Tofranil - Foglio Illustrativo

IndicazioniPerché si usa Tofranil? A cosa serve?

Categoria farmacoterapeutica

Antidepressivo - Inibitore non selettivo della monoamino-ricaptazione.

Indicazioni terapeutiche

Adulti: fase depressiva della psicosi maniaco-depressiva. Depressione reattiva. Depressione mascherata. Depressione neurotica. Depressione in corso di psicosi schizofreniche. Depressioni involutive. Depressioni gravi in corso di malattie neurologiche o di altre affezioni organiche.

ControindicazioniQuando non dev'essere usato Tofranil

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
• Ipersensibilità crociata ad altri antidepressivi triciclici appartenenti al gruppo delle dibenzazepine.
• Trattamento contemporaneo o nelle due settimane precedenti o successive con un farmaco inibitore delle monoaminossidasi (IMAO) (vedere "Interazioni").
• Trattamento concomitante con inibitori selettivi e reversibili delle MAO-A, quali moclobemide.
• Glaucoma.
• Ipertrofia prostatica, stenosi pilorica e altre affezioni stenosanti dell'apparato gastro-enterico e genito-urinario.
• Malattie epatiche.
• Insufficienza cardiaca. Disturbi del ritmo e della conduzione miocardica. Periodo di recupero post-infartuale.
• Gravidanza accertata o presunta.
• Allattamento.
• Soggetti di età inferiore a 18 anni.

Precauzioni per l'usoCosa serve sapere prima di prendere Tofranil

Uso nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni.

Gli antidepressivi triciclici non devono essere utilizzati per il trattamento di bambini e adolescenti sotto i 18 anni. Gli studi condotti nella depressione in bambini di questo gruppo di età non hanno dimostrato l'efficacia per questa classe di farmaci. Studi con altri antidepressivi hanno messo in evidenza rischio di suicidio, autolesionismo e ostilità correlato con tali farmaci. Tale rischio può verificarsi anche con gli antidepressivi triciclici.

Inoltre, gli antidepressivi triciclici sono associati ad un rischio di eventi avversi cardiovascolari in tutti i gruppi di età. Deve essere tenuto presente che non sono disponibili dati di sicurezza a lungo termine nei bambini e negli adolescenti riguardanti la crescita, la maturazione e lo sviluppo cognitivo e comportamentale.

IDEAZIONE/COMPORTAMENTO SUICIDARIO

Suicidio/Ideazione suicidaria

La depressione è associata ad aumentato rischio di pensieri suicidari, autolesionismo e suicidio (suicidio/eventi correlati). Tale rischio persiste fino a che si verifichi una remissione significativa. Poiché possono non verificarsi miglioramenti durante le prime settimane di trattamento o in quelle immediatamente successive, i pazienti devono essere attentamente controllati fino ad avvenuto miglioramento. E' esperienza clinica in generale che il rischio di suicidio può aumentare nelle prime fasi del miglioramento.

Altre patologie psichiatriche per le quali Tofranil è prescritto possono anche essere associate ad un aumentato rischio di comportamento suicidario. Inoltre, queste patologie possono essere associate al disturbo depressivo maggiore. Quando si trattano pazienti con disturbi depressivi maggiori si devono, pertanto, osservare le stesse precauzioni seguite durante il trattamento di pazienti con altre patologie psichiatriche.

Pazienti con anamnesi positiva per comportamento o pensieri suicidari, o che manifestano un grado significativo di ideazione suicidaria prima dell'inizio del trattamento, sono a rischio maggiore di ideazione suicidaria o di tentativi di suicidio, e devono essere attentamente controllati durante il trattamento. Una metanalisi degli studi clinici condotti con farmaci antidepressivi in confronto con placebo nella terapia di disturbi psichiatrici, ha mostrato un aumento del rischio di comportamento suicidario nella fascia di età inferiore a 25 anni dei pazienti trattati con antidepressivi rispetto al placebo.

La terapia farmacologica con antidepressivi deve essere sempre associata ad una stretta sorveglianza dei pazienti, in particolare di quelli ad alto rischio, specialmente nelle fasi iniziali del trattamento e dopo cambiamenti di dose. I pazienti (o chi si prende cura di loro) dovrebbero essere avvertiti della necessità di monitorare e di riportare immediatamente al proprio medico curante qualsiasi peggioramento del quadro clinico, l'insorgenza di comportamento o pensieri suicidari o di cambiamenti comportamentali.

In questi pazienti, l'eventualità di modificare il regime terapeutico, inclusa l'interruzione del trattamento, dovrebbe essere considerata, soprattutto se tali sintomi sono gravi, di insorgenza brusca o non sono parte dei sintomi presentati dal paziente prima del trattamento (vedere anche "Interruzione del trattamento" in questa sezione).

Al fine di ridurre il rischio di sovradosaggio, le prescrizioni di Tofranil devono essere per i quantitativi minimi di compresse utili ad una buona gestione del paziente.

Altri effetti psichiatrici

Molti pazienti con attacchi di panico hanno riportato una intensificazione dell'ansia all'inizio del trattamento con Tofranil (vedere "Dose, modo e tempo di somministrazione"); questo effetto paradosso è molto evidente nei primi giorni di trattamento, per poi generalmente scomparire nell'arco di 2 settimane.

E' stata occasionalmente osservata esacerbazione di stati psicotici in pazienti affetti da schizofrenia che assumono antidepressivi triciclici.

In pazienti con disturbi affettivi bipolari, in trattamento con antidepressivi triciclici, è stata segnalata l'insorgenza di episodi di mania o ipomania durante la fase depressiva. In questi casi è necessario ridurre il dosaggio o sospendere Tofranil e somministrare farmaci antipsicotici. Dopo aver tenuto sotto controllo questi episodi, se necessario, si può riprendere un trattamento a basso dosaggio con Tofranil.

In pazienti predisposti ed in pazienti anziani, gli antidepressivi triciclici possono provocare, soprattutto di notte, psicosi farmacoindotte (deliri), che scompaiono in pochi giorni non appena si sospende il farmaco.

Disturbi cardiaci e vascolari

Il trattamento con Tofranil deve essere somministrato con cautela nei pazienti con patologie cardiovascolari, soprattutto quelli con insufficienza cardiovascolare, disturbi della conduzione (es.: blocco atrioventricolare di grado da I a III), o aritmie. In questi pazienti, così come nei pazienti anziani, si raccomanda il monitoraggio della funzione cardiaca e del quadro elettrocardiografico.

A dosi sovra-terapeutiche di Tofranil, si sono verificati casi isolati di prolungamento dell'intervallo QTc e casi molto rari di tachicardia ventricolare e morte improvvisa, principalmente in correlazione al sovradosaggio, ma anche in alcuni casi di terapie concomitanti che di per sé possono condurre ad un intervallo QTc prolungato (es.: tioridazina).

Prima di iniziare il trattamento si raccomanda di controllare la pressione arteriosa, in quanto, nei pazienti con ipotensione posturale o con disfunzioni a livello circolatorio, si può verificare una caduta della pressione arteriosa.

Convulsioni

Gli antidepressivi triciclici possono abbassare la soglia convulsiva. Il loro impiego, quindi, negli epilettici e nei pazienti con altri fattori predisponenti, quali danni cerebrali di varia eziologia, uso concomitante di neurolettici, astinenza da alcool o da farmaci con proprietà anticonvulsive (es. benzodiazepine), è consentito solo sotto stretta sorveglianza del medico. L'insorgenza di convulsioni sembra essere dose-dipendente, pertanto le dosi giornaliere raccomandate non devono essere superate.

Come per altri antidepressivi triciclici, la contemporanea terapia elettroconvulsiva deve essere condotta solo da personale particolarmente esperto.

Effetti anticolinergici

Per le sue proprietà anticolinergiche, Tofranil deve essere utilizzato con cautela in pazienti con una storia di aumentata pressione intraoculare, glaucoma ad angolo chiuso o ritenzione urinaria (es.: patologie prostatiche).

La diminuzione della lacrimazione e l'accumulo di secrezioni mucoidi, dovute alle proprietà anticolinergiche degli antidepressivi triciclici, possono danneggiare l'epitelio corneale in pazienti portatori di lenti a contatto.

Particolari categorie di pazienti

Si raccomanda particolare cautela quando si somministrano antidepressivi triciclici a pazienti con gravi disfunzioni epatiche o renali e tumori delle ghiandole surrenali (feocromocitoma, neuroblastoma) in quanto si possono provocare crisi ipertensive.

Cautela è richiesta anche nei pazienti ipertiroidei o nei pazienti che assumono preparati tiroidei, a causa della possibilità di un aggravamento degli effetti indesiderati di natura cardiaca.

Nel caso di pazienti con disfunzioni epatiche, è opportuno controllare periodicamente i livelli degli enzimi epatici.

Si raccomanda cautela qualora si somministri Tofranil in pazienti con stipsi cronica. Gli antidepressivi triciclici possono provocare ileo paralitico, particolarmente nei pazienti anziani o costretti a letto per lunghi periodi.

Lunghi trattamenti con antidepressivi triciclici possono portare ad un aumento dell'incidenza delle carie dentali. Si consiglia pertanto di effettuare controlli regolari durante trattamenti prolungati.

Conta dei globuli bianchi

Sebbene si siano riscontrati solo isolati casi di alterazione del numero dei globuli bianchi in seguito a trattamento con Tofranil, è opportuno effettuare periodici controlli della crasi ematica e monitorare l'insorgenza di sintomi quali febbre e mal di gola, particolarmente durante i primi mesi di terapia e nel corso di trattamenti prolungati.

Anestesia

Prima di un'anestesia locale o generale, è opportuno informare l'anestesista che il paziente è in trattamento con Tofranil (vedere "Interazioni").

Interruzione del trattamento

Si deve evitare l'improvvisa interruzione del trattamento a causa della possibile insorgenza di reazioni avverse. Se viene deciso di interrompere il trattamento, il dosaggio del farmaco deve essere ridotto il più rapidamente possibile, tenendo comunque in considerazione che l'interruzione brusca può essere associata con certi sintomi (vedere "Effetti indesiderati" per la descrizione dei rischi da interruzione di terapia con Tofranil).

InterazioniQuali farmaci o alimenti possono modificare l'effetto di Tofranil

Informare il medico o il farmacista se si è recentemente assunto qualsiasi altro medicinale, anche quelli senza prescrizione medica.

• Inibitori delle monoaminossidasi: gli antidepressivi triciclici non debbono essere associati a farmaci IMAO per la possibilità di gravi effetti collaterali (ipertermia, convulsioni, crisi ipertensive, mioclono, agitazione, delirio, coma). La stessa cautela deve essere osservata quando viene somministrato un IMAO dopo un precedente trattamento con Tofranil. In entrambi i casi, Tofranil o il farmaco IMAO devono essere inizialmente somministrati a basse dosi, che possono poi essere gradualmente aumentate monitorando gli effetti (vedere paragrafo 4.3). Alcuni dati indicano che gli antidepressivi triciclici possono essere somministrati soltanto 24 ore dopo la somministrazione di un inibitore reversibile della MAO di tipo A, quale ad esempio la moclobemide; tuttavia l'intervallo di wash-out di 2 settimane va in ogni caso osservato se l'inibitore delle MAO-A viene somministrato dopo un trattamento con un antidepressivo triciclico.
• Inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRIs): la somministrazione contemporanea può provocare effetti additivi sul sistema serotoninergico. La fluoxetina e la fluvoxamina possono anche causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di imipramina con conseguente insorgenza di effetti indesiderati.
• Sostanze ad azione depressiva sul SNC: gli antidepressivi triciclici possono accentuare l'azione dell'alcool e di altri farmaci ad azione depressiva sul SNC come gli ipnotici, i sedativi, gli ansiolitici e gli anestetici.
• Neurolettici: la somministrazione contemporanea di neurolettici e antidepressivi triciclici può indurre un aumento della concentrazione plasmatica di questi ultimi, un abbassamento della soglia convulsiva e l'insorgenza di crisi convulsive. La somministrazione contemporanea di tioridazina può indurre gravi aritmie cardiache.
• Bloccanti dei neuroni adrenergici: gli antidepressivi triciclici bloccano il recupero sinaptico della guanetidina e di altri ipotensivi con analogo meccanismo di azione, riducendone l'attività terapeutica. Pertanto si consiglia di somministrare ai pazienti che necessitano di un trattamento antipertensivo farmaci con differente meccanismo d'azione (es. diuretici, vasodilatatori o β-bloccanti).
• Anticoagulanti: gli antidepressivi triciclici, inibendo il metabolismo epatico dei farmaci cumarinici, possono aumentare l'effetto anticoagulante. Si consiglia pertanto un attento monitoraggio dei livelli plasmatici di protrombina.
• Farmaci anticolinergici: richiede attenzione l'impiego di farmaci parasimpaticolitici (es. fenotiazine, farmaci utilizzati nella terapia del morbo di Parkinson, antistaminici, atropina, biperidene) in quanto gli antidepressivi triciclici possono potenziarne gli effetti a livello dell'occhio, del Sistema Nervoso Centrale, intestino e vescica.
• Farmaci simpaticomimetici: durante il trattamento non debbono, in generale, essere somministrati farmaci simpaticomimetici (es. adrenalina, noradrenalina, isoprenalina, efedrina, fenilefrina) i cui effetti, specie quelli sul cuore e sul circolo, possono essere sensibilmente accentuati. L'associazione tra imipramina e L-dopa facilita la comparsa di ipotensione e di aritmie cardiache. Il malato dovrà inoltre evitare l'uso di decongestionanti nasali e prodotti usati nella cura dell'asma e delle pollinosi, contenenti sostanze simpaticomimetiche.
• Chinidina: gli antidepressivi triciclici non devono essere impiegati in associazione con antiaritmici di tipo chinidinico.
• Induttori degli enzimi epatici: i farmaci che attivano il sistema enzimatico epatico delle mono-ossigenasi (es. carbamazepina, barbiturici, fenitoina, nicotina, contraccettivi orali) possono accelerare il metabolismo di imipramina e quindi abbassarne le concentrazioni plasmatiche, riducendo così la sua efficacia. Inoltre, le concentrazioni seriche di fenitoina e carbamazepina possono aumentare, con conseguente insorgenza di effetti indesiderati. Può essere necessario aggiustare il dosaggio di questi farmaci mentre varie fenotiazine, l'aloperidolo e la cimetidina ne possono ritardare l'eliminazione aumentandone la concentrazione ematica. Il legame dell'imipramina con le proteine del plasma può essere ridotto per competizione da fenitoina, fenilbutazone, acido acetilsalicilico, scopolamina e fenotiazine.
• Cimetidina, metilfenidato: poiché questi farmaci innalzano la concentrazione plasmatica degli antidepressivi triciclici, il dosaggio di questi ultimi deve essere ridotto in caso di somministrazione contemporanea.
• Estrogeni: è stato riscontrato che la somministrazione contemporanea di estrogeni può provocare in alcuni casi un effetto paradosso di riduzione dell'efficacia e nello stesso tempo di aumento della tossicità di Tofranil.

AvvertenzeÈ importante sapere che:

Si raccomanda di non assumere bevande alcoliche durante la terapia con Tofranil.

TENERE IL MEDICINALE FUORI DALLA PORTATA E DALLA VISTA DEI BAMBINI.

Avvertenze speciali

Questo medicinale contiene saccarosio e lattosio; i pazienti che soffrono di intolleranza a qualche zucchero devono consultare il medico prima di assumere il medicinale.

Gravidanza

Chiedere consiglio al medico o al farmacista prima di prendere qualsiasi medicinale. Il medicinale non deve essere utilizzato in gravidanza accertata e presunta.

Allattamento

Poiché l'imipramina e il suo metabolita desmetilimipramina passano nel latte materno in piccole quantità, nelle donne che allattano il trattamento con Tofranil deve essere gradualmente sospeso, oppure si deve consigliare alle pazienti di interrompere l'allattamento al seno.

Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

L'uso di Tofranil può provocare la comparsa di visione offuscata, sonnolenza ed altri disturbi del Sistema Nervoso Centrale (vedere "Effetti indesiderati"). Pertanto Tofranil compromette la capacità di guidare veicoli, utilizzare macchinari o svolgere lavori che richiedono un perfetto stato di vigilanza.

Inoltre l'assunzione di bevande alcoliche o di altri farmaci può potenziare questi effetti (vedere "Interazioni").

Dosi e Modo d'usoCome usare Tofranil: Posologia

La posologia e le modalità di somministrazione devono essere determinate individualmente ed adattate alle condizioni del paziente. Di regola si deve cercare di ottenere l'effetto ottimale con le dosi minime efficaci, aumentandole poi con gradualità e cautela, specialmente nei pazienti anziani o negli adolescenti, poiché queste due categorie di pazienti generalmente mostrano una risposta più marcata a Tofranil rispetto ai pazienti di età intermedia.

Le compresse devono essere deglutite intere, senza masticarle.

Adulti

Depressioni e sindromi depressive

• Adulti ospedalizzati: iniziare con 25 mg 3 volte al giorno e aumentare progressivamente di 25 mg al giorno fino a 200 mg/die, dosaggio che deve essere mantenuto fino a quando non si riscontri un chiaro miglioramento clinico. In casi gravi si possono somministrare 300 mg/die suddivisi in 3 somministrazioni. La dose di mantenimento, da determinarsi di volta in volta per ogni singolo paziente, di solito è pari a 100 mg/die.
• Adulti in trattamento ambulatoriale: iniziare con 25 mg 1-3 volte al giorno e aumentare gradualmente sino a 150-200 mg/die, da raggiungersi nell'arco di una settimana; tale dosaggio andrà mantenuto fino a che non si riscontri un chiaro miglioramento clinico. La dose di mantenimento, da determinarsi di caso in caso riducendo gradualmente il dosaggio, è di solito 50-100 mg al giorno.
• Anziani: all'inizio del trattamento somministrare 10 mg al giorno da aumentare gradualmente fino a raggiungere, nell'arco di 10 giorni, la dose ottimale di 30-50 mg al giorno, da mantenere fino alla fine del trattamento.

SovradosaggioCosa fare se avete preso una dose eccessiva di Tofranil

I segni e i sintomi da sovradosaggio con Tofranil sono simili a quelli segnalati per altri antidepressivi triciclici. Le maggiori alterazioni si riscontrano a livello cardiaco e neurologico. Nei bambini l'assunzione accidentale di Tofranil in qualunque dose va considerata come grave e potenzialmente fatale.

Segni e sintomi

I primi sintomi normalmente si manifestano entro 4 ore dall'ingestione del farmaco e raggiungono la massima gravità dopo 24 ore. A causa del rallentato assorbimento (esacerbazione degli effetti anticolinergici dovuti al sovradosaggio), della lunga emivita e del ricircolo enteroepatico del farmaco, il paziente va considerato in pericolo per 4-6 giorni.

Si possono riscontrare i seguenti segni e sintomi:

• Sistema cardiovascolare: disturbi della conduzione, insufficienza cardiaca, aritmie, tachicardia, ipotensione, shock, in rarissimi casi arresto cardiaco.
• Sistema nervoso centrale: sonnolenza, stupore, coma, atassia, irrequietezza, agitazione; iperreflessia, rigidità muscolare con movimenti coreoatetoidi, convulsioni.
• Altro: midriasi, sudorazione, vomito, depressione respiratoria, cianosi, febbre, oliguria o anuria. In seguito a sovradosaggio, sono stati segnalati casi isolati di prolungamento dell'intervallo QT, "torsione di punta" e morte.

Trattamento

Non esiste un antidoto specifico, pertanto il trattamento è essenzialmente sintomatico e di supporto. Anche il solo sospetto di un sovradosaggio con Tofranil, soprattutto nei bambini, richiede l'immediato ricovero ospedaliero e il mantenimento sotto stretto controllo per almeno 72 ore.

Se il paziente è cosciente, indurre il vomito o effettuare una lavanda gastrica non appena possibile. Se il paziente non è cosciente, non indurre il vomito e intubare la trachea prima di procedere alla lavanda gastrica. Queste misure vanno adottate anche dopo 12 ore o più da quando si è verificato il sovradosaggio, dal momento che le proprietà anticolinergiche del farmaco possono ritardare lo svuotamento gastrico. La somministrazione di carbone attivo può essere utile per ridurre l'assorbimento del farmaco.

I sintomi vanno trattati con metodi moderni di terapia intensiva, con monitoraggio continuo della funzionalità cardiaca, dei gas ematici, degli elettroliti. Se necessario si devono prendere misure di emergenza quali terapia anticonvulsivante, respirazione artificiale, installazione di un pacemaker cardiaco provvisorio, infusione di soluzioni atte ad aumentare il volume plasmatico, infusione endovenosa a goccia di dopamina o dobutamina, rianimazione. E' da evitare la somministrazione di fisostigmina, in quanto sono stati segnalati casi di grave bradicardia, asistolia e crisi epilettiche. La dialisi peritoneale e l'emodialisi non apportano benefici in quanto le concentrazioni plasmatiche di Tofranil sono basse.

In caso di ingestione/assunzione accidentale di una dose eccessiva di Tofranil avvertite immediatamente il medico o rivolgetevi al più vicino ospedale.

Effetti IndesideratiQuali sono gli effetti collaterali di Tofranil

Come tutti i medicinali, Tofranil può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino.

Se uno qualsiasi degli effetti indesiderati peggiora o se nota la comparsa di un qualsiasi effetto indesiderato non elencato in questo foglio illustrativo, informi il medico o il farmacista. Gli effetti indesiderati sono in genere di natura lieve e transitoria, non sempre correlati alla dose o ai livelli plasmatici, e generalmente si attenuano proseguendo la terapia o, eventualmente, riducendo il dosaggio. Spesso è difficile distinguere gli effetti indesiderati dai sintomi della depressione quali ad esempio astenia, disturbi del sonno, agitazione, ansia, stipsi e secchezza delle fauci. La comparsa di gravi effetti indesiderati di natura neurologica o psichica richiede l'interruzione del trattamento.

I pazienti anziani sono particolarmente sensibili agli effetti anticolinergici, neurologici, psichici e cardiovascolari. Infatti in questi pazienti la capacità di metabolizzare ed eliminare i farmaci può essere ridotta, con il rischio di raggiungere concentrazioni plasmatiche elevate a dosi terapeutiche.

Gli effetti indesiderati sono elencati secondo frequenza utilizzando la seguente convenzione: Molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100,

Infezioni e infestazioni

Molto raro: carie dentali.

Alterazioni del sangue e sistema linfatico

Molto raro: eosinofilia, depressione midollare con leucopenia, agranulocitosi, trombocitopenia e porpora. Adeniti.

Alterazioni del sistema immunitario

Molto raro: reazione anafilattica.

Alterazioni del sistema endocrino

Molto raro: sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH).

Alterazioni del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: aumento di peso.

Comune: anoressia.

Molto raro: variazioni della glicemia, diminuzione di peso.

Disturbi psichiatrici

Comune: euforia, irrequietezza, confusione, delirio, allucinazioni, ansietà, agitazione, mania, ipomania, alterazioni della libido, disturbi del sonno, disorientamento.

Raro: disturbi psicotici, ideazione/comportamento suicidario (vedere "Precauzioni per l'uso").

Molto raro: aggressione.

Alterazioni del sistema nervoso

Molto comune: tremori.

Comune: vertigini, cefalea, sedazione, sonnolenza, parestesie.

Raro: convulsioni.

Molto raro: mioclono, disturbi extrapiramidali, atassia, disturbi della parola, anormalità nell'EEG, ictus.

Disturbi oculari

Comune: visione offuscata, alterazioni della accomodazione visiva, diminuzione della lacrimazione.

Molto raro: midriasi, glaucoma.

Alterazioni dell'apparato uditivo e vestibolare

Molto raro: tinnito.

Alterazioni cardiache

Molto comune: tachicardia sinusale, anomalie dell'ECG (es.: modifiche dell'ST e dell'onda T).

Comune: aritmie, palpitazioni, disturbi della conduzione (es. allargamento del complesso QRS, blocco di branca, alterazioni del tratto PQ).

Molto raro: insufficienza cardiaca, prolungamento dell'intervallo QT, aritmia ventricolare, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare, "torsione di punta", infarto miocardico, insufficienza cardiaca.

Alterazioni del sistema vascolare

Molto comune: vampate di calore, ipotensione ortostatica.

Molto raro: porpora, petecchie, vasospasmo, aumento della pressione sanguigna.

Alterazioni dell'apparato respiratorio, del torace e del mediastino

Molto raro: alveolite allergica (con o senza eosinofilia).

Alterazioni dell'apparato gastrointestinale

Molto comune: secchezza delle fauci, stipsi.

Comune: nausea, vomito, diarrea.

Molto raro: ileo paralitico, stomatite, disturbi addominali, ulcerazione della lingua.

Alterazioni del sistema epatobiliare

Comune: test di funzionalità epatica fuori dalla norma.

Molto raro: epatiti (con o senza ittero).

Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: iperidrosi.

Comune: dermatiti allergiche (rash, orticaria, eritemi).

Molto raro: prurito, reazioni di fotosensibilità, alopecia, iperpigmentazione cutanea.

Alterazioni renali e delle vie urinarie

Comune: disturbi della minzione.

Molto raro: ritenzione urinaria.

Disordini del sistema riproduttivo e della mammella

Molto raro: ipertrofia mammaria, galattorrea.

Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione

Comune: affaticamento.

Molto raro: astenia, edema (localizzato o generalizzato), febbre, morte improvvisa.

Sintomi da interruzione

I seguenti sintomi comunemente appaiono dopo brusca interruzione o riduzione della dose: nausea, vomito, dolori addominali, diarrea, insonnia, cefalea, nervosismo ed ansietà (vedere "Precauzioni per l'uso"). Il rispetto delle istruzioni contenute nel foglio illustrativo riduce il rischio di effetti indesiderati.

Se uno qualsiasi degli effetti indesiderati si aggrava, o se nota la comparsa di un qualsiasi effetto indesiderato non elencato in questo foglio illustrativo, informi il medico o il farmacista.

Scadenza e Conservazione

Scadenza

Vedere la data di scadenza riportata sulla confezione.

La data di scadenza si riferisce al prodotto in confezionamento integro, correttamente conservato.

Attenzione: non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

I medicinali non devono essere gettati nell'acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chiedere al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l'ambiente.

Altre Informazioni

Composizione

Una compressa rivestita da 10 mg contiene: Principio attivo: imipramina cloridrato 10 mg.

Una compressa rivestita da 25 mg contiene: Principio attivo: imipramina cloridrato 25 mg.

Eccipienti: glicerolo; lattosio monoidrato; magnesio stearato; amido di mais; acido stearico; talco; silice colloidale anidra; saccarosio; cellulosa microcristallina; titanio diossido; povidone; macrogoli; copovidone; ferro ossido rosso; ipromellosa.

Forme farmaceutiche e contenuto

Compresse rivestite. Astuccio da 60 compresse da 10 mg; astuccio da 50 compresse da 25 mg.

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Ulteriori informazioni su Tofranil sono disponibili nella scheda "Riassunto delle Caratteristiche".

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

TOFRANIL COMPRESSE RIVESTITE

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

TOFRANIL 10 mg compresse rivestite

Ogni compressa rivestita contiene: Principio attivo: imipramina cloridrato 10 mg

TOFRANIL 25 mg compresse rivestite

Ogni compressa rivestita contiene: Principio attivo: imipramina cloridrato 25 mg.

Eccipienti con effetti noti: lattosio monoidrato, saccarosio

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

03.0 FORMA FARMACEUTICA

Compresse rivestite.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Adulti

Fase depressiva della psicosi maniaco-depressiva. Depressione reattiva. Depressione mascherata. Depressione neurotica. Depressione in corso di psicosi schizofreniche. Depressioni involutive. Depressioni gravi in corso di malattie neurologiche o di altre affezioni organiche.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia

La posologia e le modalità di somministrazione devono essere determinate individualmente dal medico curante e adattate alle condizioni del paziente. Di regola si deve cercare di ottenere l'effetto ottimale con le dosi minime efficaci, aumentandole poi con gradualità e cautela, specialmente nei pazienti anziani, poichè questa categoria di pazienti generalmente mostra una risposta più marcata a Tofranil rispetto ai pazienti di età intermedia.

Adulti ospedalizzati

Iniziare con 25 mg 3 volte al giorno e aumentare progressivamente di 25 mg al giorno fino a 200 mg/die, dosaggio che deve essere mantenuto fino a quando non si riscontri un chiaro miglioramento clinico. In casi gravi si possono somministrare 300 mg/die suddivisi in 3 somministrazioni. La dose di mantenimento, da determinarsi di volta in volta per ogni singolo paziente, di solito è pari a 100 mg/die.

Adulti in trattamento ambulatoriale

Iniziare con 25 mg 1-3 volte al giorno e aumentare gradualmente sino a 150-200 mg/die, da raggiungersi nell'arco di una settimana; tale dosaggio andrà mantenuto fino a che non si riscontri un chiaro miglioramento clinico. La dose di mantenimento, da determinarsi di caso in caso riducendo gradualmente il dosaggio, è di solito 50-100 mg al giorno.

Anziani

All'inizio del trattamento somministrare 10 mg al giorno da aumentare gradualmente fino a raggiungere, nell'arco di 10 giorni, la dose ottimale di 30-50 mg al giorno, da mantenere fino alla fine del trattamento (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica e/o renale

Gli antidepressivi triciclici devono essere usati con cautela in pazienti con compromissione epatica o renale in fase avanzata (vedere paragrafo 4.4). Deve quindi essere ridotto il dosaggio (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di TOFRANIL nei bambini e negli adolescenti non sono state stabilite. L'uso di TOFRANIL in bambini e adolescenti è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

Modo di somministrazione

Solo per somministrazione orale.

Le compresse devono essere ingerite intere, senza masticare.

04.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Ipersensibilità nota agli antidepressivi triciclici appartenenti al gruppo delle dibenzazepine.

Trattamento contemporaneo o nelle due settimane precedenti o successive con un farmaco inibitore delle monoaminossidasi (IMAO) (vedere paragrafo 4.5).

Glaucoma (vedere paragrafo 4.4).

Ipertrofia prostatica, stenosi pilorica e altre affezioni stenosanti dell'apparato gastro-enterico e genito-urinario (vedere paragrafo 4.4).

Insufficienza cardiaca. Disturbi del ritmo e della conduzione miocardica (vedere paragrafo 4.4).

Periodo di recupero post-infartuale.

Gravidanza accertata o presunta (vedere paragrafo 4.6).

Allattamento (vedere paragrafo 4.6).

Soggetti di età inferiore a 18 anni (vedere paragrafo 4.2).

Porfiria.

04.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego

Suicidio/Ideazione suicidaria

La depressione è associata con un maggior rischio di pensieri suicidi, autolesionismo e suicidio (eventi suicidio-correlati) (vedere paragrafo 4.8). Questo rischio persiste fino al raggiungimento di una significativa remissione. Poiché durante le prime settimane e più di trattamento può non presentarsi alcun miglioramento, i pazienti devono essere strettamente monitorati fino a quando non vi è tale miglioramento. L'esperienza clinica generale è che il rischio di suicidio potrebbe aumentare nelle prime fasi della ripresa.

È noto che i pazienti con anamnesi positiva per eventi correlati al suicidio, o che manifestano un grado significativo di ideazione suicidaria prima dell'inizio del trattamento, sono a rischio maggiore di ideazione suicidaria o di tentativi di suicidio, e devono essere attentamente controllati durante il trattamento. Una metanalisi degli studi clinici condotti con farmaci antidepressivi in confronto con placebo nella terapia di disturbi psichiatrici, ha mostrato un aumento del rischio di comportamento suicidario nella fascia di età inferiore a 25 anni dei pazienti trattati con antidepressivi rispetto al placebo.

La terapia farmacologica deve essere sempre associata ad una stretta sorveglianza dei pazienti, in particolare di quelli ad alto rischio, specialmente nelle fasi iniziali del trattamento e dopo cambiamenti di dose. I pazienti (o chi si prende cura di loro) devono essere avvertiti della necessità di monitorare qualsiasi peggioramento del quadro clinico, comportamento o pensieri suicidari o cambiamenti comportamentali insoliti e cercare immediatamente assistenza medica qualora si presentino questi sintomi.

In questi pazienti, l'eventualità di modificare il regime terapeutico, inclusa l'interruzione del trattamento, deve essere considerata, soprattutto se tali sintomi sono gravi, di insorgenza brusca o non sono parte dei sintomi presentati dal paziente prima del trattamento (vedere anche "Interruzione del trattamento" nel paragrafo 4.4).

Al fine di ridurre il rischio di sovradosaggio, le prescrizioni di Tofranil devono essere per i quantitativi minimi di compresse utili ad una buona gestione del paziente.

Altri effetti psichiatrici

Molti pazienti con attacchi di panico hanno riportato una intensificazione dell'ansia all'inizio del trattamento con Tofranil; questo effetto paradosso è molto evidente nei primi giorni di trattamento, per poi generalmente scomparire nell'arco di 2 settimane.

E' stata occasionalmente osservata esacerbazione di stati psicotici in pazienti affetti da schizofrenia che assumono antidepressivi triciclici.

In pazienti con disturbi affettivi bipolari, in trattamento con antidepressivi triciclici, è stata segnalata l'insorgenza di episodi di mania o ipomania durante la fase depressiva (vedere paragrafo 4.8). In questi casi è necessario ridurre il dosaggio o sospendere Tofranil e somministrare farmaci antipsicotici. Dopo aver tenuto sotto controllo questi episodi, se necessario, si può riprendere un trattamento a basso dosaggio con Tofranil.

In pazienti predisposti ed in pazienti anziani, gli antidepressivi triciclici possono provocare, soprattutto di notte, psicosi farmacoindotte (deliri). Questi disturbi scompaiono entro pochi giorni dalla sospensione del medicinale.

Lo specifico miglioramento dell'umore spesso avviene dopo il miglioramento di sintomi quali insonnia o ansia. Questo va tenuto in considerazione prima di interrompere il trattamento per inefficacia e anche quando si aggiusta il dosaggio efficace.

Disturbi cardiaci e vascolari

Gli antidepressivi triciclici possono ridurre la conduzione cardiaca, provocando ritardo della conduzione intraventricolare, blocco atrioventricolare, onda T piatta, slivellamento del tratto ST e prolungamento dell'intervallo QT. Gli antidepressivi triciclici possono causare tachicardia.

Il trattamento con Tofranil deve essere somministrato con cautela nei pazienti con patologie cardiovascolari, cardiomiopatia e in pazienti anziani, dati gli effetti tachicardici e ipotensivi di questa classe di prodotti. In questi pazienti si raccomanda il monitoraggio della funzione cardiaca e del quadro elettrocardiografico.

Il trattamento con Tofranil è controindicato nei pazienti con insufficienza cardiaca e con disturbi del ritmo e della conduzione cardiaca (vedere paragrafo 4.3).

A dosi sovra-terapeutiche di Tofranil, si sono verificati casi isolati di prolungamento dell'intervallo QTc e casi molto rari di tachicardia ventricolare e morte improvvisa, principalmente in correlazione al sovradosaggio, ma anche in alcuni casi di terapie concomitanti che di per se' possono condurre ad un intervallo QTc prolungato (es.: tioridazina).

Quando usato con medicinali che possono provocare sindrome del QT lungo/ torsione di punta, Tofranil può aumentare il rischio di sindrome del QT lungo e lo sviluppo di torsione di punta. Pertanto non deve essere usato con questo tipo di medicinali (vedere paragrafo 4.5).

Prima di iniziare il trattamento si raccomanda di controllare la pressione arteriosa, in quanto, nei pazienti con ipotensione posturale o con disfunzioni a livello circolatorio, si può verificare una caduta della pressione arteriosa.

Sindrome da serotonina

A causa del rischio di tossicità serotonergica, si consiglia di seguire il dosaggio suggerito e se contemporaneamente si somministrano altri agenti serotonergici, gli aumenti di dosaggio devono avvenire con cautela. In situazioni in cui imipramina, inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI) e inibitori del reuptake non adrenalinico vengano usati contemporaneamente ad antidepressivi triciclici o ad altri medicinali serotenergici, possono presentarsi sintomi di sindrome da serotonina quali disturbi comportamentali (stato confusionale, ipomania, agitazione), disfunzioni del sistema nervoso autonomo (diarrea, brividi, iperpiressia, sudorazione, alterazioni della pressione arteriosa, nausea, vomito) e alterazioni delle funzioni neuromuscolari (mioclono, iperriflessia, tremore, difficoltà nella coordinazione dei movimenti), delirio e coma (vedere paragrafo 4.5.).

Convulsioni

Gli antidepressivi triciclici possono abbassare la soglia convulsiva. Il loro impiego, quindi, negli epilettici e nei pazienti con altri fattori predisponenti, quali danni cerebrali di varia eziologia, uso concomitante di neurolettici, astinenza da alcool o da medicinali con proprietà anticonvulsive (es. benzodiazepine), è consentito solo sotto stretta sorveglianza del medico. L'insorgenza di convulsioni sembra essere dose-dipendente, pertanto le dosi giornaliere raccomandate non devono essere superate. Nel caso di attacchi convulsivi il trattamento deve essere interrotto.

Come per altri antidepressivi triciclici, la contemporanea terapia elettroconvulsiva deve essere condotta solo da personale particolarmente esperto.

Effetti anticolinergici

Per le sue proprietà anticolinergiche, Tofranil non deve essere utilizzato in pazienti con glaucoma, ipertrofia prostatica, stenosi pilorica e altre affezioni stenosanti dell'apparato gastro-enterico e genito-urinario (vedere paragrafo 4.3).

La diminuzione della lacrimazione e l'accumulo di secrezioni mucoidi, dovute alle proprietà anticolinergiche degli antidepressivi triciclici, possono danneggiare l'epitelio corneale in pazienti portatori di lenti a contatto.

Particolari categorie di pazienti

Si raccomanda particolare cautela quando si somministrano antidepressivi triciclici a pazienti con gravi disfunzioni epatica o renale e tumori delle ghiandole surrenali (feocromocitoma, neuroblastoma) in quanto si possono provocare crisi ipertensive.

Cautela è richiesta anche nei pazienti ipertiroidei o nei pazienti che assumono preparati tiroidei, a causa della possibilità di un aggravamento degli effetti indesiderati di natura cardiaca (vedere paragrafo 4.5).

Nel caso di pazienti con disfunzioni epatiche, è opportuno controllare periodicamente i parametri di funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.2).

Si raccomanda cautela qualora si somministri Tofranil in pazienti con stipsi cronica. Gli antidepressivi triciclici possono provocare ileo paralitico, particolarmente nei pazienti anziani o costretti a letto per lunghi periodi.

Lunghi trattamenti con antidepressivi triciclici possono portare ad un aumento dell'incidenza delle carie dentali. Si consiglia pertanto di effettuare controlli regolari durante trattamenti prolungati.

Cautela va esercitata in pazienti anziani che presentano maggiore sensibilità a ipotensione ortostatica, sedazione e possibile ipertrofia prostatica.

Conta dei globuli bianchi

Sebbene si siano riscontrati solo isolati casi di alterazione del numero dei globuli bianchi e, in rari casi agranulocitosi, in seguito a trattamento con Tofranil, è opportuno effettuare periodici controlli della crasi ematica e monitoraggio clinico soprattutto in presenza di sintomi quali febbre e mal di gola o altri sintomi correlabili con una possibile infezione.

Tali controlli sono particolarmente indicati durante i primi mesi di terapia e nel corso di trattamenti prolungati.

Anestesia

Prima di un'anestesia locale o generale, è opportuno informare l'anestesista che il paziente è in trattamento con Tofranil (vedere paragrafo 4.5).

Interruzione del trattamento

Si deve evitare l'improvvisa interruzione del trattamento a causa della possibile insorgenza di reazioni avverse. Se viene deciso di interrompere il trattamento, il dosaggio del farmaco deve essere ridotto il più rapidamente possibile, tenendo comunque in considerazione che l'interruzione brusca può essere associata con la comparsa di sintomi quali nausea, vomito, dolori addominali, diarrea, insonnia, cefalea, nervosismo ed ansietà (vedere paragrafo 4.8).

Monitoraggio farmacologico

Nei pazienti a rischio di sovradosaggio (pazienti anziani, pazienti con patologie cardiache, epatiche o renali concomitanti), che resistono al trattamento, che presentano marcati effetti avversi o quelli sottoposti a polimedicazione può essere indicato valutare l'esecuzione del monitoraggio delle concentrazioni farmacologiche plasmatiche.

Popolazione pediatrica

Gli antidepressivi triciclici non devono essere utilizzati per il trattamento di bambini e adolescenti sotto i 18 anni. Gli studi condotti nella depressione in bambini di questo gruppo di età non hanno dimostrato l'efficacia per questa classe di farmaci. Studi con altri antidepressivi, in particolare inibitori selettivi del reuptake della serotonina, hanno messo in evidenza rischio di suicidio, autolesionismo e ostilità correlato con tali farmaci. Tale rischio può verificarsi anche con gli antidepressivi triciclici.

Inoltre, gli antidepressivi triciclici sono associati ad un rischio di eventi avversi cardiovascolari in tutti i gruppi di età. Deve essere tenuto presente che non sono disponibili dati di sicurezza a lungo termine nei bambini e negli adolescenti riguardanti la crescita, la maturazione e lo sviluppo cognitivo e comportamentale.

Lattosio e saccarosio

Tofranil compresse rivestite contiene lattosio e saccarosio.

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, di intolleranza al fruttosio, insufficienza di sucrasi isomaltasi, da deficit di Lapp lattasi, o sindrome da malassorbimento di glucosio/galattosio non devono assumere questo medicinale.

Si raccomanda di non assumere bevande alcoliche durante la terapia con Tofranil (vedere paragrafo 4.7).

04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Inibitori delle monoaminossidasi : gli antidepressivi triciclici non debbono essere associati a medicinali IMAO per la possibilità di gravi effetti collaterali (ipertermia, convulsioni, crisi ipertensive, mioclono, agitazione, delirio, coma). La stessa cautela deve essere osservata quando viene somministrato un IMAO dopo un precedente trattamento con Tofranil. In entrambi i casi, dopo un opportuno periodo di wash out di due settimane tra i due medicinali,Tofranil o il farmaco IMAO devono essere inizialmente somministrati a basse dosi, che possono poi essere gradualmente aumentate monitorando gli effetti (vedere paragrafo 4.3).

Alcuni dati indicano che gli antidepressivi triciclici possono essere somministrati soltanto 24 ore dopo la somministrazione di un inibitore reversibile delle MAO di tipo A, quale ad esempio la moclobemide; tuttavia l'intervallo di wash-out di 2 settimane va in ogni caso osservato se l'inibitore delle MAO-A viene somministrato dopo un trattamento con un antidepressivo triciclico (vedere paragrafo 4.3).

Inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRIs) : la somministrazione contemporanea può provocare effetti additivi sul sistema serotoninergico. SSRI come fluoxetina, paroxetina, sertralina o citalopram sono potenti inibitori del CYP2D6. Fluvoxamina è un potente inibitore del CYP1A2 e un inibitore di livello medio del CYP2D6. Pertanto l'uso di SSRI assieme a imipramina può provocare l'esposizione ad accresciuta concentrazione plasmatica di imipramina con relativi eventi avversi prevalentemente cardiovascolari. Può quindi essere necessario un aggiustamento del dosaggio di imipramina.

Altri medicinali serotonergici : Applicazioni simultanee possono provocare effetti additivi nel sistema serotinergico. In situazioni in cui imipramina e inibitori del reuptake noradrenalina-serotonina (SNRI) si usano simultaneamente con antidepressivi triciclici o altri medicinali serotonergici come litio, può presentarsi la sindrome da serotonina (vedere paragrafo 4.4). Avvertenze speciali e precauzioni di impiego.

Sostanze ad azione depressiva sul SNC : gli antidepressivi triciclici possono accentuare l'azione dell'alcool e di altri medicinali ad azione depressiva sul SNC come gli ipnotici, i sedativi, gli ansiolitici e gli anestetici.

Neurolettici : la somministrazione contemporanea di neurolettici e antidepressivi triciclici può indurre un aumento della concentrazione plasmatica di questi ultimi, un abbassamento della soglia convulsiva e l'insorgenza di crisi convulsive. La somministrazione contemporanea di tioridazina può indurre gravi aritmie cardiache.

Antimicotico orale, terbinafina : La somministrazione simultanea di imipramina e terbinafina, un potente inibitore del CYP2D6, può provocare un aumento di esposizione e accumulo di imipramina e desipramina. Pertanto, quando somministrata con terbinafina, l'imipramina può aver bisogno di un aggiustamento della dose.

Bloccanti dei neuroni adrenergici : gli antidepressivi triciclici bloccano il recupero sinaptico della guanetidina e altri ipertensivi che agiscono a livello centrale con meccanismi di azione simile, riducendone l'attività terapeutica. Pertanto si consiglia di somministrare ai pazienti che necessitano di un trattamento antipertensivo medicinali con differente meccanismo d'azione (es. diuretici, vasodilatatori o ?-bloccanti).

Anticoagulanti : gli antidepressivi triciclici, inibendo il metabolismo epatico dei medicinali cumarinici, possono aumentare l'effetto anticoagulante. Si consiglia pertanto un attento monitoraggio dei livelli plasmatici di protrombina.

Farmaci anticolinergici : richiede attenzione l'impiego di farmaci parasimpaticolitici (es. fenotiazine, antistaminici, atropina, biperidene o altri medicinali antiparkinson) in quanto gli antidepressivi triciclici possono potenziarne gli effetti a livello dell'occhio, del Sistema Nervoso Centrale, intestino e vescica.

Farmaci simpaticomimetici : durante il trattamento non debbono, in generale, essere somministrati farmaci simpaticomimetici (es. adrenalina, noradrenalina, isoprenalina, efedrina, fenilefrina) i cui effetti, specie quelli sul cuore e sul circolo, possono essere sensibilmente accentuati.

L'associazione tra imipramina e L-dopa facilita la comparsa di ipotensione e di aritmie cardiache.

Il paziente deve inoltre evitare l'uso di decongestionanti nasali e prodotti usati nella cura dell'asma e delle pollinosi, contenenti sostanze simpaticomimetiche.

Chinidina : gli antidepressivi triciclici non devono essere impiegati in associazione con antiaritmici di tipo chinidinico.

Induttori degli enzimi epatici : i farmaci che attivano il sistema enzimatico epatico delle mono-ossigenasi (es. carbamazepina, barbiturici, fenitoina, nicotina, contraccettivi orali) possono accelerare il metabolismo di imipramina e quindi abbassarne le concentrazioni plasmatiche, riducendo così la sua efficacia. Inoltre, le concentrazioni sieriche di fenitoina e carbamazepina possono aumentare, con conseguente insorgenza di effetti indesiderati. Può essere necessario aggiustare il dosaggio di questi farmaci, mentre varie fenotiazine, l'aloperidolo e la cimetidina ne possono ritardare l'eliminazione aumentandone la concentrazione ematica. Il legame dell'imipramina con le proteine del plasma può essere ridotto per competizione da fenitoina, fenilbutazone, acido acetilsalicilico, scopolamina e fenotiazine.

Cimetidina, metilfenidato : poichè questi farmaci innalzano la concentrazione plasmatica degli antidepressivi triciclici, il dosaggio di questi ultimi deve essere ridotto in caso di somministrazione contemporanea.

Estrogeni : è stato riscontrato che la somministrazione contemporanea di estrogeni può provocare in alcuni casi un effetto paradosso di riduzione dell'efficacia e nello stesso tempo di aumento della tossicità di Tofranil.

Farmaci che inducono un prolungamento dell'intervallo QTc : Prolungamento dell'intervallo QTc e induzione di tachicardia "torsade de pointes" possono essere il risultato della somministrazione combinata di imipramina con sostanza in grado di prolungare l'intervallo QTc (per es. tioridazina, cisapride, cotrimoxazolo) (vedere paragrafo 4.4).

Bloccanti del canale del calcio : Verapamil e diltiazem possono aumentare i livelli plasmatici di imipramina come risultato dell'interferenza con la metabolizzazione di imipramina.

Betabloccanti : Labetalolo e propranololo aumentano la concentrazione plasmatica di imipramina.

Preparati tiroidei : possibilità di un aggravamento degli effetti indesiderati di natura cardiaca (vedere paragrafo 4.4).

04.6 Gravidanza ed allattamento

Gravidanza

Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento. Studi condotti su animali con riferimento agli effetti sulla gravidanza e/o lo sviluppo di embrione/feto e/o lo sviluppo durante e dopo la nascita sono insufficienti. Sulla base di dati sull'uomo, si sospetta che imipramina possa provocare disturbi dello sviluppo se somministrato durante la gravidanza. Poiché ci sono state segnalazioni isolate di un possibile rapporto tra l'uso di antidepressivi triciclici e effetti avversi sul feto (disturbi dello sviluppo), il trattamento con Tofranil deve essere evitato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3).

Neonati le cui madri avevano assunto Tofranil fino al parto presentavano sintomi di astinenza durante le prime ore del giorno come dispnea, letargia, irritabilità, coliche, ipotensione o ipertensione, tremori o crampi.

Allattamento

Poichè l'imipramina e il suo metabolita desmetilimipramina passano nel latte materno, nelle donne che allattano il trattamento con Tofranil deve essere gradualmente sospeso, oppure si deve consigliare alle pazienti di interrompere l'allattamento al seno (vedere paragrafo 4.3).

Fertilità

Nessun dato disponibile.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

I pazienti che assumono Tofranil devono essere avvertiti sulla possibile comparsa di visione offuscata, sonnolenza sedazione, capogiri e annebbiamento della coscienza ed altri disturbi del Sistema Nervoso Centrale (vedere paragrafo 4.8). In tali casi, essi non devono guidare, utilizzare macchinari o svolgere lavori che richiedono un perfetto stato di vigilanza.

I pazienti devono inoltre essere avvertiti che l'assunzione di bevande alcoliche o di altri farmaci può potenziare questi effetti (vedere paragrafo 4.5).

04.8 Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati sono in genere di natura lieve e transitoria, non sempre correlati alla dose o ai livelli plasmatici, e generalmente si attenuano proseguendo la terapia o, eventualmente, riducendo il dosaggio. Spesso è difficile distinguere gli effetti indesiderati dai sintomi della depressione come affaticamento, astenia, disturbi del sonno, irrequietezza, agitazione, ansia, stipsi e secchezza delle fauci.

La comparsa di gravi effetti indesiderati di natura neurologica o psicotica richiede l'interruzione del trattamento.

I pazienti anziani sono particolarmente sensibili agli effetti anticolinergici, neurologici, psichici e cardiovascolari. Infatti in questi pazienti la capacità di metabolizzare ed eliminare i farmaci può essere ridotta, con il rischio di raggiungere concentrazioni plasmatiche elevate a dosi terapeutiche.

Gli effetti indesiderati sono elencati secondo frequenza utilizzando la seguente convenzione: Molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100,

Patologie del sangue e del sistema linfatico

Molto raro : eosinofilia, depressione midollare con leucopenia, agranulocitosi, trombocitopenia, adenite.

Disturbi del sistema immunitario

Molto raro : reazioni anafilattiche

Malattie endocrine

Molto raro : inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH).

Malattie metaboliche e nutrizionali :

Molto comuni : anomalo aumento di peso

Comune : anoressia nervosa

Molto raro : perdita di peso

Disturbi psichici

Comune : euforia, irrequietezza, stato confusionale, delirio, allucinazioni, ansia, agitazione, mania, ipomania (vedere paragrafo 4.4), disturbi della libido, disturbi del sonno, disorientamento.

Raro : disturbi psicotici.

Molto raro : aggressione

Non nota : ideazione suicida e comportamenti suicidi (vedere paragrafo 4.4).

Patologie del sistema nervoso

Molto comune : tremori

Comune : vertigini, mal di testa, sedazione, sonnolenza, parestesia (vedere paragrafo 4.7).

Raro : convulsioni.

Molto raro : mioclono, disturbi extrapiramidali, atassia, disturbi del linguaggio, ictus in evoluzione.

Non nota : disgeusia.

Patologie oculari

Comune : visione offuscata, problemi di accomodazione, diminuzione dalla lacrimazione.

Molto raro : midriasi, glaucoma.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Molto raro : acufeni.

Patologie cardiache

Molto comune : tachicardia sinusale

Comune : aritmia, palpitazioni, disturbi della conduzione (per es. espansione del complesso QRS, blocco di branchia, alterazioni delle sezioni PQ).

Molto raro : prolungamento del QT, insufficienza cardiovascolare, aritmia ventricolare, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare, torsione di punta, infarto del miocardio.

Patologie vascolari

Molto comune : vampate di calore, ipotensione ortostatica.

Molto raro : vasospasmo.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto raro : alveolite allergica (con o senza eosinofilia).

Patologie gastrointestinali

Molto comune : bocca secca, costipazione.

Comune : nausea, vomito, diarrea.

Molto raro : ileo paralitico, stomatite, disturbi addominali, ulcerazione alla lingua, carie dentali.

Patologie epatobiliari

Molto raro : epatite (con o senza ittero).

Disturbi della pelle e dei tessuti sottocutanei

Molto comune : iperidrosi.

Comune : dermatite allergica, rash, orticaria.

Molto raro : prurito, porpora, petecchie, reazioni da fotosensibilità, alopecia, iperpigmentazione cutanea.

Patologie renali e urinarie

Comune : disturbi della minzione.

Molto raro : ritenzione urinaria.

Disturbi all'apparato riproduttivo e al seno

Molto raro : ipertrofia del seno (ginecomastia), galattorrea.

Disturbi generali e condizioni del sito della somministrazione

Comune : spossatezza.

Molto raro : astenia, edemi (locali o generalizzati), piressia, morte improvvisa.

Esami diagnostici

Molto comune : elettrocardiogramma anormale, (per es. cambiamenti del tratto ST e dell'onda T).

Comune : test della funzionalità epatica anormale.

Molto raro : valore del glucosio nel sangue anomalo, elettroencefalogramma anomalo, elettrocardiogramma con QT prolungato, aumento della pressione del sangue.

Sintomi di sospensione del medicinale

I sintomi che seguono compaiono comunemente dopo la sospensione o la riduzione improvvisa della dose: nausea, vomito, dolori addominali, diarrea, brividi, sudorazione, dolori mucoloscheletrici, insonnia, mal di testa, nervosismo, irritabilità, vertigini, malessere e ansia. Si consiglia quindi di ridurre gradualmente la dose di imipramina quando il trattamento non è più necessario (vedere paragrafo 4.4).

Fratture ossee

Studi epidemiologici, condotti principalmente in pazienti in età di 50 anni o più, mostrano un aumento del rischio di fratture ossee nei pazienti trattati con inibitori selettivi della reuptake selettiva della serotonina (SSRI) e antidepressivi triciclici (TCA). Il meccanismo responsabile di questo rischio è sconosciuto.

Con la classe dei medicinali TCA sono state osservate anche le seguenti reazioni avverse: nervosismo, disartria, discinesia, sindrome da serotonina, sincope, occhi secchi, casi di impotenza, casi di cardiomiopatia.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili

04.9 Sovradosaggio

I segni e i sintomi da sovradosaggio con Tofranil sono simili a quelli segnalati per altri antidepressivi triciclici. Le maggiori alterazioni si riscontrano a livello cardiaco e neurologico. Nei bambini l'assunzione accidentale di Tofranil in qualunque dose va considerata come grave e potenzialmente fatale.

Segni e sintomi

I primi sintomi normalmente si manifestano entro 4 ore dall'ingestione del farmaco e raggiungono la massima gravità dopo 24 ore. A causa del rallentato assorbimento (esacerbazione degli effetti anticolinergici dovuti al sovradosaggio), della lunga emivita e del ricircolo enteroepatico del farmaco, il paziente va considerato in pericolo per 4-6 giorni.

Si possono riscontrare i seguenti segni e sintomi:

Sistema cardiovascolare : disturbi della conduzione, insufficienza cardiaca, aritmie, tachicardia, ipotensione, shock, in rarissimi casi arresto cardiaco.

In seguito a sovradosaggio, sono stati segnalati casi isolati di prolungamento dell'intervallo QT "torsione di punta" e morte.

Sistema nervoso centrale : sonnolenza, stupore, coma, atassia, irrequietezza, agitazione; iperreflessia, rigidità muscolare con movimenti coreoatetoidi, convulsioni, annebbiamento della coscienza e sindrome da serotonina.

Altro : ipotermia, midriasi, sudorazione, bocca secca, vomito, stipsi, depressione respiratoria, cianosi, febbre, oliguria o anuria.

Trattamento

Non esiste un antidoto specifico, pertanto il trattamento è essenzialmente sintomatico e di supporto.

Anche il solo sospetto di un sovradosaggio con Tofranil, soprattutto nei bambini, richiede l'immediato ricovero ospedaliero e il mantenimento sotto stretto controllo per almeno 72 ore.

Se il paziente è cosciente, indurre il vomito o effettuare una lavanda gastrica non appena possibile. Se il paziente non è cosciente, non indurre il vomito e intubare la trachea prima di procedere alla lavanda gastrica. Queste misure vanno adottate anche dopo 12 ore o più da quando si è verificato il sovradosaggio, dal momento che le proprietà anticolinergiche del farmaco possono ritardare lo svuotamento gastrico. La somministrazione di carbone attivo può essere utile per ridurre l'assorbimento del farmaco.

I sintomi vanno trattati con i metodi standard di terapia intensiva, con monitoraggio continuo della funzionalità cardiaca, dei gas ematici, degli elettroliti. Se necessario si devono intraprendere misure di emergenza quali terapia anticonvulsivante, respirazione artificiale, installazione di un pacemaker cardiaco provvisorio, infusione di soluzioni atte ad aumentare il volume plasmatico, infusione endovenosa a goccia di dopamina o dobutamina, rianimazione. E' da evitare la somministrazione di fisostigmina, in quanto sono stati segnalati casi di grave bradicardia, asistolia e crisi epilettiche. La dialisi peritoneale e l'emodialisi non apportano benefici in quanto le concentrazioni plasmatiche di Tofranil sono basse.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica:

Psicoanalettici-Antidepressivo- Inibitore non selettivo della monoamino-ricaptazione.

Codice ATC: N06A A02

Meccanismo d'azione

L'ampio spettro farmacologico di imipramina comprende proprietà a-adrenolitiche, antistaminiche, anticolinergiche e antiserotoninergiche (blocco dei recettori 5-HT). L'attività terapeutica principale è comunque legata all'inibizione del re-uptake neuronale della noradrenalina (NA) e della serotonina (5-HT).

Imipramina appartiene alla categoria dei bloccanti del re-uptake "misti", cioè inibisce in ugual misura sia il re-uptake della noradrenalina sia quello della serotonina.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Imipramina cloridrato viene rapidamente e quasi completamente assorbita nel tratto intestinale. L'assunzione di cibo non altera in modo consistente la biodisponibilità di imipramina.

Dopo la somministrazione orale di 50 mg tre volte al giorno di imipramina per 10 giorni, le concentrazioni plasmatiche di imipramina e desmetilimipramina raggiungono lo stadio medio, stabile a 33-85 ng/mL e 43-109 ng/mL rispettivamente.

La biodisponibilità di imipramina dipende dal soggetto (va circa da 25 a 50 %). A causa di un significativo effetto di primo passaggio epatico, la biodisponibilità di imipramina è circa 50% inferiore se somministrata oralmente rispetto alla via di somministrazione parenterale.

Distribuzione

Imipramina si lega alle proteine plasmatiche per circa l'86%. Le concentrazioni nel liquido cerebrospinale sono strettamente correlate a quelle plasmatiche.

ll volume medio di distribuzione è circa 21 L/kg del peso corporeo.

La clearance plasmatica totale di imipramina, calcolata dopo la somministrazione per via endovenosa è 1 L/min. L'emivita plasmatica di eliminazione di imipramina dipende dal soggetto e va da 9 a 20 ore.

Imipramina supera la barriera ematoencefalica e passa nel latte materno. Imipramina e il suo metabolita desmetilimipramina si riscontrano nel latte materno in concentrazioni simili a quelle plasmatiche.

Biotrasformazione

Imipramina subisce un elevato effetto di primo passaggio ed è metabolizzata in gran parte a livello epatico.

In principio, imipramina è N-demetilata nella forma N-desmetilimipramina (desipramina) (metabolita attivo) da CYP3A4, CYP2C19 e CYP1A2. Imipramina e desipramina subiscono idrolizzazione, catalizzata da CYP2D6 per formare 2-idrossimipramina (metabolito attivo) e 2-idrossidesipramina (metabolito attivo).

Il metabolita principale, desmetilimipramina o desipramina, ha un'emivita leggermente più lunga della molecola parentale. L'idrolizzazione di queste due molecole produce altri metaboliti attivi. Essi sono inattivati attraverso la coniugazione con acido glucuronico che ha come risultato sostanze idrosolubili che sono eliminare nelle urine o nella bile.

Eliminazione

Imipramina è eliminata dal sangue con un'emivita media di 19 ore.

Circa l'80% è escreto nelle urine e circa il 20% nelle feci, principalmente sotto forma di metaboliti inattivi. Le quantità di imipramina immodificata e di desmetilimipramina escrete nell'urina ammontano rispettivamente a circa il 5% e 6%, mentre solo piccole quantità si ritrovano nelle feci.

Categorie particolari di pazienti

Nei pazienti anziani, a causa della ridotta clearance metabolica, le concentrazioni plasmatiche di imipramina risultano maggiori di quelle riscontrate nei pazienti giovani, è consigliabile somministrare loro dosi di imipramina più basse rispetto a pazienti di altri gruppi di età (vedere paragrafo 4.2).

Nei bambini i valori medi della clearance e dell'emivita di eliminazione non differiscono in modo significativo da quelli riscontrati negli adulti, ma si riscontra una elevata variabilità tra individui.

Nei pazienti con grave insufficienza renale non si sono riscontrate variazioni nell'escrezione renale di imipramina e dei metaboliti biologicamente attivi non coniugati, mentre si sono riscontrate concentrazioni plasmatiche elevate dei metaboliti coniugati che sono considerati biologicamente inattivi. Non è noto il significato clinico di questi dati (vedere paragrafo 4.2).

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Imipramina non è potenzialmente mutagena o cancerogena. Studi sperimentali effettuati su ratto, topo, coniglio e scimmia hanno indicato che imipramina somministrata per via orale non è potenzialmente teratogena. Nel corso di esperimenti condotti con imipramina somministrata ad alte dosi e per via parenterale, sono state riscontrate grave tossicità materna ed embriotossicità, senza però dati conclusivi sul potenziale teratogeno.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Glicerolo; lattosio monoidrato; magnesio stearato; amido di mais; acido stearico; talco; silice colloidale anidra; saccarosio; cellulosa microcristallina; titanio diossido; povidone; macrogoli; copovidone; ferro ossido rosso; ipromellosa.

06.2 Incompatibilità

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

TOFRANIL 10 mg compresse rivestite

5 anni

TOFRANIL 25 mg compresse rivestite

4 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Nessuna.

06.5 Natura del confezionamento primario e contenuto della confezione

TOFRANIL10 mg compresse rivestite

Blister PVC atossico.

Astuccio contenente 60 compresse rivestite da 10 mg.

TOFRANIL 25 mg compresse rivestite

Blister PVC/PE/PVDC-Al

Astuccio contenente 50 compresse rivestite da 25 mg.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Amdipharm Limited

3 Burlington Road - Dublin 4 - Temple Chambers Irlanda

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

TOFRANIL 10 mg compresse rivestite - 60 compresse - A.I.C. n. 014969024

TOFRANIL 25 mg compresse rivestite - 50 compresse - A.I.C. n. 014969012

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE O DEL RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

TOFRANIL 10 mg compresse rivestite

Prima autorizzazione: 11.03.1961

Rinnovo: 01.06.2005

TOFRANIL 25 mg compresse rivestite

Prima autorizzazione: 12.03.1959

Rinnovo: 30.11.2009

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

15/10/2016

11.0 PER I RADIOFARMACI, DATI COMPLETI SULLA DOSIMETRIA INTERNA DELLA RADIAZIONE

12.0 PER I RADIOFARMACI, ULTERIORI ISTRUZIONI DETTAGLIATE SULLA PREPARAZIONE ESTEMPORANEA E SUL CONTROLLO DI QUALITÀ