Sutent - Foglio Illustrativo

IndicazioniPerché si usa Sutent? A cosa serve?

Sutent contiene il principio attivo sunitinib, che è un inibitore delle protein chinasi. È utilizzato per trattare il cancro mediante la prevenzione dell'attività di un gruppo specifico di proteine che notoriamente sono coinvolte nella crescita e nella diffusione delle cellule tumorali.

Sutent le sarà prescritto solo da un medico esperto nell'utilizzo di medicinali per il cancro.

Sutent è usato per trattare adulti con le seguenti tipologie di cancro:

• Tumore stromale del tratto gastrointestinale (GIST), un tipo di tumore dello stomaco e dell'intestino, nei casi in cui l'imatinib (un altro medicinale antitumorale) non ha più effetto o non può più essere assunto.
• Carcinoma renale metastatico (MRCC), un tipo di tumore del rene diffusosi in altre parti del corpo.
• Tumori neuroendocrini pancreatici (pNET) (tumori delle cellule del pancreas che producono ormoni) con progressione di malattia o non operabili

. Se ha dubbi sul meccanismo d'azione di Sutent o sul perché le è stato prescritto questo medicinale, si rivolga al medico.

ControindicazioniQuando non dev'essere usato Sutent

Non prenda Sutent:

• Se è allergico al sunitinib o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale (elencati al paragrafo 6).

Precauzioni per l'usoCosa serve sapere prima di prendere Sutent

Informi il medico prima di prendere Sutent:

• Se ha la pressione sanguigna alta. Sutent può provocare l'aumento della pressione sanguigna. Il medico potrebbe controllare la pressione sanguigna durante il trattamento con Sutent e, se necessario, dovrà assumere dei medicinali per abbassare la pressione sanguigna.
• Se ha o ha avuto malattie del sangue, problemi di sanguinamento o contusioni. Il trattamento con Sutent può comportare un aumentato rischio di sanguinamento, modifiche nel numero di alcune cellule nel sangue la cui carenza determina anemia o influenza la capacità del sangue di coagulare. Il rischio di sanguinamento potrebbe essere maggiore se sta assumendo warfarin o acenocumarolo, medicinali che fluidificano il sangue per prevenire la formazione di coaguli sanguigni. Informi il medico se si verificano sanguinamenti mentre sta assumendo Sutent.
• Se ha problemi cardiaci. Sutent può provocare problemi al cuore. Informi il medico se si sente molto stanco, soffre di respiro corto o ha piedi e caviglie gonfie.
• Se manifesta variazioni anomale del ritmo cardiaco. Sutent può provocare alterazioni del ritmo cardiaco. Durante il trattamento con Sutent il medico potrebbe sottoporla ad un elettrocardiogramma per valutare l'entità di tali modifiche. Informi il medico se, durante il trattamento con Sutent, le gira la testa, sente di svenire o ha battiti cardiaci anomali.
• Se ha avuto recentemente problemi dovuti alla formazione di coaguli nelle vene e/o nelle arterie (tipi di vasi sanguigni), inclusi ictus, attacco cardiaco, embolia o trombosi. Contatti immediatamente il medico se durante il trattamento con Sutent manifesta sintomi come costrizione o dolore al torace, dolore alle braccia, alla schiena, al collo o alla mandibola/mascella, respiro corto, insensibilità o debolezza di un lato del corpo, camminata traballante, mal di testa o vertigini.
• Se ha problemi alla tiroide. Sutent può provocare problemi alla tiroide. Informi il medico se mentre sta assumendo Sutent si stanca più facilmente, generalmente sente più freddo delle altre persone o la sua voce si abbassa. La funzionalità della tiroide deve essere controllata prima di assumere Sutent e con regolarità mentre sta assumendo il medicinale. Se la tiroide non produce abbastanza ormone tiroideo, potrebbe essere necessario assumere un ormone tiroideo sostitutivo.
• Se ha o ha avuto problemi al pancreas o alla cistifellea. Informi il medico se manifesta uno qualsiasi dei seguenti segni e sintomi: dolore allo stomaco (parte superiore dell'addome), nausea, vomito e febbre. Essi potrebbero essere causati da un'infiammazione del pancreas o della cistifellea.
• Se ha o ha avuto problemi al fegato. Informi il medico se durante il trattamento con Sutent manifesta uno qualsiasi dei seguenti segni e sintomi di problemi al fegato: prurito, ingiallimento della pelle o degli occhi, urine scure e dolore o disturbi nell'area superiore destra dello stomaco. Il medico deve effettuare esami del sangue per verificare la funzionalità del fegato prima e durante il trattamento con Sutent, e come opportuno dal punto di vista clinico.
• Se ha o ha avuto problemi ai reni. Il medico monitorerà la funzionalità dei reni.
• Se sta per sottoporsi ad un intervento chirurgico o se ha subito un'operazione recentemente. Sutent può influenzare la modalità con cui le ferite cicatrizzano. In genere se sta per subire un'operazione dovrà interrompere il trattamento con Sutent. Il medico deciderà quando iniziare di nuovo il trattamento con Sutent.
• È consigliabile fare un controllo odontoiatrico prima di iniziare il trattamento con Sutent.
• se ha o ha avuto dolore alla bocca, ai denti e/o alla mandibola/mascella, gonfiore o ferite nella bocca, insensibilità o sensazione di pesantezza alla mandibola/mascella, o perdita di denti, informi immediatamente il medico e il dentista.
• se deve sottoporsi ad un trattamento ai denti di tipo invasivo o ad un intervento chirurgico odontoiatrico, informi il medico che è in trattamento con Sutent, in particolare se sta assumendo anche bifosfonati per via endovenosa o li ha assunti in precedenza. I bifosfonati sono medicinali utilizzati per prevenire complicazioni alle ossa che potrebbero essere stati prescritti per un altro problema clinico.
• Se ha o ha avuto patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Durante il trattamento con questo medicinale possono verificarsi "pioderma gangrenoso" (ulcerazione dolorosa della cute) o la "fascite necrotizzante" (un'infezione della cute/tessuto molle che si diffonde rapidamente e che può essere fatale). Tale evento è generalmente reversibile dopo interruzione del trattamento. Con l'uso di sunitinib sono state segnalate gravi reazioni cutanee (sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme), che compaiono inizialmente sul tronco come macchie rossastre a forma di bersaglio o chiazze circolari, spesso con vesciche al centro. La reazione può progredire fino alla diffusione estesa delle vesciche o allo sfaldamento della pelle, e può essere letale. Se sviluppa un rash cutaneo o uno di questi sintomi della pelle, consulti immediatamente un medico.
• Se ha o ha avuto convulsioni. Avverta il medico il prima possibile se ha un'elevata pressione sanguigna, mal di testa, perdita della vista. .
• Se ha il diabete. Il livello di zucchero nel sangue deve essere controllato regolarmente nei pazienti diabetici per verificare se il dosaggio dei farmaci per il diabete deve essere modificato, allo scopo di ridurre al minimo il rischio di zuccheri bassi nel sangue.

Bambini e adolescenti

Sutent non è indicato per i pazienti al di sotto dei 18 anni di età. Sutent non è stato studiato nei bambini e negli adolescenti.

InterazioniQuali farmaci o alimenti possono modificare l'effetto di Sutent

Informi il medico o il farmacista se sta assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe assumere qualsiasi altro medicinale, anche quelli acquistati senza prescrizione medica e quelli senza obbligo di prescrizione.

Alcuni medicinali possono modificare i livelli di Sutent nell'organismo. Deve informare il medico se sta assumendo medicinali che contengono i seguenti principi attivi:

• ketoconazolo, itraconazolo - utilizzati per il trattamento delle infezioni fungine
• eritromicina, claritromicina, rifampicina - utilizzati per il trattamento delle infezioni
• ritonavir -utilizzato per il trattamento dell'AIDS
• desametasone - un corticosteroide utilizzato per diverse condizioni
• fenitoina, carbamazepina, fenobarbital -utilizzati per trattare l'epilessia ed altre condizioni neurologiche
• preparati a base di piante medicinali contenenti l'Erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum) - utilizzati per il trattamento della depressione e dell'ansia

Sutent con cibi e bevande

L'assunzione di succo di pompelmo deve essere evitata durante il trattamento con Sutent.

AvvertenzeÈ importante sapere che:

Gravidanza e allattamento

Se è in corso una gravidanza o se sospetta una gravidanza informi il medico.

Sutent non deve essere utilizzato durante la gravidanza a meno che non sia strettamente necessario. Il medico discuterà con lei i possibili rischi del trattamento con Sutent durante la gravidanza.

Se è possibile che si verifichi una gravidanza, durante il trattamento con Sutent deve utilizzare un metodo contraccettivo affidabile.

Se sta allattando con latte materno, informi il medico. Non deve allattare durante il trattamento con Sutent.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

In caso di capogiri o di stanchezza insolita, faccia particolare attenzione quando guida o utilizza macchinari.

Dose, Modo e Tempo di SomministrazioneCome usare Sutent: Posologia

Prenda questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico.

Se ha dubbi consulti il medico. Il medico le prescriverà la dose adatta per lei, in base al tipo di cancro che deve essere trattato. Se è in cura per il GIST o il MRCC, la dose abituale è 50 mg una volta al giorno da assumere per 28 giorni (4 settimane), seguiti da 14 giorni (2 settimane) di riposo (senza farmaco), in cicli di 6 settimane. Se è in cura per il pNET la dose abituale è 37,5 mg una volta al giorno, senza un periodo di riposo. Il medico stabilirà la dose necessaria per lei e quando interrompere il trattamento con Sutent. Sutent può essere assunto con o senza cibo.

SovradosaggioCosa fare se avete preso una dose eccessiva di Sutent

Se prende più Sutent di quanto deve

Se accidentalmente ha preso troppe capsule, parli subito con il medico. Potrebbe essere necessario l'intervento del medico

Se dimentica di prendere Sutent

Non prenda una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose.

Effetti IndesideratiQuali sono gli effetti collaterali di Sutent

Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino.

Contatti immediatamente il medico se manifesta uno di questi effetti indesiderati gravi (vedere anche Cosa deve sapere prima di prendere Sutent):

Problemi cardiaci. Informi il medico se si sente molto stanco, soffre di respiro corto o ha piedi e caviglie gonfie. Questi potrebbero essere i sintomi di problemi cardiaci quali insufficienza cardiaca e problemi al muscolo cardiaco (cardiomiopatia).

Problemi polmonari o di respirazione. Informi il medico se manifesta tosse, dolore al torace, improvvisa insorgenza di respiro corto o colpi di tosse con emissione di sangue. Questi potrebbero essere i sintomi di una embolia polmonare che si verifica quando i coaguli di sangue raggiungono i polmoni.

Problemi ai reni. Informi il medico se riscontra un'alterata frequenza o assenza ad urinare, che potrebbero essere i sintomi di un'insufficienza renale.

Sanguinamento. Informi immediatamente il medico se durante il trattamento con Sutent si verificasse uno dei seguenti sintomi o un grave problema di sanguinamento: stomaco (addome) gonfio, dolente; vomito con sangue; feci scure, appiccicose; mal di testa o modifiche nello stato mentale, colpi di tosse con emissione di sangue o di espettorato con sangue, proveniente dai polmoni o dalle vie respiratorie.

Distruzione del tumore che causa perforazione dell'intestino. Informi il medico se ha un forte dolore intestinale, febbre, nausea, vomito, sangue nelle feci o modifiche nelle abitudini intestinali.

Altri effetti indesiderati che potrebbero verificarsi con Sutent sono:

Effetti indesiderati molto comuni (potrebbero verificarsi in più di 1 persona su 10)

• Riduzione del numero di piastrine, globuli rossi e/o globuli bianchi (es. neutrofili).
• Respiro corto
• Pressione del sangue alta.
• Stanchezza eccessiva, perdita delle forze.
• Gonfiore causato dalla presenza di liquidi sotto la cute e intorno agli occhi, eritema allergico profondo.
• Dolore alla bocca/irritazione, indolenzimento/infiammazione/secchezza della bocca, alterazioni del gusto, disturbi di stomaco, nausea, vomito, diarrea, stipsi, dolore/gonfiore addominale, perdita/riduzione dell'appetito.
• Ridotta attività della ghiandola tiroidea (ipotiroidismo).
• Capogiri.
• Mal di testa.
• Sanguinamento dal naso.
• Dolore alla schiena, dolore alle articolazioni.
• Dolore alle braccia e alle gambe.
• Ingiallimento della pelle/alterazione del colore della pelle, eccessiva pigmentazione della pelle, alterazione del colore dei capelli, rash sul palmo delle mani e sulle piante dei piedi, eruzione cutanea, secchezza della pelle.
• Tosse.
• Febbre.
• Difficoltà ad addormentarsi.

Effetti indesiderati comuni (potrebbero verificarsi da 1 a 10 persone su 100)

• Formazione di coaguli nei vasi sanguigni.
• Apporto insufficiente di sangue al muscolo cardiaco, a causa di ostruzione o costrizione delle arterie coronarie.
• Dolore al torace.
• Ridotta quantità di sangue pompata dal cuore.
• Ritenzione di liquidi anche attorno ai polmoni.
• Infezioni.
• Livello ridotto di zuccheri nel sangue. Se accusa segni e sintomi di riduzione del livello di zuccheri nel sangue: avverta il medico il prima possibile se avverte affaticamento, palpitazioni, sudorazione, fame e perdita di coscienza.
• Perdita di proteine nelle urine, che talvolta porta a gonfiore.
• Sindrome influenzale.
• Test ematici anomali, inclusi i livelli degli enzimi epatici e pancreatici.
• Livelli alti di acido urico nel sangue.
• Emorroidi, dolore del retto, sanguinamento gengivale, difficoltà della deglutizione o incapacità a deglutire.
• Bruciore o sensazione dolorosa alla lingua, infiammazione del rivestimento del tubo digerente, eccesso di gas nello stomaco o nell'intestino.
• Perdita di peso.
• Dolore muscoloscheletrico (dolore ai muscoli ed alle ossa), debolezza muscolare, affaticamento muscolare, dolore muscolare, spasmi muscolari.
• Secchezza nasale, congestione nasale.
• Lacrimazione eccessiva.
• Alterazione della sensibilità della pelle, secchezza della pelle, prurito, desquamazione e infiammazione della pelle, formazione di bolle, acne, decolorazione delle unghie, perdita di capelli.
• Sensazioni anomale alle estremità.
• Eccessiva riduzione/aumento della sensibilità, in particolare al tatto.
• Bruciore allo stomaco.
• Disidratazione.
• Rossore al viso.
• Alterazione del colore delle urine.
• Depressione.
• Brividi.

Effetti indesiderati non comuni (potrebbero verificarsi da 1 a 10 persone su 1.000)

• Infezioni dei tessuti molli, anche nella regione ano-genitale, potenzialmente pericolose per la vita. Contatti immediatamente il medico se si verificano sintomi di infezione attorno ad una ferita della cute, compresi febbre, dolore, arrossamento, gonfiore o drenaggio di pus o sangue.
• Ictus.
• Attacco cardiaco causato da un interrotto o ridotto apporto di sangue al cuore.
• Alterazioni dell'attività elettrica del cuore o ritmo del cuore alterato.
• Liquido intorno al cuore (versamento pericardico).
• Insufficienza epatica.
• Dolore allo stomaco (addome) causato da un'infiammazione del pancreas.
• Distruzione del tumore che causa perforazione dell'intestino.
• Infiammazione (gonfiore ed arrossamento) della cistifellea con o senza calcoli associati.
• Anomalo canale di comunicazione tra due cavità dell'organismo o con la cute.
• Dolore alla bocca, ai denti e/o alla mandibola/mascella, gonfiore o irritazioni nella bocca, insensibilità o sensazione di pesantezza alla mandibola/mascella, o perdita di denti. Questi potrebbero essere i segni e i sintomi di una lesione all'osso mandibolare/mascellare (osteonecrosi). Informi immediatamente il medico e il dentista se manifesta uno qualsiasi di tali segni e sintomi.
• Produzione eccessiva di ormoni tiroidei con conseguente aumento del metabolismo. Problemi con la cicatrizzazione delle ferite dopo un intervento chirurgico.
• Aumento di un enzima muscolare nel sangue (creatina fosfochinasi).
• Reazione inappropriata ed eccessiva agli allergeni.

Effetti indesiderati rari (potrebbero verificarsi da 1 a 10 persone su 10.000)

• Reazioni gravi della cute e/o delle membrane mucose (sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme).
• Sindrome da lisi tumorale (TLS) - La TLS comprende un insieme di complicanze metaboliche che possono verificarsi durante il trattamento del tumore. Esse sono provocate dai prodotti di degradazione delle cellule tumorali colpite e può comprendere: nausea, respiro corto, battito cardiaco irregolare, crampi muscolari, convulsione, intorbidamento delle urine ed affaticamento associati con anomali risultati dei test di laboratorio (elevati livelli di potassio, acido urico ed acido fosforico e bassi livelli di calcio nel sangue) che possono portare a modifiche nella funzionalità renale e ad insufficienza renale acuta.
• Rottura anomala dei muscoli che può causare problemi ai reni (rabdomiolisi).
• Alterazione delle funzioni cerebrali che possono portare a una varietà di sintomi, quali mal di testa, stato confusionale, convulsioni e perdita della vista (sindrome della leucoencefalopatia posteriore reversibile).
• Ulcerazione dolorosa della cute (pioderma gangrenoso).
• Infiammazione del fegato (epatite).
• Infiammazione della ghiandola tiroidea.

Segnalazione degli effetti indesiderati

Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico. Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell'Allegato V. Segnalando gli effetti indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.

Scadenza e Conservazione

• Tenere questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.
• Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sul confezionamento esterno e sull'etichetta dopo "SCAD". La data di scadenza si riferisce all'ultimo giorno del mese.
• Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.
• Non usi questo medicinale se nota che la confezione è danneggiata o presenta segni di manomissione.

Non getti alcun medicinale nell'acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l'ambiente.

Cosa contiene Sutent

Sutent 12,5 mg capsule rigide

Il principio attivo è sunitinib. Ogni capsula contiene sunitinib malato equivalente a 12,5 mg di sunitinib.

Gli altri componenti sono:

• Contenuto della capsula: mannitolo (E421), croscarmellosa sodica, povidone (K-25) e magnesio stearato.
• Involucro della capsula: gelatina, ossido di ferro rosso (E172) e diossido di titanio (E171).
• Inchiostro: gomma lacca, glicole propilenico, sodio idrossido, povidone e diossido di titanio (E171).

Sutent 25 mg capsule rigide

Il principio attivo è sunitinib. Ogni capsula contiene sunitinib malato equivalente a 25 mg di sunitinib.

Gli altri componenti sono:

• Contenuto della capsula: mannitolo (E421), croscarmellosa sodica, povidone (K-25) e magnesio stearato.
• Involucro della capsula: gelatina, diossido di titanio (E171), ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro rosso (E172), ossido di ferro nero (E172).
• Inchiostro: gomma lacca, glicole propilenico, sodio idrossido, povidone e diossido di titanio (E171)

Sutent 37,5 mg capsule rigide

Il principio attivo è sunitinib. Ogni capsula contiene sunitinib malato equivalente a 37,5 mg di sunitinib.

Gli altri componenti sono:

• Contenuto della capsula: mannitolo (E421), croscarmellosa sodica, povidone (K-25) e magnesio stearato.
• Involucro della capsula: gelatina, diossido di titanio (E171), ossido di ferro giallo (E172).
• Inchiostro: gomma lacca, glicole propilenico, idrossido di potassio, ossido di ferro nero (E172).

Sutent 50 mg capsule rigide

Il principio attivo è sunitinib. Ogni capsula contiene sunitinib malato equivalente a 50 mg di sunitinib.

Gli altri componenti sono:

• Contenuto della capsula: mannitolo (E421), croscarmellosa sodica, povidone (K-25) e magnesio stearato.
• Involucro della capsula: gelatina, diossido di titanio (E171), ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro rosso (E172) e ossido di ferro nero (E172).
• Inchiostro: gomma lacca, glicole propilenico, sodio idrossido, povidone e diossido di titanio (E171).

Descrizione dell'aspetto di Sutent e contenuto della confezione

Sutent 12,5 mg è disponibile sotto forma di capsule rigide di gelatina con il cappuccio ed il corpo di colore arancione, con la scritta "Pfizer" in inchiostro bianco sul cappuccio e la scritta "STN 12.5 mg" sul corpo, contenente granuli di colore giallo-arancione.

Sutent 25 mg è disponibile sotto forma di capsule rigide di gelatina con il cappuccio color caramello ed il corpo di colore arancione, con la scritta "Pfizer" in inchiostro bianco sul cappuccio e la scritta "STN 25 mg" sul corpo, contenente granuli di colore giallo-arancione.

Sutent 37,5 mg è disponibile sotto forma di capsule rigide di gelatina con il cappuccio ed il corpo di colore giallo, con la scritta "Pfizer" in inchiostro nero sul cappuccio e la scritta "STN 37.5 mg" sul corpo, contenente granuli di colore giallo-arancione.

Sutent 50 mg è disponibile sotto forma di capsule rigide di gelatina con il cappuccio ed il corpo color caramello, con la scritta "Pfizer" in inchiostro bianco sul cappuccio e la scritta "STN 50 mg" sul corpo, contenente granuli di colore giallo-arancione. È disponibile in flaconi da 30 capsule e in blister con dosi unitarie perforate contenenti 28 x 1 capsule.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

Ulteriori informazioni su Sutent sono disponibili nella scheda "Riassunto delle Caratteristiche".

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

SUTENT 12,5 MG CAPSULE RIGIDE

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni capsula contiene sunitinib malato, corrispondente a 12,5 mg di sunitinib.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA

Capsula rigida.

Capsule di gelatina con il cappuccio e il corpo di colore arancione, contrassegnate con inchiostro bianco dalla scritta "Pfizer" sul cappuccio, "STN 12.5 mg" sul corpo e contenente granuli di colore giallo-arancione.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Tumore stromale del tratto gastrointestinale (GIST)

SUTENT è indicato per il trattamento del tumore stromale del tratto gastrointestinale (GIST) non operabile e/o metastatico negli adulti dopo fallimento di un trattamento con imatinib dovuto a resistenza o intolleranza.

Carcinoma renale metastatico (MRCC)

SUTENT è indicato per il trattamento del carcinoma renale avanzato/metastatico (MRCC) negli adulti.

Tumori neuroendocrini pancreatici (pNET)

SUTENT è indicato per il trattamento di tumori neuroendocrini pancreatici (pNET) ben differenziati, non operabili o metastatici, in progressione di malattia, negli adulti.

L'esperienza con SUTENT come farmaco di prima linea è limitata (vedere paragrafo 5.1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

La terapia con sunitinib deve essere avviata da un medico esperto nella somministrazione di agenti antitumorali.

Posologia

Per il GIST ed il MRCC la dose raccomandata di SUTENT è 50 mg da assumere per via orale una volta al giorno, per 4 settimane consecutive, seguite da 2 settimane di riposo (schema 4/2) in modo da effettuare un ciclo completo di 6 settimane.

Per il pNET la dose raccomandata di SUTENT è 37,5 mg da assumere per via orale una volta al giorno, senza un periodo di riposo programmato.

Aggiustamento della dose

Sicurezza e tollerabilità

Per il GIST ed il MRCC possono essere effettuate modifiche della posologia con incrementi di 12,5 mg in base alla sicurezza e tollerabilità del singolo paziente. La dose giornaliera non deve superare 75 mg né deve essere ridotta al di sotto di 25 mg.

Per il pNET possono essere effettuate modifiche della posologia con incrementi di 12,5 mg in base alla sicurezza e tollerabilità del singolo paziente. La dose massima somministrata nello studio di fase 3 sui pNET è stata di 50 mg al giorno.

Possono essere necessarie sospensioni nell'assunzione di alcune dosi in base alla sicurezza e tollerabilità del singolo paziente.

Inibitori/induttori del CYP3A4

La co-somministrazione di sunitinib con potenti induttori del CYP3A4, come rifampicina, deve essere evitata (vedere paragrafi 4.4. e 4.5). Se ciò non è possibile, può essere necessario aumentare la dose di sunitinib con incrementi da 12,5 mg (fino a 87,5 mg/die per il GIST e il MRCC o 62,5 mg/die per il pNET) sulla base di un attento monitoraggio della tollerabilità.

La co-somministrazione di sunitinib con potenti inibitori del CYP3A4, come il ketoconazolo, deve essere evitata (vedere paragrafi 4.4. e 4.5). Se ciò non è possibile, può essere necessario ridurre la dose di sunitinib ad un dosaggio minimo di 37,5 mg al giorno per il GIST e il MRCC o 25 mg al giorno per il pNET, sulla base di un attento monitoraggio della tollerabilità.

Deve essere presa in considerazione la scelta di un medicinale concomitante alternativo con nessun potenziale o con un potenziale minimo di indurre o inibire il CYP3A4.

Popolazioni particolari

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di sunitinib in pazienti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite.

Non ci sono dati disponibili.

Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di sunitinib nei bambini dalla nascita ai 6 anni di età nel trattamento del GIST non operabile e/o metastatico dopo fallimento di un trattamento con imatinib dovuto a resistenza o intolleranza. Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di sunitinib nella popolazione pediatrica nel trattamento del MRCC e nel trattamento dei pNET ben differenziati, non operabili o metastatici, in progressione di malattia.

L'uso di sunitinib nella popolazione pediatrica non è raccomandato.

Pazienti anziani (≥ 65 anni)

Circa un terzo dei pazienti arruolati negli studi clinici che hanno ricevuto sunitinib aveva un'età pari o superiore a 65 anni. Non sono state osservate differenze significative nella sicurezza ed efficacia tra soggetti più giovani e più anziani.

Compromissione epatica

Non è richiesto un aggiustamento del dosaggio iniziale quando sunitinib viene somministrato ai pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (stadio Child-Pugh A e B). L'impiego di sunitinib in soggetti con insufficienza epatica severa (stadio Child-Pugh C) non è stato studiato, pertanto il suo uso nei pazienti con insufficienza epatica non è raccomandato (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione renale

Non è necessario un aggiustamento della dose inziale quando sunitinib è somministrato ai pazienti con compromissione renale (moderata-grave) o con malattia renale in fase terminale (ESRD) sottoposti a emodialisi. Gli aggiustamenti posologici successivi devono essere effettuati in base alla sicurezza ed alla tollerabilità del singolo paziente (vedere paragrafo 5.2).

Modo di somministrazione

SUTENT è per somministrazione orale. Può essere assunto con o senza cibo.

Se una dose non viene assunta, non si deve somministrare una dose aggiuntiva. Il paziente deve assumere la dose abituale prescritta il giorno successivo.

04.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

04.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego

La co-somministrazione con induttori potenti del CYP3A4 deve essere evitata perché può ridurre la concentrazione plasmatica di sunitinib (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).

La co-somministrazione con inibitori potenti del CYP3A4 deve essere evitata perché può aumentare la concentrazione plasmatica di sunitinib (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).

Disturbi della cute e dei tessuti

L'alterazione del colore della cute, che può essere dovuta al colore del principio attivo (giallo), è una reazione avversa molto comune che si verifica in circa il 30% dei pazienti. I pazienti devono essere informati che durante il trattamento con sunitinib può verificarsi anche la depigmentazione dei capelli o della cute. Altri possibili effetti dermatologici possono includere secchezza, ispessimento o screpolatura della cute, bolle o rash cutaneo occasionale del palmo delle mani o della pianta dei piedi.

Le reazioni sopra riportate non erano cumulative, sono risultate generalmente reversibili e solitamente non hanno comportato l'interruzione del trattamento. Sono stati segnalati casi di pioderma gangrenoso, generalmente reversibile dopo la sospensione del farmaco. Sono state segnalate reazioni cutanee gravi, tra cui casi di eritema multiforme (EM) e casi riconducibili alla sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e alla necrolisi epidermica tossica (NET), alcuni dei quali fatali. In presenza di segni o sintomi di SJS, NET o EM (p.es. rash cutaneo progressivo spesso con vesciche o lesioni della mucosa) il trattamento con sunitinib deve essere interrotto. Se la diagnosi di SJS o di NET viene confermata, il trattamento non deve essere ripreso. In alcuni casi di sospetto EM, dopo la risoluzione della reazione i pazienti hanno tollerato la reintroduzione della terapia con sunitinib a dosi più basse; alcuni di questi pazienti hanno anche ricevuto trattamento concomitante con corticosteroidi o antistaminici.

Emorragia e sanguinamenti causati da tumori

Dall'esperienza post-marketing sono stati riportati eventi emorragici, alcuni dei quali con esito fatale, inclusi emorragie gastrointestinali, respiratorie, emorragie delle vie urinarie e cerebrali.

Episodi di sanguinamento si sono verificati nel 18% dei pazienti trattati con sunitinib rispetto al 17% dei pazienti del gruppo placebo in uno studio di fase 3 sull'indicazione GIST. I pazienti con MRCC in trattamento con sunitinib mai precedentemente trattati con sunitinib hanno riportato eventi di sanguinamento nel 39% dei casi rispetto all'11% di pazienti trattati con IFN-α. Diciassette (4,5%) pazienti in trattamento con sunitinib rispetto a 5 pazienti (1,7%) in trattamento con IFN-α hanno riportato episodi di sanguinamento di Grado 3 o superiore. Il 26% dei pazienti in trattamento con sunitinib per MRCC refrattari alle citochine ha riportato episodi di sanguinamento. Episodi di sanguinamento, esclusa l'epistassi, si sono verificati nel 21,7% dei pazienti trattati con sunitinib rispetto al 9,85% dei pazienti del gruppo placebo nello studio di fase 3 sull'indicazione pNET. La valutazione di routine di questo evento deve includere una conta ematica completa ed un esame obiettivo.

L'epistassi è stata la reazione avversa emorragica più comune, essendo stata segnalata in circa la metà dei pazienti con tumori solidi che hanno riportato eventi emorragici. Alcuni di questi episodi di epistassi sono stati gravi, ma molto raramente fatali.

Sono stati segnalati eventi di emorragia del tumore, talvolta associati a necrosi tumorale; alcuni di questi eventi emorragici sono stati fatali.

Negli studi clinici un'emorragia del tumore si è verificata in circa il 2% dei pazienti con GIST. Questi eventi possono verificarsi improvvisamente e, nel caso di tumori polmonari, possono presentarsi sotto forma di un'emottisi grave e potenzialmente fatale o come emorragia polmonare. Casi di emorragia polmonare, alcuni con esito fatale, sono stati osservati negli studi clinici e sono stati segnalati anche nella fase di commercializzazione del prodotto nei pazienti trattati con sunitinib per il MRCC, GIST e il tumore del polmone. SUTENT non è approvato per l'uso in pazienti con tumore del polmone.

I pazienti in trattamento concomitante con anticoagulanti (per es. warfarin, acenocumarolo) possono essere periodicamente monitorati mediante una conta ematica completa (piastrine), i fattori di coagulazione (PT/INR) ed un esame obiettivo.

Disturbi gastrointestinali

Diarrea, nausea/vomito, dolore addominale, dispepsia e stomatite/dolore orale sono state le reazioni avverse gastrointestinali segnalate con maggiore frequenza; sono stati inoltre segnalati casi di esofagite (vedere paragrafo 4.8).

Le cure di supporto per le reazioni avverse gastrointestinali che necessitano di un trattamento possono includere medicinali con proprietà antiemetiche, antidiarroiche o antiacide.

Complicanze gastrointestinali gravi, talvolta fatali, incluse perforazioni gastrointestinali, si sono verificate in pazienti con neoplasie intra-addominali trattati con sunitinib. Nello studio di fase 3 sul GIST si sono verificati episodi di sanguinamento gastrointestinale fatali nello 0,98% dei pazienti trattati con placebo.

Ipertensione

L'ipertensione è stata una reazione avversa molto comune segnalata negli studi clinici. Il dosaggio di sunitinib è stato ridotto o la sua somministrazione temporaneamente sospesa in circa il 2,7% dei pazienti nei quali si è verificata ipertensione. In nessuno di questi pazienti sunitinib è stato interrotto in modo permanente. Una grave ipertensione (>200 mmHg sistolica o 110 mmHg diastolica) si è verificata nel 4,7% dei pazienti con tumori solidi. Nei pazienti MRCC e mai precedentemente trattati sono stati segnalati casi di ipertensione nel 33,9% dei pazienti in trattamento con sunitinib rispetto al 3,6% dei pazienti in trattamento con IFN-α. Episodi di ipertensione grave si sono verificati nel 12% dei pazienti mai precedentemente trattati del gruppo sunitinib e in meno dell'1% di quelli del gruppo IFN-α. Nello studio di fase 3 sul pNET l'ipertensione è stata segnalata nel 26,5% dei pazienti che hanno assunto sunitinib rispetto al 4,9% dei pazienti del gruppo placebo. Episodi di ipertensione grave si sono verificati in pazienti con pNET nel 10% dei pazienti trattati con sunitinib e nel 3% di quelli trattati con placebo. I pazienti devono essere sottoposti a screening per l'ipertensione e controllati in modo appropriato. Si raccomanda la sospensione temporanea del trattamento in pazienti con grave ipertensione non controllata con trattamento farmacologico. Il trattamento può riprendere quando l'ipertensione è adeguatamente controllata.

Disturbi ematologici

Una riduzione assoluta della conta dei neutrofili di Grado 3 e 4 è stata osservata rispettivamente nel 10% e nell'1,7% dei pazienti arruolati nello studio di fase 3 sul GIST, nel 16% e 1,6% dei pazienti inclusi nello studio MRCC di fase 3 e nel 13% e 2,4% dei pazienti inclusi nello studio di fase 3 sui pNET. Una riduzione della conta piastrinica di Grado 3 e 4 è stata riportata rispettivamente nel 3,7% e nello 0,4% dei pazienti arruolati nello studio di fase 3 sul GIST, nell'8,2% e 1,1% dei pazienti inclusi nello studio MRCC di fase 3 e nell'3,7% e 1,2% dei pazienti inclusi nello studio di fase 3 sui pNET.

Gli eventi suddetti non sono stati cumulativi, sono stati generalmente reversibili e solitamente non hanno comportato l'interruzione del trattamento. Nessuno di questi eventi negli studi di fase 3 è stato fatale, ma nella fase post-marketing del prodotto sono stati segnalati rari eventi ematologici fatali, inclusa emorragia associata con trombocitopenia e infezioni neutropeniche.

È stato osservato che l'anemia può verificarsi sia nella fase iniziale che in quella tardiva del trattamento con sunitinib; sono stati segnalati casi di Grado 3 e 4.

La conta ematica completa deve essere eseguita all'inizio di ogni ciclo di trattamento nei pazienti in terapia con sunitinib.

Patologie cardiache

Eventi cardiovascolari, alcuni dei quali fatali, che includevano insufficienza cardiaca, cardiomiopatia, ischemia miocardica e infarto miocardico, sono stati riportati in pazienti trattati con sunitinib. Questi dati indicano che sunitinib aumenta il rischio di cardiomiopatia. Nei pazienti trattati non è stato identificato nessuno specifico fattore di rischio aggiuntivo nei casi di cardiomiopatia indotta dal sunitinib, a parte l'effetto specifico del medicinale. Sunitinib deve essere usato con cautela in pazienti a rischio di questi eventi o che presentano in anamnesi tali eventi.

Negli studi clinici si sono verificate riduzioni della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 20% e al di sotto del limite inferiore del normale in circa il 2% dei pazienti con GIST trattati con sunitinib, nel 4% dei pazienti con MRCC refrattari alle citochine trattati con sunitinib e nel 2% dei pazienti con GIST trattati con placebo. Queste riduzioni della LVEF non sembrano essere progressive e spesso sono migliorate con il proseguimento del trattamento. Nello studio condotto in pazienti con MRCC e mai precedentemente trattati, il 27% dei pazienti in trattamento con sunitinib ed il 15% di quelli trattati con IFN-α presentava un valore di LVEF al di sotto del limite inferiore del normale. A due pazienti (

Nei pazienti con GIST gli episodi di "insufficienza cardiaca", "insufficienza cardiaca congestizia" o "insufficienza ventricolare sinistra" sono stati segnalati nello 1,2% dei pazienti trattati con sunitinib e nell'1% dei pazienti trattati con placebo. Nello studio pivotal di fase 3 sul GIST (n=312), le reazioni cardiache fatali correlate al trattamento si sono verificate nell'1% dei pazienti di entrambi i bracci dello studio (braccio sunitinib e placebo). In uno studio di fase 2 su pazienti con MRCC refrattari alle citochine, lo 0,9% dei pazienti ha riportato infarto del miocardio fatale correlato al trattamento e in uno studio di fase 3 su pazienti con MRCC e mai precedentemente trattati, lo 0,6% dei pazienti del braccio IFN-α e lo 0% di pazienti del braccio sunitinib ha riportato eventi cardiaci fatali. Nello studio di fase 3 sul pNET un paziente (1%) che aveva assunto sunitinib ha avuto una insufficienza cardiaca fatale correlata al trattamento. Un'eventuale correlazione tra l'inibizione del recettore per le tirosin chinasi (RTK) e la funzionalità cardiaca non è chiara.

I pazienti che hanno riportato eventi cardiaci, nei 12 mesi precedenti la somministrazione di sunitinib, quali infarto del miocardio (inclusa angina grave/instabile), intervento di bypass aortocoronarico/ periferico, ICC sintomatica, evento cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio o embolia polmonare, sono stati esclusi dagli studi clinici con sunitinib. Non è noto se i pazienti con tali condizioni concomitanti possano essere a rischio maggiore di sviluppare una disfunzione del ventricolo sinistro correlata al farmaco.

Deve essere effettuato un attento monitoraggio dei segni e dei sintomi clinici di insufficienza cardiaca congestizia, in particolare in pazienti con fattori di rischio cardiaci e/o con storia di coronaropatia.

Si consiglia ai medici di valutare questo rischio rispetto ai benefici potenziali del farmaco. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati per i segni e sintomi clinici di insufficienza cardiaca congestizia durante il trattamento con sunitinib. Quando il paziente è in trattamento con sunitinib devono essere prese in considerazione anche valutazioni al basale e periodiche della frazione di eiezione ventricolare sinistra. In pazienti che non presentano fattori di rischio cardiaco, deve essere presa comunque in considerazione una valutazione della frazione di eiezione ventricolare al basale.

In presenza di manifestazioni cliniche di ICC, si raccomanda l'interruzione del trattamento con sunitinib. La somministrazione di sunitinib deve essere interrotta e/o la dose ridotta in pazienti senza evidenze cliniche di insufficienza cardiaca congestizia ma con una riduzione della frazione di eiezione tra il 20% e il 50% rispetto al basale.

Prolungamento dell'intervallo QT

I dati degli studi preclinici (in vitro e in vivo), condotti con dosi superiori a quelle raccomandate nell'uomo, indicano che sunitinib può inibire i processi di ripolarizzazione cardiaca (ad es. prolungamento dell'intervallo QT).

Aumenti dell'intervallo QTc a più di 500 msec si sono verificati con una percentuale dello 0,5% e variazioni rispetto al basale di oltre 60 msec si sono verificate nell'1,1% dei 450 pazienti con tumori solidi; entrambi questi parametri sono riconosciuti come variazioni potenzialmente significative. A concentrazioni corrispondenti a circa il doppio di quelle terapeutiche è stato osservato che sunitinib prolunga l'intervallo QTcF (corretto secondo la formula di Frederica).

Il prolungamento dell'intervallo QT è stato studiato in uno studio condotto su 24 pazienti, di età compresa tra 20-87 anni, con neoplasie in fase avanzata. I risultati di questo studio hanno dimostrato che sunitinib ha avuto un effetto sull'intervallo QTc (definito quale variazione media aggiustata per il placebo >10 msec, con un limite superiore dell'IC 90% >15 msec) alla concentrazione terapeutica (giorno 3) utilizzando il metodo di correzione al basale nell'arco delle 24 ore, ed a concentrazioni superiori a quelle terapeutiche (giorno 9) utilizzando entrambi i metodi di correzione al basale. Nessun paziente ha riportato un valore QTc >500 msec. Sebbene un effetto sull'intervallo QTcF sia stato osservato il giorno 3 a distanza di 24 ore dalla somministrazione (quindi con la concentrazione plasmatica terapeutica prevista dopo la dose raccomandata iniziale di 50 mg) con il metodo di correzione al basale nell'arco delle 24 ore, il significato clinico di questo dato non è chiaro.

Utilizzando valutazioni ECG seriali comprensive corrispondenti ad esposizioni terapeutiche o ad esposizioni superiori a quelle terapeutiche, in nessuno dei pazienti delle popolazioni valutabili o ITT è stato osservato un prolungamento dell'intervallo QTc ritenuto "grave" (quindi uguale o superiore al

Grado 3 della versione 3.0 CTCAE).

Alle concentrazioni terapeutiche plasmatiche, la variazione media massima dell'intervallo QTcF (corretto secondo la formula di Frederica) rispetto al basale è stata di 9,6 msec (IC 90% 15,1 msec). A concentrazioni terapeutiche corrispondenti a circa due volte le concentrazioni terapeutiche, la variazione massima dell'intervallo QTcF rispetto al basale è stata di 15,4 msec (IC 90% 22,4 msec).

La moxifloxacina (400 mg) utilizzata come controllo positivo ha evidenziato una variazione media massima dell'intervallo QTcF rispetto al basale di 5,6 msec. Nessun soggetto ha riportato un effetto sull'intervallo QTc superiore al Grado 2 (versione 3.0 CTCAE).

Il prolungamento dell'intervallo QT può causare un aumento del rischio di aritmie ventricolari, incluse le Torsioni di punta. La Torsione di punta è stata osservata in

Sunitinib deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi positiva di prolungamento dell'intervallo QT, nei pazienti in trattamento con antiaritmici, o con medicinali che possano prolungare l'intervallo QT, o in pazienti con pre-esistenti patologie cardiache rilevanti, bradicardia o alterazioni elettrolitiche. La co-somministrazione di sunitinib con inibitori potenti del CYP3A4 deve essere limitata per il possibile aumento delle concentrazioni plasmatiche di sunitinib (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).

Eventi tromboembolici venosi

In circa l'1,0% dei pazienti con tumori solidi trattati con sunitinib negli studi clinici, inclusi gli studi GIST e MRCC, sono stati osservati eventi tromboembolici venosi correlati al trattamento.

Nel corso di un studio di fase 3 sul GIST, sette pazienti (3%) in trattamento con sunitinib e nessun paziente del gruppo placebo ha riportato eventi tromboembolici venosi; cinque dei sette pazienti avevano una trombosi venosa profonda (TVP) di grado 3 e due di grado 1 o 2. Quattro di questi sette pazienti in trattamento per il GIST hanno interrotto il trattamento dopo osservazione di TVP.

Tredici pazienti (3%) trattati con sunitinib nello studio di fase 3 per l'indicazione MRCC e mai precedentemente trattati e quattro pazienti (2%) dei due studi MRCC, refrattari alle citochine, hanno riportato eventi tromboembolici venosi. Nove di questi pazienti avevano un'embolia polmonare, uno di grado 2 e otto di grado 4. Otto di questi pazienti avevano la TVP, uno con grado 1, due con grado 2, quattro con grado 3 ed uno con grado 4. In un paziente con embolia polmonare nello studio MRCC, refrattario alle citochine, è stata interrotta la dose.

Dei pazienti MRCC mai precedentemente trattati ed in trattamento con IFN-α, sei (2%) hanno riportato eventi tromboembolici venosi, un paziente (embolie polmonari, tutte di grado 4.

Eventi tromboembolici venosi sono stati segnalati per 1 (1,2%) paziente nel braccio con sunitinib e 5 (6,1%) pazienti nel braccio con placebo nello studio di fase 3 sul pNET. Due di questi soggetti trattati con placebo hanno riportato TVP, uno di grado 2 e uno di grado 3.

Negli studi registrativi su GIST, MRCC e pNET non sono stati osservati casi con esito fatale. Casi con esito fatale sono stati osservati nella fase di commercializzazione del prodotto (vedere eventi respiratori e il paragrafo 4.8).

Eventi tromboembolici arteriosi

Casi di eventi tromboembolici arteriosi (ETA), a volte fatali, sono stati segnalati nei pazienti trattati con sunitinib. Gli eventi più frequenti comprendevano accidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio e ischemia cerebrale. I fattori di rischio associati con gli eventi tromboembolici arteriosi, in aggiunta alla neoplasia preesistente e ad un'età pari o superiore a 65 anni, includevano ipertensione, diabete mellito e precedente evento tromboembolico.

Eventi respiratori

I pazienti che presentavano un'embolia polmonare nei 12 mesi precedenti sono stati esclusi dagli studi clinici con sunitinib.

Nei pazienti in trattamento con sunitinib negli studi registrativi di fase 3, gli eventi polmonari (dispnea, versamento pleurico, embolia polmonare o edema polmonare) sono stati osservati in circa il 17,8% dei pazienti con GIST, in circa il 26,7% di quelli con MRCC e nel 12% dei pazienti con pNET.

Circa il 22,2% dei pazienti con tumori solidi, inclusi GIST e MRCC, trattati con sunitinib negli studi clinici hanno riportato eventi polmonari.

Casi di embolia polmonare sono stati osservati in circa il 3,1% dei pazienti con GIST e nell'1,2% circa dei pazienti con MRCC, trattati con sunitinib negli studi di fase 3 (vedere paragrafo 4.4. - Eventi tromboembolici venosi). Nessun caso di embolia polmonare è stato osservato nei pazienti con pNET trattati con sunitinib nello studio di fase 3. Nella fase di commercializzazione del prodotto sono stati osservati rari casi con esito fatale (vedere paragrafo 4.8).

Disfunzione tiroidea

Si raccomanda di effettuare la valutazione della funzionalità tiroidea con la misurazione dei valori di laboratorio al basale in tutti i pazienti. I pazienti con preesistente ipotiroidismo o ipertiroidismo, prima di iniziare il trattamento con sunitinib, devono essere trattati in base a quanto previsto dalla pratica clinica standard. Durante il trattamento con sunitinib si deve effettuare un controllo di routine della funzionalità tiroidea ogni 3 mesi. Inoltre durante il trattamento tutti i pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione per i possibili segni e sintomi di disfunzione tiroidea e i pazienti che sviluppano qualsiasi segno e/o sintomo indicativo di disfunzione tiroidea devono essere sottoposti ad analisi di laboratorio della funzionalità tiroidea come previsto clinicamente. I pazienti che sviluppano disfunzione tiroidea devono essere trattati in base a quanto previsto dalla pratica clinica standard.

È stato osservato che l'ipotiroidismo può verificarsi all'inizio o alla fine del trattamento con sunitinib.

L'ipotiroidismo è stato segnalato come reazione avversa in 7 pazienti (4%) in trattamento con sunitinib nei due studi MRCC condotti in pazienti refrattari alle citochine; in 61 pazienti (16%) in trattamento con sunitinib e in tre pazienti (

Inoltre, in 4 pazienti (2%) trattati per MRCC refrattari alle citochine sono stati segnalati aumenti del TSH. Nel complesso, il 7% della popolazione MRCC ha riportato evidenze cliniche o di laboratorio di ipotiroidismo correlato al trattamento. L'ipotiroidismo acquisito è stato osservato nel 6,2% dei pazienti dello studio GIST che assumevano sunitinib rispetto all'1% del gruppo placebo. Nello studio di fase 3 sui pNET l'ipotiroidismo è stato segnalato in 6 pazienti (7,2%) in trattamento con sunitinib e in un paziente (1,2%) trattato con placebo.

La funzionalità tiroidea è stata monitorata prospetticamente in due studi in pazienti affette da cancro della mammella; SUTENT non è approvato nel trattamento del cancro della mammella. In uno studio, l'ipotiroidismo è stato segnalato in 15 soggetti (13,6%) trattati con sunitinib e in 3 soggetti (2,9%) trattati con la terapia standard. L'aumento del TSH ematico è stato segnalato in 1 soggetto (0,9%) trattato con sunitinib e in nessun soggetto trattato con la terapia standard. L'ipertiroidismo non è stato segnalato in nessuno dei soggetti trattati con sunitinib ed è stato segnalato in 1 soggetto (1,0%) che ha ricevuto la terapia standard. Nell'altro studio, l'ipotiroidismo è stato segnalato in un totale di 31 soggetti (13%) trattati con sunitinib e in 2 soggetti (0,8%) trattati con capecitabina. L'aumento del TSH ematico è stato segnalato in 12 soggetti (5,0%) trattati con sunitinib e in nessun soggetto trattato con capecitabina. L'ipertiroidismo è stato segnalato in 4 soggetti (1,7%) trattati con sunitinib e in nessun soggetto trattato con capecitabina. La diminuzione del TSH ematico è stata segnalata in 3 soggetti (1,3%) trattati con sunitinib e in nessun soggetto trattato con capecitabina. L'aumento di T4 è stato segnalato in 2 soggetti (0,8%) trattati con sunitinib e in 1 soggetto (0,4%) trattato con capecitabina. L'aumento di T3 è stato segnalato in 1 soggetto (0,8%) trattato con sunitinib e in nessun soggetto trattato con capecitabina. Tutti gli eventi correlati alla tiroide segnalati erano di Grado 1-2.

Negli studi clinici e nella fase di commercializzazione del prodotto sono stati segnalati con una frequenza non comune casi di ipertiroidismo, alcuni seguiti da ipotiroidismo, e casi di tiroidite.

Pancreatite

Nei pazienti con diversi tumori solidi in trattamento con sunitinib sono stati osservati incrementi dell'attività della lipasi e dell'amilasi sierica. Gli incrementi dell'attività della lipasi sierica sono stati transitori e generalmente non associati a segni e sintomi di pancreatite in soggetti con tumori solidi di vario tipo.

La pancreatite è stata osservata con una frequenza non comune (

Sono stati segnalati casi di eventi pancreatici gravi, alcuni con esito fatale.

In presenza di sintomi di pancreatite, il trattamento con sunitinib deve essere interrotto ed ai pazienti deve essere fornita una adeguata terapia di supporto. Nessun evento di pancreatite correlata al trattamento è stata segnalata nello studio di fase 3 sui pNET.

Epatotossicità

L'epatotossicità è stata osservata in pazienti trattati con sunitinib. Casi di insufficienza epatica, a volte con esito fatale, sono stati osservati in funzionalità epatica (alanino transaminasi [ALT], aspartato transaminasi [AST], livelli di bilirubina). In presenza di segni o sintomi di insufficienza epatica, il trattamento con sunitinib deve essere interrotto e ai pazienti devono essere fornite cure mediche di supporto adeguate.

Patologie epatobiliari

Il trattamento con sunitinib può essere associato a colecistite, comprese colecistite alitiasica e colecistite enfitematosa. Negli studi clinici registrativi l'incidenza della colecistite è stata pari a 0,5%.

Sono stati segnalati casi di colecistite nella fase post-marketing.

Funzionalità renale

Sono stati segnalati casi di compromissione renale, insufficienza renale e/o insufficienza renale acuta, in alcuni casi con esito fatale.

I fattori di rischio associati con la compromissione/insufficienza renale nei pazienti in trattamento con sunitinib includevano, in aggiunta al carcinoma renale preesistente: età avanzata, diabete mellito, compromissione renale preesistente, insufficienza cardiaca, ipertensione, sepsi, disidratazione/ipovolemia e rabdomiolisi.

La sicurezza correlata alla prosecuzione del trattamento con sunitinib in pazienti con proteinuria di grado da moderato a severo non è stata valutata in modo sistematico.

Sono stati segnalati casi di proteinuria e rari casi di sindrome nefrosica. Si raccomanda l'analisi delle urine al basale e i pazienti devono essere monitorati per il possibile sviluppo o peggioramento di proteinuria.

Il trattamento con sunitinib deve essere interrotto in pazienti con sindrome nefrosica.

Fistole

Se si verifica la formazione di fistole, il trattamento con sunitinib deve essere interrotto. Le informazioni disponibili sul trattamento prolungato con sunitinib in pazienti che presentano fistole sono limitate.

Compromissione del processo di cicatrizzazione delle ferite

Casi di compromessa cicatrizzazione delle ferite sono stati segnalati durante la terapia con sunitinib. Non sono stati condotti formali studi clinici sull'effetto di sunitinib sulla cicatrizzazione delle ferite. Per motivi precauzionali si raccomanda di interrompere temporaneamente la terapia con sunitinib nei pazienti che si sottopongono ad interventi chirurgici maggiori. L'esperienza clinica riguardo la tempistica necessaria per iniziare nuovamente la terapia dopo un intervento chirurgico maggiore è limitata. Pertanto la decisione di riprendere la terapia con sunitinib dopo un intervento chirurgico maggiore deve basarsi sul giudizio clinico di guarigione dall'intervento.

Osteonecrosi della mandibola/mascella

Casi di osteonecrosi della mandibola/mascella sono stati segnalati in pazienti trattati con SUTENT. Nella maggioranza dei casi segnalati i pazienti avevano ricevuto un precedente o concomitante trattamento con bifosfonati per via endovenosa, con i quali l'osteonecrosi della mandibola/mascella è un rischio identificato. Pertanto deve essere prestata attenzione quando SUTENT e i bifosfonati endovena sono somministrati contemporaneamente od in modo sequenziale.

Anche gli interventi dentali di tipo invasivo sono stati identificati come fattore di rischio. Prima del trattamento con SUTENT si devono prendere in considerazione una visita odontoiatrica ed appropriate cure odontoiatriche preventive. Se possibile, interventi dentali di tipo invasivo devono essere evitati nei pazienti che hanno assunto in precedenza o stanno assumendo bifosfonati per via endovenosa (vedere paragrafo 4.8).

Ipersensibilità/angioedema

Se si verifica un edema dovuto ad una reazione di ipersensibilità, il trattamento con sunitinib deve essere interrotto e dovrà essere effettuato un trattamento medico standard.

Disturbi del sistema nervoso

Disturbi del gusto

Nel corso degli studi clinici la disgeusia è stata riportata in circa il 28% dei pazienti in trattamento con sunitinib.

Convulsioni

Negli studi clinici con sunitinib e nella fase di commercializzazione del prodotto, sono stati osservati casi di convulsioni in soggetti con o senza evidenze radiologiche di metastasi cerebrali. Inoltre, c'è stato un numero limitato di segnalazioni (cefalea, riduzione dello stato d'allerta, alterata funzionalità mentale e perdita della vista, inclusa cecità corticale, devono essere controllati con un trattamento medico che includa il controllo dell'ipertensione. Si raccomanda la sospensione temporanea di sunitinib; successivamente alla risoluzione dell'evento, il trattamento può riprendere a discrezione del medico curante.

Sindrome da lisi tumorale (TLS)

Casi di sindrome da lisi tumorale (TLS), alcuni con esito fatale, sono stati osservati raramente negli studi clinici e sono stati segnalati nella fase di commercializzazione del prodotto nei pazienti trattati con sunitinib. I fattori di rischio per la TLS includono un elevato carico tumorale, l'insufficienza renale cronica preesistente, l'oliguria, la disidratazione, l'ipotensione e le urine acide. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati e trattati come clinicamente indicato; per questi pazienti deve essere presa in considerazione l'idratazione profilattica.

Infezioni

Sono stati segnalati casi di gravi infezioni, con o senza neutropenia, inclusi alcuni casi con esito fatale.

Le infezioni più comunemente osservate con il trattamento con sunitinib sono infezioni tipiche del paziente neoplastico, quali infezioni respiratorie, del tratto urinario, della cute e sepsi.

Sono stati segnalati rari casi, talvolta fatali, di fascite necrotizzante, compresa quella del perineo. La terapia con sunitinib deve essere interrotta in pazienti che sviluppano fascite necrotizzante e deve essere tempestivamente avviato un trattamento adeguato.

Ipoglicemia

Sono stati riportati casi di diminuzione della glicemia durante il trattamento con sunitinib, alcuni dei quali clinicamente sintomatici e che hanno richiesto il ricovero ospedaliero a causa della perdita di coscienza. In caso di ipoglicemia sintomatica, il trattamento con sunitinib deve essere temporaneamente interrotto. Il livello di glucosio nel sangue deve essere controllato regolarmente nei pazienti diabetici per valutare se sia necessario modificare il dosaggio dei farmaci per il diabete allo scopo di ridurre al minimo il rischio di ipoglicemia.

04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Sono stati effettuati studi d'interazione solo negli adulti.

Medicinali che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di sunitinib

Nei volontari sani, la co-somministrazione di una singola dose di sunitinib con ketoconazolo, inibitore potente del CYP3A4, ha determinato un incremento dei valori combinati [sunitinib + metabolita primario] di Cmax e AUC0-∞, rispettivamente del 49% e del 51%.

La somministrazione di sunitinib con inibitori potenti del CYP3A4 (p. es. ritonavir , itraconazolo, eritromicina, claritromicina, succo di pompelmo) può aumentare le concentrazioni di sunitinib.

L'associazione con inibitori del CYP3A4 deve quindi essere evitata oppure deve essere preso in considerazione un medicinale alternativo con nessun potenziale o con un potenziale minimo di inibire il CYP3A4.

Se ciò non è possibile, può essere necessario ridurre la dose di SUTENT ad un minimo di 37,5 mg/die per il GIST e il MRCC o 25 mg/die per il pNET, sulla base di un attento monitoraggio della tollerabilità (vedere paragrafo 4.2).

Medicinali che possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di sunitinib

Nei volontari sani, la co-somministrazione di una singola dose di sunitinib e rifampicina, induttore del CYP3A4, ha comportato una riduzione dei valori combinati [sunitinib + metabolita primario] di Cmax e AUC0-∞, rispettivamente del 23% e del 46%.

La somministrazione di sunitinib con induttori potenti del CYP3A4 (p.es. desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital o preparati a base di piante medicinali contenenti l'Erba di S. Giovanni/Hypericum perforatum) può ridurre le concentrazioni di sunitinib. L'associazione con induttori del CYP3A4 deve quindi essere evitata oppure deve essere preso in considerazione un medicinale alternativo con nessun potenziale o con un potenziale minimo di indurre il CYP3A4. Se ciò non è possibile, il dosaggio di SUTENT può essere aumentato con incrementi di 12,5 mg (fino a 87,5 mg/die per il GIST e il MRCC o 62,5 mg/die per il pNET) sulla base di un attento monitoraggio della tollerabilità (vedere paragrafo 4.2).

04.6 Gravidanza ed allattamento

Gravidanza

Non sono stati condotti studi su donne in gravidanza in trattamento con sunitinib. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva, incluse malformazioni fetali (vedere paragrafo 5.3).

SUTENT non deve essere usato durante la gravidanza o in donne che non usano misure contraccettive efficaci, a meno che i potenziali benefici giustificano i potenziali rischi per il feto. Se SUTENT è utilizzato durante la gravidanza, o se la paziente rimane incinta durante il trattamento con SUTENT, la paziente deve essere informata dei potenziali rischi per il feto.

Le donne in età fertile devono essere avvertite di usare misure contraccettive efficaci e di evitare una gravidanza quando sono in trattamento con SUTENT.

Allattamento

Sunitinib e/o i suoi metaboliti sono escreti nel latte di ratto. Non è noto se sunitinib o il suo principale metabolita attivo siano escreti nel latte materno. Poiché i principi attivi sono generalmente escreti nel latte materno e considerate le possibili reazioni avverse gravi nei bambini allattati, le donne non devono allattare durante il trattamento con SUTENT.

Fertilità

I dati preclinici suggeriscono che la fertilità maschile e femminile possono essere compromesse dal trattamento con sunitinib (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacita' di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. I pazienti devono essere informati della possibile comparsa di capogiri durante il trattamento con sunitinib.

04.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le più gravi reazioni avverse correlate al trattamento con sunitinib, alcune fatali, sono insufficienza renale, insufficienza cardiaca, embolia polmonare, perforazione gastrointestinale ed emorragie (es. emorragie delle vie respiratorie, gastrointestinali, correlate al tumore, delle vie urinarie, e cerebrali).

Le più comuni reazioni avverse di qualsiasi grado (riportate dai pazienti negli studi clinici registrativi per l'RCC, il GIST ed il pNET) comprendevano riduzione dell'appetito, disturbi del gusto, ipertensione, affaticamento, disturbi gastrointestinali (es. diarrea, nausea, stomatite, dispepsia e vomito), alterazione del colore della cute e sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare. Tali sintomi possono attenuarsi con la prosecuzione del trattamento. L'ipotiroidismo può insorgere durante il trattamento. I disturbi ematologici (es. neutropenia, trombocitopenia ed anemia) sono risultati tra le più comuni reazioni avverse al farmaco.

Gli eventi avversi fatali diversi da quelli elencati nel paragrafo 4.4. o nel paragrafo 4.8 e considerati possibilmente correlati a sunitinib includono insufficienza multipla d'organo, coagulazione intravascolare disseminata, emorragia peritoneale, insufficienza surrenale, pneumotorace, shock e morte improvvisa.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse segnalate dai pazienti con GIST, MRCC e pNET in un set di dati raggruppati di 7115 pazienti sono elencate di seguito e suddivise secondo la classificazione per sistemi e organi, frequenza e grado di gravità (NCI-CTCAE). Sono riportate anche le reazioni avverse post-marketing identificate negli studi clinici. All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine di gravità decrescente.

Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 a

Tabella 1 - Reazioni avverse segnalate negli studi clinici

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza	Reazioni avverse	Tutti i gradin (%)	Grado 3 n (%)	Grado 4 n (%)
Infezioni e infestazioni	Comune	Infezioni virali a	528 (7,4%)	4 (0,1%)	0 (0,0%)
	Comune	Infezioni respiratorie b*	626 (8,8%)	138 (1,9%)	21 (0,3%)
	Comune	Ascessi c*	177 (2,5%)	44 (0,6%)	6 (0,1%)
	Comune	Infezioni fungine d	97 (1,4%)	7 (0,1%)	1 (0,0%)
	Comune	Infezione delle vie Urinarie	408 (5,7%)	57 (0,8%)	1 (0,0%)
	Comune	Infezioni della cute e	106 (1,5%)	18 (0,3%)	3 (0,0%)
	Comune	Sepsi f*	102 (1,4%)	45 (0,6%)	28 (0,4%)
	Non comune	Fascite necrotizzante*	8 (0,1%)	1 (0,0%)	6 (0,1%)
	Non comune	Infezioni batteriche g	44 (0,6%)	19 (0,3%)	5 (0,1%)
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comune	Neutropenia	1224 (17,2%)	484 (6,8%)	46 (0,6%)
	Molto comune	Trombocitopenia	1563 (22,0%)	460 (6,5%)	115 (1,6%)
	Molto comune	Anemia	1697 (23,9%)	462 (6,5%)	103 (1,4%)
	Molto comune	Leucopenia	725 (10,2%)	141 (2,0%)	9 (0,1%)
	Comune	Linfopenia	155 (2,2%)	49 (0,7%)	2 (0,0%)
	Non comune	Pancitopenia	25 (0,4%)	8 (0,1%)	1 (0,0%)
	Rara	Microangiopatia trombotica	1 (0,0%)	1 (0,0%)	0 (0,0%)
Disturbi del sistema immunitario	Non comune	Ipersensibilità	45 (0,6%)	7 (0,1%)	0 (0,0%)
	Rara	Angioedema	7 (	3 (0,0%)	0 (0,0%)
Patologie endocrine	Molto comune	Ipotiroidismo	890 (12,5%)	52 (0,7%)	6 (0,1%)
	Non comune	Ipertiroidismo	52 (0,7%)	5 (0,1%)	0 (0,0%)
	Rara	Tiroidite	6 (	0 (0,0%)	0 (0,0%)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto comune	Riduzione dell'appetito h	2644 (37,2%)	218 (3,1%)	3 (0,0%)
	Comune	Disidratazione*	501 (7,0%)	192 (2,7%)	15 (0,2%)
	Comune	Ipoglicemia	106 (1,5%)	28 (0,4%)	16 (0,2%)
	Rara	Sindrome da lisi tumorale*	4 (	3 (0,0%)	0 (0,0%)
Disturbi psichiatrici	Molto comune	Insonnia	759 (10,7%)	12 (0,2%)	0 (0,0%)
	Comune	Depressione	379 (5,3%)	18 (0,3%)	3 (0,0%)
Patologie del sistema nervoso	Molto comune	Capogiri	684 (9,6%)	34 (0,5%)	3 (0,0%)
	Molto comune	Cefalea	1406 (19,8%)	85 (1,2%)	5 (0,1%)
	Molto comune	Alterazione del gusto i	2048 (28,8%)	32 (0,4%)	0 (0,0%)
	Comune	Neuropatia periferica	275 (3,9%)	18 (0,3%)	1 (0,0%)
	Comune	Parestesia	382 (5,4%)	13 (0,2%)	1 (0,0%)
	Comune	Ipoestesia	214 (3,0%)	4 (0,1%)	0 (0,0%)
	Comune	Iperestesia	166 (2,3%)	4 (0,1%)	0 (0,0%)
	Non comune	Emorragia cerebrale*	23 (0,3%)	2 (0,0%)	4 (0,1%)
	Non comune	Accidente cerebrovascolare*	32 (0,4%)	8 (0,1%)	11 (0,2%)
	Non comune	Attacco ischemico transitorio	21 (0,3%)	8 (0,1%)	3 (0,0%)
	Rara	Sindrome dell'encefalopatia posteriore reversibile*	5 (	3 (0,0%)	1 (0,0%)
Patologie dell'occhio	Comune	Edema periorbitale	333 (4,7%)	3 (0,0%)	0 (0,0%)
	Comune	Edema della palpebra	276 (3,9%)	9 (0,1%)	0 (0,0%)
	Comune	Aumento della lacrimazione	394 (5,5%)	1 (0,0%)	0 (0,0%)
Patologie cardiache	Comune	Ischemia miocardica j*	87 (1,2%)	27 (0,4%)	3 (0,0%)
	Comune	Riduzione della frazione d'eiezione k	152 (2,1%)	27 (0,4%)	0 (0,0%)
	Non comune	Insufficienza cardiaca congestizia	32 (0,4%)	22 (0,3%)	4 (0,1%)
	Non comune	Infarto miocardico l*	62 (0,9%)	10 (0,1%)	33 (0,5%)
	Non comune	Insufficienza cardiaca*	51 (0,7%)	22 (0,3%)	8 (0,1%)
	Non comune	Cardiomiopatia*	15 (0,2%)	5 (0,1%)	1 (0,0%)
	Non comune	Versamento pericardico	57 (0,8%)	14 (0,2%)	5 (0,1%)
	Non comune	Prolungamento dell'intervallo QT nell'elettrocardiogra mma	23 (0,3%)	4 (0,1%)	2 (0,0%)
	Rara	Insufficienza ventricolare sinistra*	7 (	5 (0,1%)	0 (0,0%)
	Rara	Torsione di punta	1 (0,0%)	0 (0,0%)	1 (0,0%)
Patologie vascolari	Molto comune	Ipertensione	1991 (28,0%)	505 (7,1%)	15 (0,2%)
	Comune	Trombosi venosa profonda	91 (1,3%)	50 (0,7%)	6 (0,1%)
	Comune	Vampate di calore	129 (1,8%)	1 (0,0%)	0 (0,0%)
	Comune	Rossore	188 (2,6%)	0 (0,0%)	0 (0,0%)
	Non comune	Emorragia del tumore*	49 (0,7%)	26 (0,4%)	3 (0,0%)
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Molto comune	Dispnea	1443 (20,3%)	322 (4,5%)	75 (1,1%)
	Molto comune	Epistassi	1080 (15,2%)	43 (0,6%)	4 (0,1%)
	Molto comune	Tosse	1272 (17,9%)	40 (0,6%)	0 (0,0%)
	Comune	Embolia polmonare*	119 (1,7%)	33 (0,5%)	52 (0,7%)
	Comune	Versamento pleurico*	296 (4,2%)	121 (1,7%)	15 (0,2%)
	Comune	Emottisi	340 (4,8%)	22 (0,3%)	4 (0,1%)
	Comune	Dispnea da sforzo	175 (2,5%)	8 (0,1%)	0 (0,0%)
	Molto comune	Dolore orofaringeo m	455 (6,4%)	6 (0,1%)	0 (0,0%)
	Comune	Congestione nasale	115 (1,6%)	1 (0,0%)	0 (0,0%)
	Comune	Secchezza nasale	79 (1,1%)	0 (0,0%)	0 (0,0%)
	Non comune	Emorragia polmonare*	20 (0,3%)	3 (0,0%)	1 (0,0%)
	Non comune	Insufficienza respiratoria*	56 (0,8%)	11 (0,2%)	15 (0,2%)
Patologie gastrointestinali	Molto comune	Stomatite n	2011 (28,3%)	189 (2,7%)	2 (0,0%)
	Molto comune	Dolore addominale o	2162 (30,4%)	406 (5,7%)	38 (0,5%)
	Molto comune	Vomito	2416 (34,0%)	287 (4,0%)	17 (0,2%)
	Molto comune	Diarrea	3729 (52,4%)	430 (6,0%)	13 (0,2%)
	Molto comune	Dispepsia	1564 (22,0%)	36 (0,5%)	1 (0,0%)
	Molto comune	Nausea	3035 (42,7%)	246 (3,5%)	4 (0,1%)
	Molto comune	Stipsi	1653 (23,2%)	67 (0,9%)	3 (0,0%)
	Comune	Malattia da reflusso gastroesofageo	465 (6,5%)	13 (0,2%)	0 (0,0%)
	Comune	Disfagia	265 (3,7%)	26 (0,4%)	5 (0,1%)
	Comune	Emorragia gastrointestinale*	121 (1,7%)	56 (0,8%)	20 (0,3%)
	Comune	Esofagite*	143 (2,0%)	21 (0,3%)	0 (0,0%)
	Comune	Distensione dell'addome	451 (6,3%)	32 (0,4%)	2 (0,0%)
	Comune	Fastidio addominale	231 (3,2%)	4 (0,1%)	0 (0,0%)
	Comune	Emorragia rettale	274 (3,9%)	24 (0,3%)	5 (0,1%)
	Comune	Sanguinamento gengivale	147 (2,1%)	6 (0,1%)	0 (0,0%)
	Comune	Ulcerazione della bocca	182 (2,6%)	8 (0,1%)	1 (0,0%)
	Comune	Proctalgia	150 (2,1%)	12 (0,2%)	2 (0,0%)
	Comune	Cheilite	109 (1,5%)	3 (0,0%)	1 (0,0%)
	Comune	Emorroidi	316 (4,4%)	4 (0,1%)	1 (0,0%)
	Comune	Glossodinia	430 (6,0%)	13 (0,2%)	0 (0,0%)
	Comune	Dolore del cavo orale	582 (8,2%)	23 (0,3%)	0 (0,0%)
	Comune	Secchezza della bocca	483 (6,8%)	2 (0,0%)	0 (0,0%)
	Comune	Flatulenza	501 (7,0%)	2 (0,0%)	0 (0,0%)
	Comune	Disturbi del cavo orale	70 (1,0%)	1 (0,0%)	0 (0,0%)
	Comune	Eruttazione	69 (1,0%)	0 (0,0%)	0 (0,0%)
	Non comune	Perforazione gastrointestinale p*	15 (0,2%)	7 (0,1%)	4 (0,1%)
	Non comune	Pancreatite	17 (0,2%)	6 (0,1%)	1 (0,0%)
	Non comune	Fistola anale	27 (0,4%)	5 (0,1%)	2 (0,0%)
Patologie epatobiliari	Non comune	Insufficienza epatica*	23 (0,3%)	4 (0,1%)	8 (0,1%)
	Non comune	Colecistite q*	33 (0,5%)	16 (0,2%)	4 (0,1%)
	Non comune	Anormale funzionalità epatica	18 (0,3%)	3 (0,0%)	1 (0,0%)
	Rara	Epatite	4 (	2 (0,0%)	0 (0,0%)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto comune	Alterazione del colore della cute r	1761 (24,8%)	13 (0,2%)	0 (0,0%)
	Molto comune	Sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare	1984 (27,9%)	551 (7,7%)	3 (0,0%)
	Molto comune	Rash s	1595 (22,4%)	73 (1,0%)	2 (0,0%)
	Molto comune	Alterazione del colore dei capelli	858 (12,1%)	10 (0,1%)	0 (0,0%)
	Molto comune	Secchezza della cute	805 (11,3%)	5 (0,1%)	0 (0,0%)
	Comune	Esfoliazione cutanea	373 (5,2%)	15 (0,2%)	0 (0,0%)
	Comune	Reazioni cutanee t	180 (2,5%)	11 (0,2%)	0 (0,0%)
	Comune	Eczema	81 (1,1%)	1 (0,0%)	0 (0,0%)
	Comune	Vescicole	257 (3,6%)	27 (0,4%)	1 (0,0%)
	Comune	Eritema	488 (6,9%)	15 (0,2%)	0 (0,0%)
	Comune	Alopecia	564 (7,9%)	1 (0,0%)	0 (0,0%)
	Comune	Acne	128 (1,8%)	1 (0,0%)	1 (0,0%)
	Comune	Prurito	460 (6,5%)	3 (0,0%)	0 (0,0%)
	Comune	Iperpigmentazione della cute	95 (1,3%)	1 (0,0%)	0 (0,0%)
	Comune	Lesioni della cute	190 (2,7%)	14 (0,2%)	0 (0,0%)
	Comune	Ipercheratosi	144 (2,0%)	12 (0,2%)	0 (0,0%)
	Comune	Dermatite	259 (3,6%)	33 (0,5%)	2 (0,0%)
	Comune	Disturbi delle unghie u	176 (2,5%)	3 (0,0%)	0 (0,0%)
	Rara	Eritema multiforme*	5 (	0 (0,0%)	0 (0,0%)
	Rara	Sindrome di Stevens- Johnson*	2 (0,0%)	1 (0,0%)	1 (0,0%)
	Rara	Pioderma gangrenoso	1 (0,0%)	0 (0,0%)	0 (0,0%)
	Rara	Necrolisi epidermica tossica*	3 (0,0%)	0 (0,0%)	1 (0,0%)
Patologie del sistema muscoloscheletri co e del tessuto connettivo	Molto comune	Dolore alle estremità	1237 (17,4%)	125 (1,8%)	13 (0,2%)
	Molto comune	Artralgia	1023 (14,4%)	97 (1,4%)	5 (0,1%)
	Molto comune	Dolore alla schiena	1290 (18,1%)	181 (2,5%)	8 (0,1%)
	Comune	Dolore muscoloscheletrico	508 (7,1%)	41 (0,6%)	3 (0,0%)
	Comune	Spasmi muscolari	363 (5,1%)	8 (0,1%)	0 (0,0%)
	Comune	Mialgia	650 (9,1%)	34 (0,5%)	0 (0,0%)
	Comune	Debolezza muscolare	275 (3,9%)	46 (0,6%)	5 (0,1%)
	Non comune	Osteonecrosi della mascella	31 (0,4%)	12 (0,2%)	0 (0,0%)
	Non comune	Fistola*	13 (0,2%)	3 (0,0%)	2 (0,0%)
	Rara	Rabdomiolisi*	7 (	2 (0,0%)	1 (0,0%)
	Rara	Miopatia	7 (	0 (0,0%)	0 (0,0%)
Patologie renali e urinarie	Comune	Insufficienza renale*	153 (2,2%)	66 (0,9%)	18 (0,3%)
	Comune	Insufficienza renale acuta*	84 (1,2%)	42 (0,6%)	11 (0,2%)
	Comune	Cromaturia	197 (2,8%)	0 (0,0%)	0 (0,0%)
	Comune	Proteinuria	105 (1,5%)	39 (0,5%)	4 (0,1%)
	Non comune	Emorragia delle vie urinarie	8 (0,1%)	2 (0,0%)	0 (0,0%)
	Rara	Sindrome nefrosica	7 (	1 (0,0%)	4 (0,1%)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazion e	Molto comune	Infiammazione della mucosa	1928 (27,1%)	180 (2,5%)	10 (0,1%)
	Molto comune	Affaticamento v	4746 (66,7%)	1211 (17,0%)	87 (1,2%)
	Molto comune	Edema w	1723 (24,2%)	87 (1,2%)	2 (0,0%)
	Molto comune	Piressia	1252 (17,6%)	72 (1,0%)	8 (0,1%)
	Comune	Dolore al torace	589 (8,3%)	72 (1,0%)	10 (0,1%)
	Comune	Dolore	494 (6,9%)	81 (1,1%)	12 (0,2%)
	Comune	Sindrome influenzale	155 (2,2%)	4 (0,1%)	0 (0,0%)
	Comune	Brividi	430 (6,0%)	11 (0,2%)	1 (0,0%)
	Non comune	Compromissione del processo di cicatrizzazione	28 (0,4%)	3 (0,0%)	0 (0,0%)
Esami diagnostici	Comune	Riduzione di peso	701 (9,9%)	29 (0,4%)	1 (0,0%)
	Comune	Riduzione della conta dei globuli bianchi	274 (3,9%)	95 (1,3%)	7 (0,1%)
	Comune	Aumento della lipasi	105 (1,5%)	46 (0,6%)	26 (0,4%)
	Comune	Riduzione della conta piastrinica	307 (4,3%)	94 (1,3%)	15 (0,2%)
	Comune	Riduzione dell'emoglobina	269 (3,8%)	62 (0,9%)	12 (0,2%)
	Comune	Aumento dell'amilasix	76 (1,1%)	31 (0,4%)	4 (0,1%)
	Comune	Aumento della aspartato aminotransferasi	294 (4,1%)	51 (0,7%)	8 (0,1%)
	Comune	Aumento della alanino aminotransferasi	243 (3,4%)	56 (0,8%)	6 (0,1%)
	Comune	Aumento della creatininemia	451 (6,3%)	44 (0,6%)	3 (0,0%)
	Comune	Aumento della pressione sanguigna	83 (1,2%)	9 (0,1%)	0 (0,0%)
	Comune	Aumento dell'acido urico ematico	98 (1,4%)	4 (0,1%)	22 (0,3%)
	Non comune	Aumento della creatina fosfochinasi ematica	60 (0,8%)	12 (0,2%)	5 (0,1%)
	Non comune	Aumento dell'ormone tireotropo	45 (0,6%)	7 (0,1%)	0 (0,0%)
		Tutti gli eventi avversi	7050 (99,1%)	3423 (48,1%)	993 (14,0%)

I seguenti termini sono stati raggruppati:

a Nasofaringite ed herpes orale

b Bronchite, infezione delle basse vie respiratorie, polmonite e infezione delle vie respiratorie

c Ascesso, ascesso di un arto, ascesso anale, ascesso gengivale, ascesso del fegato, ascesso pancreatico, ascesso perineale, ascesso perirettale, ascesso rettale, ascesso sottocutaneo e ascesso dentale

d Candidiasi esofagea e candidiasi orale

e Cellulite e infezione cutanea

f Sepsi e shock settico

g Ascesso addominale, sepsi addominale, diverticolite e osteomielite

h Appetito ridotto e anoressia

i Disgeusia, ageusia e alterazione del gusto

j Sindrome coronarica acuta, angina pectoris, angina instabile, occlusione dell'arteria coronaria, ischemia miocardica

k Riduzione/anomalia della frazione d'eiezione

l Infarto miocardico acuto, infarto miocardico, infarto miocardico silente

m Dolore orofaringeo e faringolaringeo

n Stomatite e stomatite aftosa

o Dolore addominale, dolore addominale inferiore e superiore

p Perforazione gastrointestinale e intestinale

q Colecistite e colecistite alitiasica

r Cute gialla, alterazione del colore della cute e disturbi della pigmentazione

s Dermatite psoriasiforme, rash esfoliativo, rash, rash eritematoso, rash follicolare, rash generalizzato, rash maculare, rash maculo-papulare, rash papulare e rash pruriginoso

t Reazione della cute e patologia della cute

u Patologia delle unghie e alterazione del colore delle unghie

v Affaticamento ed astenia

w Edema facciale, edema ed edema periferico

x Amilasi e aumento dell'amilasi

* Comprende eventi fatali

Descrizione delle reazioni avverse individuate

Infezioni ed infestazioni: Sono stati segnalati casi di infezioni gravi (con o senza neutropenia), inclusi casi con esito fatale. Sono stati segnalati casi di fascite necrotizzante, talvolta fatali, che potevano interessare anche la zona del perineo (vedere anche paragrafo 4.4).

Patologie del sistema emolinfopoietico: Sono stati segnalati casi di microangiopatia trombotica. In questi casi si raccomanda la sospensione temporanea di SUTENT; dopo la risoluzione di questi eventi è possibile riavviare il trattamento a discrezione del medico curante.

Disturbi del sistema immunitario: Sono state segnalate reazioni di ipersensibilità, incluso angioedema.

Patologie del sistema nervoso: Sono stati segnalati pochi casi, alcuni fatali, di soggetti che presentavano convulsioni e evidenza radiologica di sindrome della leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS) (vedere anche paragrafo 4.4).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: È stata segnalata una maggiore incidenza di eventi ipoglicemici in pazienti con pNET rispetto ai pazienti con MRCC e GIST. Tuttavia molti degli eventi avversi osservati negli studi clinici non sono stati considerati correlati al trattamento in studio.

Patologie epatobiliari: È stata segnalata disfunzione epatica e può includere anormalità dei test di funzionalità epatica, epatite o insufficienza epatica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Sono stati segnalati casi di pioderma gangrenoso, generalmente reversibile dopo l'interruzione del trattamento (vedere anche paragrafo 4.4).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: Sono stati segnalati casi di miopatia e/o rabdomiolisi, alcuni associati ad insufficienza renale acuta. I pazienti che presentano segni o sintomi di tossicità muscolare devono essere trattati secondo quanto previsto dalla pratica medica standard.

Sono stati riportati casi di formazione di fistole, talvolta associate a necrosi tumorale e regressione, in alcuni casi con esito fatale.

Casi di osteonecrosi della mandibola/mascella sono stati segnalati in pazienti trattati con SUTENT, molti dei quali si sono verificati in pazienti che avevano fattori di rischio riconosciuti per l'osteonecrosi della mandibola/mascella, in particolare l'esposizione ai bifosfonati per via endovenosa e/o storia di malattie odontoiatriche che richiedevano interventi dentali di tipo invasivo (vedere anche paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell'Allegato V.

04.9 Sovradosaggio

Non c'è un antidoto specifico per il sovradosaggio con sunitinib ed il trattamento del sovradosaggio deve includere misure generali di supporto. Se indicato, l'eliminazione del principio attivo non assorbito può essere effettuata attraverso l'emesi o la lavanda gastrica. Sono stati segnalati casi di sovradosaggio; in alcuni di tali casi le reazioni avverse verificatesi erano compatibili con il profilo di sicurezza noto del sunitinib.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE

05.1 Proprieta' farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, inibitori delle protein chinasi.

Codice ATC: LO1XE04.

Meccanismo d'azione

Sunitinib inibisce molteplici recettori delle tirosin chinasi (RTK) che sono coinvolte nella crescita dei tumori, nella neoangiogenesi tumorale e nella progressione metastatica del cancro. Sunitinib è stato identificato come un inibitore dei recettori del fattore di crescita di derivazione piastrinica (PDGFRα e PDGFRβ), dei recettori del fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGFR1, VEGFR2 e VEGFR3), del recettore del fattore della cellula staminale (KIT), del recettore tirosin-chinasico FLT3 (Fms-like tyrosine kinase 3), del recettore CSF-1R (colony stimulating factor receptor (CSF-1R)) e del recettore del fattore neutrofico di derivazione gliale (RET). Il principale metabolita evidenzia una potenza sovrapponibile a quella di sunitinib nei test biochimici e cellulari.

Efficacia e sicurezza clinica

La sicurezza e l'efficacia clinica di sunitinib sono state studiate nel trattamento di pazienti con GIST resistenti ad imatinib (ovvero, quei pazienti che avevano evidenziato una progressione della malattia durante o dopo il trattamento con imatinib) o intolleranti ad imatinib (ovvero, quelli che avevano evidenziato una significativa tossicità durante il trattamento con imatinib che aveva impedito il proseguimento del trattamento stesso), nel trattamento di pazienti con MRCC e nel trattamento di pazienti con pNET non operabile.

L'efficacia si basa sul tempo alla progressione del tumore e l'aumento di sopravvivenza in pazienti con GIST, sulla sopravvivenza libera da progressione e la percentuale di risposta obiettiva rispettivamente nei pazienti con MRCC mai precedentemente trattati e nei pazienti con MRCC refrattari ad una terapia con citochine, e sulla sopravvivenza libera da progressione per i pazienti con pNET.

Tumori stromali del tratto gastrointestinale (GIST)

Un iniziale studio in aperto con dose crescente è stato condotto in pazienti con GIST dopo fallimento di imatinib (dose mediana massima giornaliera 800 mg) a causa di resistenza o intolleranza. Sono stati arruolati 97 pazienti con diversi dosaggi e schemi posologici; 55 pazienti sono stati trattati con SUTENT 50 mg secondo lo schema posologico raccomandato di 4 settimane con farmaco e due settimane di sospensione del farmaco (schema 4/2).

In questo studio, il tempo mediano alla progressione del tumore (median Time To Progression TTP) è stato di 34,0 settimane (IC 95% = 22,0-46,0 settimane).

È stato condotto uno studio di fase 3 randomizzato in doppio cieco controllato verso placebo con sunitinib in pazienti con GIST che erano intolleranti o che avevano evidenziato una progressione della malattia durante o dopo il trattamento con imatinib (dose mediana massima giornaliera 800 mg). In questo studio, sono stati randomizzati 312 pazienti (2:1) per essere trattati con 50 mg di sunitinib o placebo, per via orale una volta al giorno secondo lo schema 4/2 fino a progressione della malattia o a ritiro dallo studio per un'altra ragione (207 pazienti hanno ricevuto sunitinib e 105 placebo).

L'endpoint di efficacia primaria dello studio era il TTP, definito come il tempo intercorso dalla randomizzazione alla prima documentazione di progressione obiettiva del tumore. Al momento dell'analisi ad interim pre-specificata, il TTP mediano con sunitinib è stato di 28,9 settimane (IC 95% = 21,3-34,1 settimane) quando valutato dallo sperimentatore, e di 27,3 settimane (IC 95% = 16,0-32,1 settimane) quando valutato dal Comitato di Revisione Indipendente ed è stato statisticamente superiore al TTP di 5,1 settimane ottenuto con il placebo (IC 95% = 4,4-10,1 settimane, p

Comitato di Revisione Indipendente. La differenza nella sopravvivenza globale è stata statisticamente a favore di sunitinib [hazard ratio: 0,491 95% (IC 0,290- 0,831)]; il rischio di decesso è stato 2 volte superiore nei pazienti del braccio placebo rispetto a quelli del braccio sunitinib.

Dopo l'analisi ad interim sull'efficacia e la sicurezza, su raccomandazione del DSMB indipendente, è stato aperto il cieco dello studio ed ai pazienti del braccio placebo è stato proposto di passare al trattamento in aperto con sunitinib.

Un totale di 255 pazienti sono stati trattati con sunitinib nella fase di trattamento in aperto dello studio, inclusi i 99 pazienti inizialmente trattati con placebo.

L'analisi degli endpoint primari e secondari nella fase in aperto dello studio ha riconfermato i risultati ottenuto al momento dell'analisi ad interim, come illustrato nella tabella di seguito riportata.

Tabella 2 - Riassunto degli Endpoint di Efficacia (popolazione ITT)

	Trattamento in doppio cieco a				Gruppo placebo cross-over
	Mediana (IC 95%)		Hazard Ratio
Endpoint	SUTENT	Placebo	(IC 95%)	p	Trattamentob
Primario: TTP (settimane)
Ad interim	27,3 (da 16,0 a 32,1)	6,4 (da 4,4 a 10,0)	0,329 (da 0,233 a 0,466)		-
Finale	26,6 (da 16,0 a 32,1)	6,4 (da 4,4 a 10,0 )	0,339 (da 0,244 a 0,472)		10,4 (da 4,3 a 22,0)
Secondario PFS (settimane) c
Ad interim	24,1 (da 11,1 a 28,3)	6,0 (da 4,4 a 9,9)	0,333 (da 0,238 a 0,467)		-
Finale	22,9 (da 10,9 a 28,0)	6,0 (da 4,4 a 9,7)	0,347 (da 0,253 a 0,475)		-
ORR (%)d
Ad interim	6,8 (da 3,7 a 11,1)	0 (-)	NA	0,006	-
Finale	6,6 (da 3,8 a 10,5)	0 (-)	NA	0,004	10,1 (da 5,0 a 17,8)
OS (settimane)e
Ad interim	-	-	0,491 (da 0,290 a 0,831)	0,007	-
Finale	72,7 (da 61,3 a 83,0)	64,9 (da 45,7 a 96,0)	0,876 (da 0,679 a 1,129)	0,306	-
a I risultati del trattamento in doppio cieco si riferiscono alla popolazione ITT e sono stati valutati utilizzando una misurazione radiologica centralizzata, come appropriato
b I risultati di efficacia si riferiscono ai 99 soggetti che sono passati dal placebo al SUTENT dopo l'apertura del cieco dello studio. Il valore basale è stato ristabilito nella fase di passaggio e le analisi di efficacia si sono basate sulla valutazione dello sperimentatore
c I valori PFS ad interim sono stati aggiornati sulla base di un ricalcolo dei dati originali
d I risultati per ORR vengono forniti come percentuale di soggetti con una risposta confermata con IC del 95%
e La mediana non è stata raggiunta perché i dati non erano ancora conclusivi.

La sopravvivenza mediana globale (OS) nella popolazione ITT è stata di 72,7 settimane e 64,9 settimane (HR 0,876, IC 95% 0,679 - 1,129, p=0,306), rispettivamente nel braccio di trattamento sunitinib e nel braccio placebo. In questa analisi, il braccio placebo ha incluso quei pazienti randomizzati al placebo e successivamente passati al trattamento in aperto con sunitinib.

Carcinoma renale metastatico (MRCC) in pazienti mai precedentemente trattati

È stato condotto uno studio di fase 3 randomizzato, multicentrico, internazionale per valutare l'efficacia e la sicurezza di sunitinib rispetto a interferone IFN-α in pazienti MRCC mai precedentemente trattati. Settecentocinquanta pazienti sono stati randomizzati 1:1 ai bracci di trattamento; hanno ricevuto un trattamento con sunitinib a cicli ripetuti di 6 settimane. Ogni ciclo è costituito da 4 settimane con 50 mg al giorno per via orale seguiti da 2 settimane senza assumere il farmaco (schema 4/2), oppure con IFN-α somministrato per via sottocutanea alla dose di 3 milioni di unità (MU) la prima settimana, 6 MU la seconda settimana e dalla terza settimana in poi alla dose di 9 MU secondo un trattamento di 3 giorni non consecutivi ogni settimana.

La durata media del trattamento è stata di 11,1 mesi (range: 0,4 - 46,1) per il trattamento con sunitinib e 4,1 mesi (range 0,1 - 45,6) per il trattamento con IFN- α. Gli eventi avversi gravi correlati al trattamento (TRSAE) sono stati segnalati nel 23,7% dei pazienti in trattamento con sunitinib e nel 6,9% dei pazienti trattati con IFN-α. Tuttavia, le percentuali di interruzione del trattamento a causa di eventi avversi sono state del 20% per sunitinib e del 23% per IFN-α. Le interruzioni del trattamento si sono verificate in 202 pazienti (54%) del gruppo sunitinib e in 141 pazienti (39%) del gruppo IFN-α.

Riduzioni della dose si sono verificate in 194 pazienti (52%) trattati con sunitinib e in 98 pazienti (27%) trattati con IFN-α. I pazienti sono stati trattati fino alla progressione della malattia o al ritiro dallo studio. L'endpoint primario di efficacia è stato la sopravvivenza libera da progressione (PFS).

Un'analisi ad interim pianificata ha evidenziato un vantaggio statisticamente significativo per il SUTENT rispetto all'IFN-α. In questo studio la PFS mediana per il gruppo trattato con sunitinib è stata di 47,3 settimane rispetto a 22,0 settimane per il gruppo trattato con IFN-α; l'hazard ratio è stato di 0,415 (IC 95%: 0,320-0,539, valore p

Il trattamento con sunitinib è stato associato ad una sopravvivenza maggiore rispetto al trattamento con IFN-α. La sopravvivenza totale mediana è stata di 114,6 settimane per il braccio sunitinib (IC 95%: 100,1 - 142,9 settimane) e di 94,9 settimane per il braccio IFN-α (IC 95%: 77,7 - 117,0 settimane) con una hazard ratio di 0,821 (IC 95%: 0,673 - 1,001; p=0,0510 in base al test log-rank non stratificato).

La sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS), osservate nella popolazione ITT (intention to treat) e determinate in base alla valutazione radiologica di laboratorio, sono riassunte nelle tabelle seguenti:

Riassunto degli endpoint di efficacia (popolazione ITT)

Riassunto della Sopravvivenza Libera da Progressione (PFS)	Sunitinib (N=375)	IFN-α (N=375)
Soggetto in cui la malattia non è progredita o soggetto non deceduto [n (%)]	161 (42,9)	176 (46,9)
Soggetto in cui la malattia è progredita o soggetto deceduto [n (%)]	214 (57,1)	199 (53,1)
PFS (settimane)
Quartile (IC 95%)
25%	22,7 (18,0 - 34,0)	10,0 (7,3 - 10,3)
50%	48,3 (46,4 - 58,3)	22,1 (17,1 - 24,0)
75%	84,3 (72,9 - 95,1)	58,1 (45,6 - 82,1)
Analisi non stratificata
Hazard Ratio (sunitinib vs IFN-α)	0,5268
IC 95% per l'Hazard Ratio	(0,4316 - 0,6430)
Valore-pa
a Dato proveniente da un test log-rank a due code.

Riassunto della Sopravvivenza Globale (OS)	Sunitinib (N = 375)	IFN-α (N = 375)
Soggetti per i quali non è noto il decesso [n (%)]	185 (49,3)	175 (46,7)
Soggetti deceduti [n (%)]	190 (50,7)	200 (53,3)
OS (settimane)
Quartile (IC 95%)
25%	56,6 (48,7 - 68,4)	41,7 (32,6 - 51,6)
50%	114,6 (100,1 - 142,9)	94,9 (77,7 - 117,0)
75%	ND (ND -ND)	ND (ND -ND)
Analisi non stratificata
Hazard Ratio (sunitinib vs IFN-α)	0,8209
IC 95% per l'Hazard Ratio	(0,6730 - 1,0013)
Valore-p a	0,0510
a Dato proveniente da un test log-rank a due code.
ND: Non Disponibile (Non raggiunto)

Carcinoma renale metastatico refrattario alle citochine (MRCC)

Uno studio di fase 2 è stato condotto con SUTENT in pazienti refrattari ad una precedente terapia a base di citochine trattati con interleuchina-2 o IFN-α. Sessantatré pazienti hanno ricevuto una dose iniziale di 50 mg di sunitinib per via orale, una volta al giorno per 4 settimane consecutive seguite da un periodo di 2 settimane di riposo, in modo da effettuare un ciclo completo di 6 settimane (schema di trattamento 4/2). L'endpoint primario di efficacia è stato la percentuale di risposta obiettiva (Objective

Response Rate (ORR)) secondo i criteri del RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours).

In questo studio, la percentuale di risposta obiettiva è stata del 36,5% (IC 95% 24,7%-49,6%) ed il tempo mediano alla progressione (TTP) è stato di 37,7 settimane (IC 95% 24,0-46,4 settimane).

Uno studio di conferma in aperto, con braccio singolo, multicentrico per valutare l'efficacia e la sicurezza di sunitinib è stato condotto in pazienti con MRCC refrattari ad una precedente terapia a base di citochine. Centosei pazienti hanno ricevuto almeno una dose di sunitinib da 50 mg nell'ambito dello schema 4/2.

L'endpoint primario di efficacia di questo studio era la Percentuale diORR. Gli endpoint secondari includevano il TTP, la durata della risposta (DR) e la sopravvivenza globale (OS).

In questo studio la ORR è stata del 35,8% (IC 95% 26,8%-47,5%). La DR e la OS mediana non erano ancora state raggiunte.

Tumori neuroendocrini pancreatici (pNET)

Uno studio di supporto di fase 2, multicentrico, in aperto ha valutato l'efficacia e la sicurezza di sunitinib in monoterapia a dosaggi giornalieri di 50 mg con uno schema 4/2 [4 settimane di trattamento, 2 settimane di sospensione] in pazienti con pNET non operabile. In una coorte di 66 pazienti con tumore delle cellule delle isole pancreatiche l'endpoint primario di risposta è stato del 17%.

È stato condotto uno studio pivotal di fase 3, multicentrico, internazionale, randomizzato, in doppio cieco controllato con placebo di sunitinib in monoterapia in pazienti con pNET non operabile.

I pazienti, che dovevano avere avuto progressione di malattia documentata, basata sul RECIST, nei 12 mesi precedenti, sono stati randomizzati (1:1) a ricevere 37,5 mg di sunitinib una volta al giorno senza un periodo programmato di sospensione (n = 86) o placebo (n = 85).

L'obiettivo primario era la valutazione della sopravvivenza libera da progressione (PFS) nei pazienti che assumevano sunitinib rispetto a quelli che ricevevano placebo. Altri endpoint erano la OS, la Percentuale di ORR, i risultati riportati dai pazienti (PRO- Patient-reported Outcomes) e la sicurezza.

Dal punto di vista delle caratteristiche demografiche i gruppi di pazienti trattati con sunitinib e placebo erano comparabili. Inoltre, il 49% dei pazienti trattati con sunitinib e il 52% dei pazienti che avevano ricevuto placebo avevano tumori non funzionanti e il 92% dei pazienti in entrambi i bracci aveva metastasi al fegato. Nello studio era consentito l'utilizzo di analoghi della somatostatina. Il 66% dei pazienti trattati con sunitinib e il 72% dei pazienti trattati con placebo erano stati precedentemente trattati con una terapia sistemica. Inoltre il 24% dei pazienti del gruppo sunitinib e il 22% dei pazienti del gruppo placebo aveva ricevuto analoghi della somatostatina. Alla valutazione degli sperimentatori è stato osservato un vantaggio clinicamente significativo della PFS del sunitinib in confronto con il placebo. La PFS mediana è stata di 11,4 mesi nel braccio sunitinib rispetto a 5,5 mesi nel braccio trattato con placebo [hazard ratio: 0,418 (IC 95% 0,263, 0,662), valore-p =0,0001]; risultati simili sono stati osservati quando le valutazioni della risposta tumorale, basate sull'applicazione del RECIST alle misurazioni del tumore effettuate dagli sperimentatori, sono state usate per determinare la progressione di malattia come mostrato nella Tabella 3. Un hazard ratio a favore di sunitinib è stato osservato in tutti i sottogruppi valutati in base alle caratteristiche basali, inclusa l'analisi per numero di precedenti terapie sistemiche. In totale 29 pazienti del braccio sunitinib e 24 del gruppo placebo non avevano ricevuto precedenti terapie sistemiche; in questi pazienti l'hazard ratio per la PFS è stata 0,365 (IC 95% 0,156, 0,857), p=0,0156.

Analogamente, tra i 57 pazienti del braccio sunitinib (di cui 28 con 1 precedente terapia sistemica e 29 con 2 o più terapie sistemiche) ed i 61 pazienti del braccio placebo (di cui 25 con 1 precedente terapia sistemica e 36 con 2 o più terapie sistemiche) l'hazard ratio per la PFS è stata 0,456 (IC 95% 0,264, 0,787), p = 0,0036.

È stata effettuata una analisi di sensibilità della PFS quando la PFS era basata sulle misurazioni del tumore effettuate dallo sperimentatore e quando tutti i soggetti, censorizzati per ragioni diverse dal termine dello studio, erano considerati come eventi di PFS. Questa analisi ha fornito una stima conservativa dell'effetto del trattamento di sunitinib e ha confermato l'analisi primaria, dimostrando un'hazard ratio 0,507 (IC 95% 0,350, 0,733), p = 0,000193. Lo studio pivotal nel NET pancreatico è stato terminato prematuramente in base alla raccomandazione di un Comitato indipendente di Valutazione del Farmaco, e l'endpoint primario era basato sulla valutazione dello sperimentatore: entrambe le condizioni possono aver influito sulla stima dell'effetto del trattamento.

Per escludere il bias nella valutazione della PFS effettuata dagli sperimentatori, è stata condotta una revisione centrale indipendente, in cieco della diagnostica per immagini; tale revisione ha supportato la valutazione degli sperimentatori, come mostrato nella Tabella 3.

Tabella 3 - Risultati di efficacia dello studio di fase 3 sui pNET

Parametro di efficacia	SUTENT(n=86)	Placebo(n=85)	HR (IC 95%)	Valore-p
Sopravvivenza libera da progressione secondo la valutazione degli sperimentatori [mediana, mesi (IC 95%)]	11,4 (7,4; 19,8)	5,5 (3,6; 7,4)	0,418 (0,263; 0,662)	0,0001a
Sopravvivenza libera da progressione secondo valutazione della risposta del tumore ottenuta applicando il RECIST alle valutazioni del tumore effettuate dagli sperimentatori [mediana, mesi (IC 95%)]	12,6 (7,4; 16,9)	5,4 (3,5; 6,0)	0,401 (0,252; 0,640)	0,000066a
Sopravvivenza libera da progressione secondo la revisione centrale indipendente in cieco delle valutazioni del tumore [mediana, mesi (IC 95%)]	12,6 (11,1; 20,6)	5,8 (3,8; 7,2)	0,315 (0,181; 0,546)	0,000015a
Sopravvivenza globale [mediana, mesi (IC 95%)]	20,6 (20,6; NR)	NR (15,5; NR)	0,409 (0,187; 0,894)	0,0204a
Percentuale di risposta obiettiva [%, (IC 95%)]	9,3 (3,2; 15,4)	0	NA	0,0066b

CI=intervallo di confidenza, HR=Hazard ratio, NA=Non applicabile, NR=non raggiunto

a 2-sides log-rank test non stratificato

b Fisher's Exact test

Il dato relativo alla sopravvivenza globale non era maturo quando è stata condotta l'analisi. Ci sono state 9 morti nel braccio trattato con sunitinib e 21 morti nel braccio che ha ricevuto placebo. È stata osservata una differenza statisticamente significativa della percentuale di risposta obiettiva del sunitinib rispetto al placebo.

Nei casi di progressione della malattia i pazienti erano informati sul trattamento che stavano ricevendo e ai pazienti che avevano assunto placebo era offerta la possibilità di essere arruolati in un diverso studio di estensione in aperto con sunitinib. A causa della precoce chiusura dello studio i pazienti rimanenti erano stati informati sul trattamento che stavano ricevendo ed era stato offerto loro l'accesso ad uno studio di estensione in aperto con sunitinib. In totale 59 pazienti del braccio placebo sono stati trattati con sunitinib nello studio di estensione.

I risultati del Questionario sulla Qualità della Vita dell'Organizzazione Europea per la Ricerca e il Trattamento del Cancro (EORTC QLQ-C30) ha mostrato che la qualità globale di vita correlata allo stato di salute e i cinque ambiti funzionali (fisico, di ruolo, cognitivo, emozionale e sociale) erano conservati nei pazienti in trattamento con sunitinib, se confrontati a quelli che avevano ricevuto placebo, con scarsi effetti collaterali sintomatici.

Popolazione pediatrica

L'Agenzia Europea dei Medicinali ha rinviato l'obbligo di presentare i risultati degli studi con SUTENT in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per la cura dei GIST) (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull'uso pediatrico).

L'Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l'esonero dall'obbligo di presentare i risultati degli studi con SUTENT in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dei carcinomi renale e della pelvi renale (con l'esclusione di nefroblastoma, nefroblastomatosi, sarcoma a cellule chiare, nefroma mesoblastico, carcinoma midollare renale e tumore rabdoide del rene) (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull'uso pediatrico).

L'Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l'esonero dall'obbligo di presentare i risultati degli studi con SUTENT in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dei tumori neuroendocrini gastroenteropancreatici (con l'esclusione di neuroblastoma, neuroganglioblastoma, feocromocitoma) (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull'uso pediatrico).

05.2 Proprieta' farmacocinetiche

La farmacocinetica di sunitinib è stata valutata in 135 volontari sani e in 266 pazienti con tumori solidi. La farmacocinetica è risultata simile in tutte le popolazioni di pazienti con tumori solidi esaminate e nei volontari sani.

Nell'ambito dei regimi posologici di 25-100 mg, l'area sotto la curva (AUC) e la Cmax aumentano in modo proporzionale alla dose. Con una somministrazione giornaliera ripetuta, sunitinib si accumula 3-4 volte ed il principale metabolita attivo si accumula 7-10 volte. Le concentrazioni allo steady-state di sunitinib e del suo principale metabolita attivo vengono raggiunte entro 10-14 giorni. Entro il giorno 14, le concentrazioni plasmatiche combinate di sunitinib e del suo principale metabolita attivo sono 62,9 - 101 ng/ml e rappresentano le concentrazioni target previste in base ai dati pre-clinici per inibire la fosforilazione recettoriale in vitro e determinano una riduzione della stasi/crescita tumorale in vivo.

Il principale metabolita attivo rappresenta il 23-37% dell'esposizione totale al farmaco. Non si osservano variazioni significative della farmacocinetica di sunitinib o del principale metabolita attivo con somministrazioni giornaliere ripetute o con cicli ripetuti ai regimi posologici testati.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale di sunitinib, le concentrazioni massime (Cmax) si osservano generalmente entro 6- 12 ore (Tmax) dall'assunzione del farmaco.

Il cibo non ha effetti sulla biodisponibilità di sunitinib.

Distribuzione

Il legame di sunitinib e del suo principale metabolita attivo alle proteine plasmatiche umane nei test in vitro sono state rispettivamente del 95% e 90%, senza un'apparente dipendenza dalla concentrazione.

Il volume apparente di distribuzione (Vd) di sunitinib è risultato ampio - 2.230 l - ed indica la distribuzione nei tessuti.

Interazioni metaboliche

I valori Ki calcolati in vitro per tutte le isoforme del citocromo (CYP) esaminate (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 e CYP4A9/11) hanno indicato che è improbabile che sunitinib ed il suo principale metabolita attivo possano indurre in misura clinicamente rilevante il metabolismo di altri principi attivi che possono essere metabolizzati da questi enzimi.

Biotrasformazione

Sunitinib viene metabolizzato principalmente dal CYP3A4, l'isoforma del citocromo P450, che produce il suo principale metabolita attivo, desetil sunitinib, a sua volta ulteriormente metabolizzato dallo stesso isoenzima.

La co-somministrazione di sunitinib e induttori o inibitori potenti del CYP3A4 deve essere evitata perché i livelli plasmatici di sunitinib possono essere alterati (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Eliminazione

L'escrezione avviene principalmente attraverso le feci (61%) e l'eliminazione renale del principio attivo immodificato e dei suoi metaboliti rappresenta il 16% della dose somministrata. Sunitinib ed il suo principale metabolita attivo sono stati i principali composti identificati nel plasma, urine e feci ed hanno rappresentato rispettivamente il 91,5%, 86,4% e 73,8% della radioattività rilevata nei campioni riuniti. Metaboliti di importanza minima sono stati identificati nelle urine e nelle feci, ma generalmente non sono stati rilevati nel plasma. La clearance orale totale (CL/F) è stata di 34-62 l/h.

Dopo somministrazione orale in volontari sani, le emivite di eliminazione di sunitinib e del suo principale metabolita attivo desetil sono rispettivamente di circa 40-60 ore e 80-110 ore.

Popolazioni particolari

Compromissione epatica: Sunitinib ed il suo principale metabolita vengono principalmente metabolizzati dal fegato. Le esposizioni sistemiche dopo una singola dose di sunitinib sono risultate simili in soggetti con compromissione epatica lieve o moderata (stadio Child-Pugh A e B) rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale. SUTENT non è stato studiato in soggetti con compromissione epatica grave (stadio Child-Pugh C).

Dagli studi sul cancro sono stati esclusi i pazienti con ALT o AST >2,5 x ULN (Limite Superiore della Norma) oppure se a causa di metastasi epatiche questi valori erano >5,0 x ULN.

Compromissione renale: Le analisi di farmacocinetica di popolazione hanno indicato che la clearance apparente di sunitinib (CL/F) non è stata influenzata dalla clearance della creatinina nell'ambito del range preso in esame (42-347 ml/min). Le esposizioni sistemiche dopo una singola dose di sunitinib sono state simili in soggetti con compromissione renale grave (CLcr80 ml/min). Sebbene sunitinib ed il suo principale metabolita non siano stati eliminati attraverso emodialisi in soggetti con ESRD, le esposizioni sistemiche totali sono state inferiori del 47% per sunitinib e del 31% per il suo principale metabolita rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale.

Peso, performance status: Le analisi di farmacocinetica di popolazione indicano che non sono necessari aggiustamenti della dose iniziale in funzione del peso e del performance status rilevato alla scala dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

Sesso di appartenenza: I dati disponibili indicano che le donne possono presentare una clearance apparente di sunitinib (CL/F) del 30% inferiore rispetto ai soggetti maschi; questa differenza, tuttavia, non richiede aggiustamenti della dose iniziale.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Gli studi di tossicità a dosi ripetute condotti in ratti e scimmie, della durata fino a 9 mesi, hanno evidenziato che gli effetti principali a carico degli organi bersaglio interessano il tratto gastrointestinale (emesi e diarrea nelle scimmie); le ghiandole surrenali (congestione e/o emorragia corticale in ratti e scimmie, con necrosi seguita da fibrosi nei ratti); il sistema emolinfopoietico (ipocellularità del midollo osseo e deplezione linfoide di timo, milza e linfonodi); il pancreas esocrino (degranulazione delle cellule acinari con necrosi a cellule singole); le ghiandole salivari (ipertrofia acinare); le articolazioni ossee (ispessimento della piastra di accrescimento); l'utero (atrofia) e le ovaie (riduzione dello sviluppo follicolare). Tutti i risultati si sono verificati con livelli di esposizione plasmatica di sunitinib clinicamente rilevanti. Altri effetti osservati nel corso degli studi hanno incluso: un prolungamento dell'intervallo QTc, riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ed atrofia tubulare testicolare, aumento delle cellule mesangiali nel rene, emorragia del tratto gastrointestinale e della mucosa orale ed ipertrofia delle cellule dell'ipofisi anteriore. Si ritiene che le alterazioni dell'utero (atrofia dell'endometrio) e della piastra di accrescimento osseo (ispessimento epifisario o displasia della cartilagine) siano correlate all'azione farmacologica di sunitinib. La maggior parte di questi eventi sono stati reversibili a seguito della sospensione del trattamento per 2-6 settimane.

Genotossicità

Il potenziale genotossico di sunitinib è stato valutato in vitro ed in vivo. Sunitinib non ha evidenziato effetti mutageni nei batteri con l'uso dell'attivazione metabolica fornita dal fegato del ratto. Sunitinib non ha indotto aberrazioni cromosomiche strutturali nei linfociti periferici umani in vitro. Una poliploidia (aberrazioni nel numero dei cromosomi) è stata osservata nei linfociti periferici umani in vitro, sia in presenza sia in assenza di attivazione metabolica. Sunitinib non ha evidenziato potenziale clastogenico nel midollo osseo del ratto in vivo. Il principale metabolita attivo non è stato valutato per il potenziale genotossico.

Carcinogenicità

Nello studio di 1 mese per trovare l'intervallo di dosi (0, 10, 25, 75, o 200 mg/kg/die) in cui i topi transgenici rasH2 sono stati nutriti mediante una sonda orale dosando giornalmente ed in maniera continuativa la dose somministrata, alle dosi più alte (200 mg/kg/die) sono stati osservati carcinoma ed iperplasia delle ghiandole di Brunner del duodeno.

È stato condotto uno studio della durata di 6 mesi per valutare la carcinogenicità in topi transgenici rasH2 nutriti mediante una sonda orale dosando giornalmente la dose somministrata (0, 8, 25, 75 [ridotto a 50] mg/kg/die). A dosi ≥25 mg/kg/die somministrate per 1 o 6 mesi (≥7,3 volte l'AUC riscontrata nei pazienti che ricevevano la dose giornaliera raccomandata [RDD]) sono stati osservati: carcinomi gastroduodenali, un'aumentata incidenza di background emoangiosarcoma e/o iperplasia della mucosa gastrica.

In uno studio della durata di 2 anni per valutare la carcinogenicità nei ratti (0, 0,33, 1 o 3 mg/kg/die) somministrando sunitinib in cicli di 28 giorni seguiti da periodi di 7 giorni senza somministrazione è stato riscontrato un aumento dell'incidenza di feocromocitoma ed iperplasia della midollare della ghiandola surrenale nei ratti maschi che avevano ricevuto una dose di 3 mg/kg/die per più di 1 anno (≥7,8 volte l'AUC riscontrata nei pazienti che ricevevano la RDD). Il carcinoma delle ghiandole di Brunner si verificava nel duodeno a dosi ≥1 mg/kg/die nelle femmine, a dosi pari a 3 mg/kg/die nei maschi e l'iperplasia delle cellule della mucosa si evidenziava nelle ghiandole dello stomaco a dosi pari a 3 mg/kg/die nei maschi; tali eventi si verificavano rispettivamente a dosi pari a 0,9, 7,8 e 7,8 volte l'AUC riscontrata nei pazienti che ricevevano la RDD. Non è certa la pertinenza per gli esseri umani trattati con sunitinib di tali riscontri neoplastici osservati negli studi di carcinogenicità condotti nel topo (transgenici rasH2) e nel ratto.

Tossicità riproduttive e dello sviluppo

Negli studi di tossicità della riproduzione non sono stati osservati effetti sulla fertilità nei maschi o femmine. Tuttavia, gli studi di tossicità a dosi ripetute condotti in ratti e scimmie hanno evidenziato effetti sulla fertilità delle femmine sotto forma di atresia follicolare, degenerazione del corpo luteo, alterazioni endometriali nell'utero e riduzione del peso dell'utero e delle ovaie a livelli di esposizione sistemica clinicamente rilevanti. Sono stati osservati effetti sulla fertilità del ratto maschio sotto forma di atrofia tubulare nei testicoli, riduzione degli spermatozoi nell'epididimo e deplezione colloidale nella prostata e nelle vescicole seminali a livelli di esposizione plasmatica 25 volte l'esposizione sistemica nell'uomo.

Nei ratti, la mortalità embrio-fetale si è manifestata con riduzioni significative nel numero dei feti vivi, aumento del numero di riassorbimenti, aumento delle perdite post-impianto e delle perdite totali della prole in 8 su 28 femmine gravide a livelli di esposizione plasmatica di 5,5 volte l'esposizione sistemica nell'uomo. Nei conigli, riduzioni del peso dell'utero gravido e del numero di feti vivi sono state causate dall'aumento dei riassorbimenti fetali, delle perdite post-impianto e delle perdite totali della prole in 4 su 6 femmine gravide a livelli di esposizione plasmatica 3 volte l'esposizione sistemica nell'uomo. Il trattamento con sunitinib nei ratti durante l'organogenesi ha determinato effetti sullo sviluppo a dosi ≥ 5 mg/kg/die, consistenti in un aumento dell'incidenza di malformazioni scheletriche fetali, principalmente caratterizzate da ritardata ossificazione delle vertebre toracico/lombari e che si sono verificate a livelli di esposizione plasmatica 5,5 volte l'esposizione sistemica nell'uomo. Nei conigli, gli effetti sullo sviluppo consistevano in un aumento di incidenza di labbro leporino a livelli di esposizione plasmatica all'incirca uguali a quelli osservati nella clinica, e di labbro leporino e palatoschisi a livelli di esposizione plasmatica 2,7 volte l'esposizione sistemica nell'uomo.

Gli effetti di sunitinib (0,3; 1,0; 3,0 mg/kg/die) sullo sviluppo pre e post-natale sono stati valutati in uno studio sui ratti femmina gravide. L'aumento di peso corporeo materno durante la gestazione e l'allattamento era ridotto a dosi >1 mg/kg/die, ma non è stata osservata nessuna tossicità riproduttiva materna fino a dosi pari a 3 mg/kg/die (esposizione stimata >2,3 volte l'AUC riscontrata nei pazienti che ricevevano la RDD). A dosaggi di 3 mg/kg/die nei periodi pre e post svezzamento sono stati osservati pesi corporei della prole ridotti. Nessuna tossicità sullo sviluppo è stata osservata a dosaggi di 1 mg/kg/die (esposizione all'incirca ≥0,9 volte l'AUC riscontrata nei pazienti che ricevevano la RDD).

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Contenuto della capsula

Mannitolo (E421)

Croscarmellosa sodica

Povidone (K-25)

Magnesio stearato

Involucro della capsula

Gelatina

Ossido di ferro rosso (E172)

Diossido di titanio (E171)

Inchiostro

Gomma lacca

Glicole propilenico

Sodio idrossido

Povidone

Diossido di titanio (E171)

06.2 Incompatibilità

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

3 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.

06.5 Natura del confezionamento primario e contenuto della confezione

Flaconi in polietilene ad alta densità (HDPE), con chiusura di polipropilene, contenenti 30 capsule rigide.

Blister trasparenti in Poli(clorotrifluoroetilene)/PVC con dosi unitarie perforate e con foglio di chiusura in alluminio con laccatura termosaldante contenenti 28 x 1 capsule rigide.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Pfizer Ltd

Ramsgate Road

Sandwich, Kent CT13 9NJ

Regno Unito

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/06/347/001

037192022

EU/1/06/347/004

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE O DEL RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 19 luglio 2006

Data del rinnovo più recente: 09 gennaio 2012

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

11.0 PER I RADIOFARMACI, DATI COMPLETI SULLA DOSIMETRIA INTERNA DELLA RADIAZIONE

12.0 PER I RADIOFARMACI, ULTERIORI ISTRUZIONI DETTAGLIATE SULLA PREPARAZIONE ESTEMPORANEA E SUL CONTROLLO DI QUALITÀ