere evitata	Controindicata
(1) VFG lieve = 50-80 ml/min; VFG moderato = 30-50 ml/min; VFG grave =
(2) L'incremento della dose deve essere effettuato con cautela. Vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.2
(3) Inibitori moderati del CYP3A4. Vedere paragrafo 4.5
(4) Inibitori potenti del CYP3A4. Vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 4.5

TOVIAZ è controindicato in soggetti con insufficienza grave della funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.3).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di TOVIAZ nei bambini di età inferiore ai 18 anni non sono state ancora stabilite,

Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Le compresse devono essere assunte una volta al giorno con un po' di liquido ed inghiottite intere. TOVIAZ può essere somministrato con o senza cibo.

04.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1, alle arachidi o alla soia

• Ritenzione urinaria

• Ritenzione gastrica

• Glaucoma ad angolo chiuso non controllato

• Miastenia grave

• Insufficienza epatica grave (Child Pugh C)

• Uso concomitante di inibitori potenti del CYP3A4 in soggetti con insufficienza epatica o renale da moderata a grave

• Colite ulcerosa grave

• Colon ingrandito.

04.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego

TOVIAZ deve essere utilizzato con cautela in pazienti con:

• Ostruzione clinicamente significativa del deflusso vescicale a rischio di ritenzione urinaria (ad es. ingrossamento della prostata clinicamente significativo dovuto a iperplasia prostatica benigna, vedere paragrafo 4.3)

• Disturbi gastrointestinali ostruttivi (ad es. stenosi pilorica)

• Reflusso gastroesofageo e/o assunzione concomitante di medicinali (quali bisfosfonati orali) che possono causare o esacerbare l'esofagite

• Riduzione della motilità gastrointestinale

• Neuropatia autonomica

• Glaucoma ad angolo chiuso controllato

Si deve usare cautela nel prescrivere fesoterodina o nell'aumentarne la dose in pazienti in cui si prevede un aumento dell'esposizione al metabolita attivo (vedere paragrafo 5.1):

- Insufficienza epatica (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2)

- Insufficienza renale (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2)

- Somministrazione concomitante di inibitori potenti o moderati del CYP3A4 (vedere paragrafi 4.2 e 4.5)

- Somministrazione concomitante di un inibitore potente del CYP2D6 (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).

Aumento della dose

Nei pazienti con una combinazione di questi fattori, si prevedono ulteriori incrementi dell'esposizione al farmaco. E' probabile che si verifichino reazioni avverse associate ad antimuscarinici dose-dipendenti. Nelle popolazioni di pazienti in cui la dose può essere aumentata ad 8 mg una volta al giorno, l'aumento della dose deve essere preceduto da una valutazione della risposta individuale e della tollerabilità.

Prima di considerare qualsiasi trattamento con farmaci antimuscarinici devono essere escluse eventuali cause organiche. La sicurezza e l'efficacia del farmaco non sono state ancora accertate in pazienti con iperattività del detrusore di origine neurogena.

Altre cause di minzione frequente (trattamento dello scompenso cardiaco o malattia renale) devono essere valutate prima di iniziare il trattamento con fesoterodina. In presenza di infezione delle vie urinarie, deve essere adottato un approccio medico adeguato/deve essere avviata una terapia antibatterica.

Angioedema

Con fesoterodina è stato segnalato angioedema, che si è verificato in alcuni casi dopo la prima dose. Se si manifesta angioedema, deve essere interrotto il trattamento con fesoterodina e deve essere prontamente instaurata una terapia appropriata.

Induttori potenti del CYP3A4

L'uso concomitante di fesoterodina e di un induttore potente del CYP3A4 (ad es. carbamazepina, rifampicina, fenobarbital, fenitoina, erba di S. Giovanni) non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).

Prolungamento del QT

TOVIAZ deve essere impiegato con cautela in pazienti a rischio di un prolungamento dell'intervallo QT (ad es. ipokaliemia, bradicardia e somministrazione concomitante di medicinali che prolungano l'intervallo QT) e con storia di malattie cardiache pre-esistenti correlate (ad es. ischemia miocardica, aritmia, scompenso cardiaco congestizio) (vedere paragrafo 4.8). Questo si applica in particolare in caso di assunzione di inibitori potenti del CYP3A4 (vedere paragrafi 4.2, 4.5 e 5.1).

Lattosio

Le compresse di TOVIAZ a rilascio prolungato contengono lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o con malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Interazioni farmacologiche

Si deve usare cautela in caso di somministrazione concomitante di fesoterodina con altri agenti antimuscarinici e medicinali con proprietà anticolinergiche (ad es. amantadina, antidepressivi triciclici, alcuni neurolettici) poiché ciò può comportare effetti terapeutici ed effetti indesiderati più pronunciati (ad es. stipsi, secchezza della bocca, sonnolenza, ritenzione urinaria).

Fesoterodina può ridurre l'effetto dei medicinali che stimolano la motilità del tratto gastrointestinale, come ad esempio la metoclopromide.

Interazioni farmacocinetiche

I dati in vitro dimostrano che, a concentrazioni plasmatiche clinicamente rilevanti, il metabolita attivo di fesoterodina non inibisce il CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A4 e non induce il CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19 o 3A4. È pertanto improbabile che fesoterodina alteri la clearance dei medicinali che vengono metabolizzati da questi enzimi.

Inibitori del CYP3A4

Inibitori potenti del CYP3A4

A seguito di inibizione del CYP3A4 per somministrazione concomitante di ketoconazolo 200 mg due volte al giorno, i valori di Cmax e AUC del metabolita attivo di fesoterodina sono aumentati rispettivamente di 2,0 e 2,3 volte nei metabolizzatori rapidi del CYP2D6, e di 2,1 e 2,5 volte nei metabolizzatori lenti del CYP2D6. Pertanto la dose massima di fesoterodina deve essere limitata a 4 mg se somministrata contemporaneamente agli inibitori potenti del CYP3A4 (ad es. atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, nefazodone, nelfinavir, ritonavir (e tutti i trattamenti con inibitori delle proteasi potenziati con ritonavir), saquinavir e telitromicina (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Inibitori moderati del CYP3A4

A seguito del blocco del CYP3A4 per somministrazione concomitante di fluconazolo, inibitore moderato del CYP3A4, alla dose di 200 mg due volte al giorno per 2 giorni, i valori di Cmax e AUC del metabolita attivo di fesoterodina sono aumentati rispettivamente di circa 19% e 27%. Non si raccomanda alcun aggiustamento della dose in presenza degli inibitori moderati del CYP3A4 (ad es. eritromicina, fluconazolo, diltiazem, verapamil e succo di pompelmo).

Inibitori deboli del CYP3A4

L'effetto degli inibitori deboli del CYP3A4 (ad es. cimetidina), non è stato esaminato; non è previsto che ecceda quello degli inibitori moderati.

Induttori del CYP3A4

A seguito dell'induzione del CYP3A4 per somministrazione concomitante di rifampicina 600 mg una volta al giorno, i valori di Cmax e AUC del metabolita attivo di fesoterodina sono diminuiti rispettivamente di circa il 70% e 75% dopo somministrazione orale di fesoterodina 8 mg.

L'induzione del CYP3A4 può portare a livelli plasmatici subterapeutici. L'uso concomitante di induttori del CYP3A4 (ad es. carbamazepina, rifampicina, fenobarbital, fenitoina, erba di S. Giovanni) non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4).

Inibitori del CYP2D6

L'interazione con inibitori del CYP2D6 non è stata testata clinicamente. I valori medi di Cmax e AUC del metabolita attivo sono rispettivamente 1,7 e 2,0 volte superiori nei metabolizzatori lenti del CYP2D6 rispetto ai metabolizzatori rapidi. La somministrazione concomitante di un inibitore potente del CYP2D6 può portare ad un aumento dell'esposizione al farmaco e ad un incremento degli eventi avversi. Può essere necessaria una riduzione della dose a 4 mg (vedere paragrafo 4.4).

Contraccettivi orali

Fesoterodina non pregiudica la soppressione dell'ovulazione indotta dalla contraccezione ormonale per uso orale. In presenza di fesoterodina non si verificano cambiamenti nelle concentrazioni plasmatiche di contraccettivi orali di tipo combinato contenenti etinilestradiolo e levonorgestrel.

Warfarin

Uno studio clinico su volontari sani ha evidenziato che la monosomministrazione giornaliera di fesoterodina 8 mg non ha alcun effetto significativo sulla farmacocinetica o sull'attività anticoagulante di una dose singola di warfarin.

04.6 Gravidanza ed allattamento

Gravidanza

Non vi sono dati adeguati riguardanti l'uso di fesoterodina in donne in gravidanza. Gli studi sulla tossicità riproduttiva eseguiti con fesoterodina su animali evidenziano una embriotossicità minima (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. L'impiego di TOVIAZ non è raccomandato durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se fesoterodina venga escreta nel latte umano; pertanto, si raccomanda di non allattare durante il trattamento con TOVIAZ.

Fertilità

Non sono stati condotti studi clinici per valutare l'effetto di fesoterodina sulla fertilità nell'uomo. Fesoterodina fumarato non ha avuto effetti sulla fertilità maschile o femminile dei topi, né alcun effetto sulla funzionalità riproduttiva o sulle prime fasi dello sviluppo embrionale del feto dei topi (per i particolari vedere paragrafo 5.3). Le donne in età fertile devono essere messe a conoscenza della mancanza di dati sulla fertilità, e TOVIAZ deve essere prescritto solo dopo aver valutato i rischi e i benefici individuali.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

TOVIAZ altera lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Si deve usare cautela durante la guida di veicoli o l'uso di macchinari perché potrebbero verificarsi effetti indesiderati come visione offuscata, capogiro e sonnolenza (vedere paragrafo 4.8).

04.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

La sicurezza di fesoterodina è stata valutata in studi clinici controllati con placebo su un totale di 2.859 pazienti con vescica iperattiva, 780 dei quali avevano assunto placebo.

Per effetto delle proprietà farmacologiche di fesoterodina, il trattamento può indurre effetti antimuscarinici da lievi a moderati, quali secchezza della bocca, secchezza oculare, dispepsia e stipsi. Episodi di ritenzione urinaria possono verificarsi con una frequenza non comune.

La secchezza della bocca, l'unica reazione avversa molto comune, si è verificata con una frequenza del 28,8% nel gruppo di trattamento con fesoterodina rispetto all'8,5% nel gruppo placebo. La maggior parte delle reazioni avverse si è verificata nel primo mese di trattamento ad eccezione di quei casi, classificati come ritenzione urinaria o volume residuo di urina maggiore di 200 ml, che possono verificarsi dopo trattamenti a lungo termine e che sono stati più frequenti nei soggetti di sesso maschile rispetto a quelli di sesso femminile.

Tabella delle reazioni avverse

La tabella sottostante riporta la frequenza delle reazioni avverse emerse in corso di trattamento in studi clinici controllati con placebo e nell'esperienza post-marketing. Le reazioni avverse sono riportate in questa tabella con la seguente convenzione sulla frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100,

Nell'ambito di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Classificazione per sistemi e organi	Molto comune	Comune	Non comune	Raro
Infezioni ed infestazioni			Infezioni delle vie urinarie
Disturbi psichiatrici		Insonnia		Stato confusionale
Patologie del sistema nervoso		Capogiro; Cefalea	Disgeusia; Sonnolenza
Patologie dell'occhio		Secchezza oculare	Vista offuscata
Patologie dell'orecchio e del labirinto			Vertigini
Patologie cardiache			Tachicardia; Palpitazioni
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche		Secchezza della gola	Dolore faringolaringeo; Tosse; Secchezza nasale
Patologie gastrointestinali	Secchezza della bocca	Dolore addominale; Diarrea; Dispepsia; Stipsi; Nausea	Fastidio addominale; Flatulenza, Reflusso gastroesofageo
Patologie epatobiliari			Aumento di ALT; Aumento di GGT
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo			Rash; Secchezza cutanea; Prurito	Angioedema; Orticaria
Patologie renali e urinarie		Disuria	Ritenzione urinaria (inclusi sensazione di ritenzione di urina; disturbi della minzione); Difficoltà iniziale alla minzione
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione			Astenia

Descrizione di reazioni avverse selezionate

In studi clinici condotti con fesoterodina, sono stati riportati aumenti elevati degli enzimi epatici con una frequenza di insorgenza non diversa da quella del gruppo trattato con placebo. La relazione con il trattamento a base di fesoterodina non è chiara.

Sono stati eseguiti elettrocardiogrammi su 782 pazienti trattati con 4 mg di fesoterodina, 785 con 8 mg di fesoterodina, 222 con 12 mg di fesoterodina e 780 con placebo. Nei pazienti trattati con fesoterodina, l'intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca non differiva da quello rilevato nei pazienti trattati con placebo. I tassi di incidenza di QTc ≥ 500 ms successivi al basale o di aumento di QTc ≥ 60 ms sono pari a 1,9%, 1,3%, 1,4% e 1,5% rispettivamente per fesoterodina 4 mg, 8 mg, 12 mg e placebo. La rilevanza clinica di questi dati dipenderà dai fattori di rischio individuali e dalla suscettibilità del singolo paziente (vedere paragrafo 4.4.).

Nella fase post-marketing, sono stati descritti casi di ritenzione urinaria che hanno richiesto la cateterizzazione, generalmente nella prima settimana di trattamento con fesoterodina. Questi casi hanno interessato principalmente soggetti anziani (età ≥ 65 anni) di sesso maschile con un'anamnesi che riconduceva ad iperplasia prostatica benigna (vedere paragrafo 4.4.).

04.9 Sovradosaggio

Il sovradosaggio con antimuscarinici, compresa la fesoterodina, può dare luogo a gravi effetti anticolinergici. Il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. In caso di sovradosaggio, si raccomanda di monitorare l'ECG; devono inoltre essere adottate misure standard di supporto per gestire il prolungamento dell'intervallo QT. Fesoterodina è stata somministrata in condizioni di sicurezza in studi clinici a dosaggi fino a 28 mg/die.

In caso di sovradosaggio da fesoterodina, i pazienti devono essere trattati con lavanda gastrica e carbone attivo. I sintomi devono essere trattati come segue:

- Gravi effetti anticolinergici centrali (ad es. allucinazioni, grave eccitazione): trattare con fisostigmina

- Convulsioni o marcata eccitazione: trattare con benzodiazepine

- Insufficienza respiratoria: trattare con respirazione artificiale

- Tachicardia: trattare con β-bloccanti

- Ritenzione urinaria: trattare con utilizzo di cateterizzazione

- Midriasi: trattare con collirio a base di pilocarpina e/o portando il paziente in una stanza buia.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: urologici, antispastici urinari, codice ATC: G04B D11.

Meccanismo d'azione

Fesoterodina è uno specifico antagonista competitivo del recettore muscarinico. Esso viene rapidamente e ampiamente idrolizzato da esterasi plasmatiche non-specifiche nel derivato 5-idrossimetile, il suo metabolita attivo primario, che rappresenta il principale principio attivo farmacologico di fesoterodina.

Efficacia e sicurezza clinicaL'efficacia di dosi fisse di fesoterodina 4 mg e 8 mg è stata valutata in due studi randomizzati di fase 3 in doppio cieco e controllati verso placebo della durata di 12 settimane, in pazienti di sesso femminile (79%) e maschile (21%) e con età media di 58 anni (range compreso tra 19 e 91 anni). Il 33% dei pazienti era di età ≥ 65 anni e l'11% ≥ 75 anni.

Al termine del trattamento, i pazienti trattati con fesoterodina presentavano, rispetto al placebo, riduzioni medie statisticamente significative del numero di minzioni nelle 24 ore e del numero di episodi di incontinenza da urgenza nelle 24 ore. Analogamente, la percentuale di risposta (% di pazienti che hanno riportato le proprie condizioni come "sensibilmente migliorate" o "migliorate" utilizzando una Scala di valutazione dei Benefici Terapeutici di 4 punti) è stata significativamente superiore con fesoterodina rispetto al placebo. Inoltre, fesoterodina ha migliorato la variazione media del volume urinario vuotato per minzione e la variazione media del numero di giorni con normale continenza a settimana (vedere di seguito la Tabella 1).

Tabella 1: Variazioni medie dal basale al termine del trattamento per gli endpoint primari e secondari selezionati

	Studio 1				Studio 2
Parametro	Placebo	Fesoterodina 4 mg	Fesoterodina 8 mg	Farmaco di confronto attivo	Placebo	Fesoterodina 4 mg	Fesoterodina 8 mg
Numero di minzioni nelle 24 ore #
	N=279	N=265	N=276	N=283	N=266	N=267	N=267
Basale	12,0	11,6	11,9	11,5	12,2	12,9	12,0
Variazione dal basale	-1,02	-1,74	-1,94	-1,69	-1,02	-1,86	-1,94
Valore p						0,032
Percentuale di responder (risposta al trattamento) #
	N=279	N=265	N=276	N=283	N=266	N=267	N=267
Percentuale di risposta	53,4%	74,7%	79,0%	72,4%	45,1%	63,7%	74,2%
Valore p
Numero di episodi di incontinenza da urgenza nelle 24 ore
	N=211	N=199	N=223	N=223	N=205	N=228	N=218
Basale	3,7	3,8	3,7	3,8	3,7	3,9	3,9
Variazione dal basale	-1,20	-2,06	-2,27	-1,83	-1,00	-1,77	-2,42
Valore p		0,001				0,003
Numero di giorni con normale continenza a settimana
	N=211	N=199	N=223	N=223	N=205	N=228	N=218
Basale	0,8	0,8	0,6	0,6	0,6	0,7	0,7
Variazione dal basale	2,1	2,8	3,4	2,5	1,4	2,4	2,8
Valore p		0,007
Volume urinario vuotato per minzione (ml)
	N=279	N=265	N=276	N=283	N=266	N=267	N=267
Basale	150	160	154	154	159	152	156
Variazione dal basale	10	27	33	24	8	17	33
Valore p						0,150

# endpoint primari

Elettrofisiologia cardiaca

L'effetto di fesoterodina 4 mg e 8 mg sull'intervallo QT è stato accuratamente valutato in uno studio in doppio cieco randomizzato condotto su gruppi paralleli controllato verso placebo e controllo positivo (moxifloxacina 400 mg) in 261 soggetti di sesso maschile e femminile di età compresa tra 45 e 65 anni con trattamento giornaliero per un periodo di 3 giorni. Le variazioni del QTc rispetto al basale valutate con il metodo di correzione di Fridericia non hanno evidenziato alcuna differenza tra il trattamento attivo ed il gruppo placebo.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

A causa della rapida ed ampia idrolisi da parte delle esterasi plasmatiche non-specifiche, non è stata rilevata la presenza di fesoterodina nel plasma dopo somministrazione orale.

La biodisponibilità del metabolita attivo è del 52%. Dopo somministrazione orale di dosi singole o multiple da 4 mg a 28 mg di fesoterodina, le concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo sono proporzionali alla dose. I livelli plasmatici massimi vengono raggiunti dopo circa 5 ore. I livelli plasmatici terapeutici si raggiungono dopo la prima somministrazione di fesoterodina. Dopo la somministrazione di dosi multiple non si verifica alcun accumulo.

Distribuzione

Il legame alle proteine plasmatiche del metabolita attivo è basso, con circa il 50% legato all'albumina e alla glicoproteina acida alfa-1. Il volume medio di distribuzione allo steady-state a seguito di infusione per via endovenosa del metabolita attivo è pari a 169 l.

Biotrasformazione

Dopo somministrazione orale, fesoterodina viene rapidamente ed ampiamente idrolizzata nel suo metabolita attivo, a sua volta ulteriormente metabolizzato nel fegato nel proprio metabolita carbossile, carbossil-N-desisopropile e N-desisopropile, con coinvolgimento di CYP2D6 e CYP3A4. Nessuno di questi metaboliti contribuisce in misura significativa all'attività antimuscarinica di fesoterodina. I valori medi di Cmax e AUC del metabolita attivo sono rispettivamente 1,7 e 2,0 volte superiori nei metabolizzatori lenti del CYP2D6 rispetto ai metabolizzatori rapidi.

Eliminazione

Il metabolismo epatico e l'escrezione renale contribuiscono in misura significativa all'eliminazione del metabolita attivo. Dopo somministrazione orale di fesoterodina, il 70% circa della dose somministrata è stato rinvenuto nelle urine sotto forma di metabolita attivo (16%), metabolita carbossile (34%), metabolita carbossil-N-desisopropile (18%) o metabolita N-desisopropile (1%), e una quantità minore (7%) è stata rinvenuta nelle feci. A seguito di somministrazione orale l'emivita terminale del metabolita attivo è di circa 7 ore ed è limitata dalla velocità di assorbimento.

Età e sesso

Non si raccomanda alcun adeguamento di dosaggio in queste sottopopolazioni. La farmacocinetica di fesoterodina non è significativamente influenzata dall'età e dal sesso.

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica di fesoterodina non è stata valutata nei pazienti pediatrici.

Insufficienza renale

In pazienti con insufficienza renale lieve o moderata (VFG 30-80 ml/min), i valori di Cmax e AUC del metabolita attivo sono rispettivamente aumentati fino a 1,5 e 1,8 volte rispetto ai soggetti sani. In pazienti con insufficienza renale grave (VFG

Insufficienza epatica

In pazienti con insufficienza epatica moderata (Child Pugh B), i valori di Cmax e AUC del metabolita attivo sono rispettivamente aumentati di 1,4 e 2,1 volte rispetto ai soggetti sani. La farmacocinetica di fesoterodina in pazienti con insufficienza epatica grave non è stata studiata.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

In studi non clinici di safety pharmacology, tossicità generale, genotossicità e di carcinogenicità non sono stati osservati effetti clinicamente rilevanti, ad esclusione di quelli correlati all'effetto farmacologico del principio attivo.

Studi sulla riproduzione hanno evidenziato embriotossicità di entità minima a dosi simili a quelle tossiche per la madre (aumento dei casi di riassorbimento, perdite pre-impianto e post-impianto).

Concentrazioni del metabolita attivo di fesoterodina superiori a quelle terapeutiche hanno mostrato una inibizione della corrente di ioni K+in canali clonati del gene umano ether-à-go-go-correlato (hERG) e un prolungamento della durata del potenziale d'azione (70% e 90% di ripolarizzazione) in fibre isolate del Purkinje di cane. Tuttavia, in cani coscienti dopo assunzione di fesoterodina 8 mg una volta al giorno il metabolita attivo non ha prodotto alcun effetto sugli intervalli QT e QTc a esposizioni plasmatiche di almeno 33 volte superiori rispetto al picco medio di concentrazione plasmatica libera rilevata in soggetti umani riconosciuti come metabolizzatori rapidi, e di 21 volte superiori rispetto a quelle misurate in soggetti riconosciuti come metabolizzatori lenti del CYP2D6.

In uno studio sulla fertilità e sulle prime fasi dello sviluppo embrionale nei topi, fesoterodina non ha avuto effetti sulla fertilità maschile o femminile, alla dose più alta valutata, cioè 45 mg/kg/die. Nei topi, fesoterodina non ha avuto effetti sulla funzionalità riproduttiva o sulle prime fasi dello sviluppo embrionale del feto alle dosi materne non tossiche, anche se è stata riportata una lieve diminuzione dei corpi lutei, dei siti d'impianto e dei feti vitali alla dose tossica materna di 45 mg/kg/die. Sia la dose senza effetto (No-Observed-Effect Level - NOEL) materna sia il valore NOEL per gli effetti sulla riproduzione e sulle prime fasi dello sviluppo embrionale sono risultati entrambi di 15 mg/kg/die. Sulla base dell'AUC, l'esposizione sistemica è risultata da 0,6 a 1,5 volte più elevata nei topi rispetto all'uomo, alla dose massima raccomandata nell'uomo (MRHD), mentre considerando il picco delle concentrazioni plasmatiche l'esposizione nei topi è risultata da 5 a 9 volte più elevata.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Nucleo della compressa

Xilitolo

Lattosio monoidrato

Cellulosa microcristallina

Ipromellosa

Dibeenato di glicerina

Talco

Film di rivestimento

Alcol polivinilico

Diossido di titanio (E171)

Macrogol (3350)

Talco

Lecitina di soia

Lacca di alluminio, contenente indaco carminio (E132)

06.2 Incompatibilità

Non pertinente

06.3 Periodo di validità

2 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 25°C.

Conservare nella confezione originale per proteggere dall'umidità.

06.5 Natura del confezionamento primario e contenuto della confezione

TOVIAZ 4 mg compresse a rilascio prolungato:

Le compresse di TOVIAZ da 4 mg sono confezionate in blister alluminio-alluminio in astucci di cartone contenenti 7, 14, 28, 30, 56, 84, 98 o 100 compresse. Inoltre, le compresse di TOVIAZ da 4 mg sono confezionate in flaconi HDPE contenenti 30 o 90 compresse.

TOVIAZ 8 mg compresse a rilascio prolungato:

Le compresse di TOVIAZ da 8 mg sono confezionate in blister alluminio-alluminio in astucci di cartone contenenti 7, 14, 28, 30, 56, 84, 98 o 100 compresse. Inoltre, le compresse di TOVIAZ da 8 mg sono confezionate in flaconi HDPE contenenti 30 o 90 compresse.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità con la normativa locale vigente.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich

Kent CT13 9NJ

Regno Unito

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

TOVIAZ 4 mg compresse a rilascio prolungato:

EU/1/07/386/001-005

038699017

038699029

038699031

038699043

038699056

EU/1/07/386/011

038699118

EU/1/07/386/013-014

EU/1/07/386/017

EU/1/07/386/019

038699195

TOVIAZ 8 mg compresse a rilascio prolungato:

EU/1/07/386/006-010

038699068

038699070

038699082

038699094

038699106

EU/1/07/386/012

038699120

EU/1/07/386/015-016

EU/1/07/386/018

EU/1/07/386/020

038699207

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE O DEL RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 20 aprile 2007

Data del rinnovo più recente: 20 aprile 2012

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

15 settembre 2012

11.0 PER I RADIOFARMACI, DATI COMPLETI SULLA DOSIMETRIA INTERNA DELLA RADIAZIONE

12.0 PER I RADIOFARMACI, ULTERIORI ISTRUZIONI DETTAGLIATE SULLA PREPARAZIONE ESTEMPORANEA E SUL CONTROLLO DI QUALITÀ