Spiriva respimat - Foglio Illustrativo

IndicazioniPerché si usa Spiriva respimat? A cosa serve?

Spiriva Respimat aiuta le persone affette da broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) a respirare più facilmente. La BPCO è una malattia cronica dei polmoni che causa fiato corto e tosse.

Il termine BPCO è associato a condizioni croniche di bronchite ed enfisema.

Poiché la BPCO è una malattia cronica, Spiriva Respimat deve essere assunto ogni giorno e non solo quando si verifichino difficoltà respiratoria o altri sintomi.

Spiriva Respimat è un broncodilatatore a lunga durata di azione che dilata i bronchi e facilita la respirazione. L'uso regolare di Spiriva Respimat può anche essere d'aiuto quando si sviluppi fiato corto associato alla malattia e a minimizzare gli effetti della malattia sulla vita quotidiana. L'uso quotidiano di Spiriva Respimat aiuta a prevenire l'improvviso peggioramento a breve termine dei sintomi della BPCO, che può durare per diversi giorni.

Per il corretto dosaggio di Spiriva Respimat si rimanda al paragrafo 3 "Come prendere Spiriva Respimat" e alle "Istruzioni per l'Uso" fornite sull'altra facciata del foglio illustrativo.

ControindicazioniQuando non dev'essere usato Spiriva respimat

Non prenda Spiriva Respimat

• se è allergico (ipersensibile) al tiotropio, il suo principio attivo, o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale (elencati al paragrafo 6)
• se è allergico (ipersensibile) all'atropina o a sostanze correlate ad essa, per es. ipratropio o ossitropio.

Precauzioni per l'usoCosa serve sapere prima di prendere Spiriva respimat

Leggere con attenzione le seguenti domande. Nel caso di risposta positiva a una qualsiasi domanda ne parli con il medico prima di iniziare l'assunzione di Spiriva Respimat

• è allergico (ipersensibile) a tiotropio, atropina o sostanze similari quali ipratropio o ossitropio?
• sta assumendo un qualsiasi altro medicinale che contenga ipratropio o ossitropio?
• è incinta, pensa di esserlo o sta allattando?
• soffre di visione offuscata, dolore agli occhi e/o occhi arrossati, di problemi alla prostata o di difficoltà nella minzione?
• soffre di problemi renali?
• ha sofferto di infarto miocardico negli ultimi 6 mesi o di una qualsiasi forma di battito cardiaco irregolare non stabile o pericolosa per la vita o di grave insufficienza cardiaca nell'anno passato?

Si rivolga al medico prima di prendere Spiriva Respimat.

Quando assume Spiriva Respimat faccia attenzione che il prodotto non entri negli occhi. Se ciò dovesse accadere potrebbe verificarsi dolore o fastidio agli occhi, offuscamento della vista, visione di aloni intorno alle luci o immagini colorate associate a rossore degli occhi (cioè glaucoma ad angolo chiuso). I sintomi oculari possono essere accompagnati da mal di testa, nausea o vomito. Sciacqui gli occhi con acqua calda, sospenda l'assunzione di tiotropio bromuro e si rivolga immediatamente al medico per ulteriori consigli.

Se la sua respirazione peggiorasse immediatamente dopo l'utilizzo dell'inalatore o se si verificasse irritazione cutanea, gonfiore o prurito, ne sospenda l'uso e informi immediatamente il medico.

La secchezza delle fauci che è stata osservata con il trattamento con anticolinergici, a lungo termine può essere associata a carie dentarie. Pertanto presti adeguata attenzione all'igiene orale.

Spiriva Respimat è indicato per il trattamento di mantenimento della broncopneumopatia cronica ostruttiva. Non deve essere utilizzato per il trattamento di attacchi improvvisi di mancanza di respiro o affanno.

Nell'eventualità che abbia sofferto di infarto miocardico negli ultimi 6 mesi o di una qualsiasi forma di battito cardiaco irregolare non stabile o pericolosa per la vita o di grave insufficienza cardiaca nell'anno passato, informi il medico. Questa informazione è importante per stabilire se Spiriva sia il medicinale adatto a lei.

Non assuma Spiriva Respimat più di una volta al giorno. Contatti il medico anche se avesse la sensazione che la sua respirazione sia peggiorata.

Se soffre di fibrosi cistica, informi il medico perché Spiriva Respimat potrebbe far peggiorare i sintomi della sua fibrosi cistica.

Bambini e adolescenti

Spiriva Respimat non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti con meno di 18 anni.

InterazioniQuali farmaci o alimenti possono modificare l'effetto di Spiriva respimat

Informi il medico o il farmacista se sta assumendo o ha recentemente assunto qualsiasi altro medicinale, anche quelli senza prescrizione medica.

In particolare informi il medico o il farmacista se sta assumendo o ha assunto medicinali anticolinergici, ad esempio ipratropio o ossitropio.

Nessun effetto indesiderato di interazione è stato riportato a seguito dell'assunzione di Spiriva Respimat in associazione ad altri medicinali utilizzati per il trattamento della BPCO quali medicinali assunti per via inalatoria che alleviano i sintomi come salbutamolo, metilxantine, e/o steroidi somministrati per via orale o inalatoria come il prednisolone.

AvvertenzeÈ importante sapere che:

Gravidanza e allattamento

Non deve utilizzare questo medicinale qualora sia incinta, pensi di esserlo o sta allattando, se non specificatamente prescritto dal medico.

Chieda consiglio al medico prima di prendere questo medicinale.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e utilizzare macchinari. L'insorgenza di senso di instabilità o di offuscamento della vista può influenzare la capacità a guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Dose, Modo e Tempo di SomministrazioneCome usare Spiriva respimat: Posologia

Prenda sempre questo medicinale seguendo esattamente le istruzioni del medico. Se ha dubbi deve consultare il medico o il farmacista.

Spiriva Respimat è solo per uso inalatorio.

La dose raccomandata per gli adulti è:

Spiriva Respimat è efficace per 24 ore pertanto sarà necessario assumere Spiriva Respimat solo UNA VOLTA AL GIORNO, se possibile alla stessa ora. Ogni volta deve assumere DUE EROGAZIONI.

Poiché la BPCO è una malattia cronica, assuma Spiriva Respimat ogni giorno e non solo quando si verificano problemi di respirazione. Non assuma dosi superiori a quella raccomandata.

L'uso di Spiriva Respimat non è raccomandato in bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni a causa della mancanza di dati di sicurezza e efficacia.

Si assicuri di saper utilizzare Spiriva Respimat in modo appropriato. Le istruzioni per l'utilizzo di Spiriva Respimat sono fornite sull'altra facciata di questo foglio illustrativo.

Se dimentica di prendere Spiriva Respimat

Se si dimentica di assumere la dose giornaliera (DUE EROGAZIONI UNA VOLTA AL GIORNO), non si preoccupi. La assuma non appena se ne ricorda, ma non prenda una dose doppia per compensare la dimenticanza. Assuma la dose successiva come di consueto.

Se interrompe il trattamento con Spiriva Respimat

Prima di interrompere il trattamento con Spiriva Respimat ne parli con il medico o il farmacista. Se interrompe il trattamento con Spiriva Respimat i segni e i sintomi della BPCO possono peggiorare.

Se ha qualsiasi dubbio sull'uso di questo medicinale, si rivolga al medico o al farmacista.

SovradosaggioCosa fare se avete preso una dose eccessiva di Spiriva respimat

Se assume più di due erogazioni di Spiriva Respimat in un giorno, si rivolga immediatamente al medico. Lei può essere a maggior rischio di sviluppare effetti indesiderati quali secchezza della bocca, stitichezza, difficoltà ad urinare, aumento del battito cardiaco o visione offuscata.

Effetti IndesideratiQuali sono gli effetti collaterali di Spiriva respimat

Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino.

La valutazione degli effetti indesiderati si basa sulle seguenti frequenze:

• Comune: può riguardare fino a 1 persona su 10
• Non comune: può riguardare fino a 1 persona su 100
• Raro: può riguardare fino a 1 persona su 1.000
• Non nota: la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili

Gli effetti indesiderati descritti di seguito sono stati manifestati da pazienti che assumevano questo medicinale, sono elencati per frequenza suddivisi tra comune, non comune, raro o non nota.

Effetto indesiderato	Frequenza
Secchezza della bocca: di solito lieve	Comune
Capogiri	Non comune
Mal di testa	Non comune
Difficoltà a dormire (insonnia)	Raro
Battito irregolare del cuore (fibrillazione atriale, tachicardia sopraventricolare)	Raro
Percezione del battito cardiaco (palpitazioni)	Raro
Aumento del battito cardiaco (tachicardia)	Raro
Tosse	Non comune
Sanguinamento dal naso (epistassi)	Raro
Mal di gola (faringite)	Non comune
Raucedine (disfonia)	Non comune
Oppressione toracica, associata a tosse, sibilo respiratorio o affanno immediatamente dopo l'inalazione (broncospasmo)	Raro
Stitichezza	Non comune
Infezioni fungine all'interno della bocca e della gola (candidosi orofaringea)	Non comune
Difficoltà a deglutire (disfagia)	Raro
Eruzione cutanea	Non comune
Prurito	Non comune
Difficoltà nell'urinare (ritenzione urinaria)	Non comune
Dolore nell'urinare (disuria)	Non comune
Visione di aloni intorno alle luci o immagini colorate associate a rossore degli occhi (glaucoma)	Raro
Aumento della pressione oculare misurata	Raro
Visione offuscata	Raro
Infiammazione della laringe (laringite)	Raro
Bruciore di stomaco (reflusso gastroesofageo)	Raro
Carie dentaria	Raro
Infiammazione delle gengive (gengivite)	Raro
Infiammazione della lingua (glossite)	Raro
Infiammazione della bocca (stomatite)	Non nota
Gravi reazioni allergiche che causano gonfiore della bocca, del viso o della gola (edema angioneurotico)	Raro
Orticaria	Raro
Infezioni o ulcerazioni della pelle	Raro
Secchezza della pelle	Raro
Ipersensibilità, incluse reazioni immediate	Non nota
Infezione del tratto urinario	Raro
Perdita dei liquidi del corpo (disidratazione)	Non nota
Infiammazione dei seni paranasali (sinusite)	Non nota
Blocco dell'intestino o assenza del movimento intestinale (ostruzione intestinale incluso ileo paralitico)	Non nota
Sensazione di malessere (nausea)	Non nota
Grave reazione allergica (reazione anafilattica)	Non nota
Gonfiore delle articolazioni	Non nota

Con Spiriva Respimat possono verificarsi reazioni allergiche immediate quali eruzione cutanea, orticaria, gonfiore della bocca e della faccia o improvvisa difficoltà a respirare (edema angioneurotico) o altre reazioni di ipersensibilità (come improvvisa diminuzione della pressione del sangue o vertigini) che si presentano singolarmente o come parte di una grave reazione allergica (reazione anafilattica). Se insorgesse uno di questi effetti, contatti immediatamente il medico.

Inoltre, così come può accadere con tutti gli altri medicinali somministrati per via inalatoria, in alcuni pazienti possono verificarsi una costrizione toracica non attesa, tosse, affanno o mancanza di respiro immediatamente dopo l'inalazione (broncospasmo).

Segnalazione degli effetti indesiderati

Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico o al farmacista. Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione al sito web dell'Agenzia Italiana del Farmaco: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.

Scadenza e Conservazione

Tenere questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sulla scatola e sull'etichetta dell'inalatore.

La data di scadenza si riferisce all'ultimo giorno di quel mese.

L'inalatore di Spiriva Respimat deve essere gettato al più tardi 3 mesi dopo il primo utilizzo (vedere le "Istruzioni per l'Uso" sul retro).

Non congelare.

Non getti alcun medicinale nell'acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l'ambiente.

Altre informazioni

Cosa contiene Spiriva Respimat

Il principio attivo è tiotropio. La dose rilasciata è di 2,5 microgrammi di tiotropio per erogazione (2 erogazioni costituiscono il dosaggio del medicinale) e sono equivalenti a 3,124 microgrammi di tiotropio bromuro monoidrato. La dose rilasciata è la dose disponibile per il paziente dopo il passaggio attraverso il boccaglio.

Gli eccipienti sono: benzalconio cloruro, sodio edetato, acqua depurata ed acido cloridrico 3,6% come aggiustatore di pH.

Descrizione dell'aspetto di Spiriva Respimat e contenuto della confezione

Spiriva Respimat 2,5 microgrammi è costituito da una cartuccia contenente la soluzione per inalazione e da un inalatore Respimat. La cartuccia deve essere inserita nell'inalatore prima del primo uso.

Confezione singola: 1 inalatore Respimat e 1 cartuccia che fornisce 60 erogazioni (30 dosi di medicinale)

Confezione doppia: 2 confezioni singole, ciascuna contenente 1 inalatore Respimat e 1 cartuccia che fornisce 60 erogazioni (30 dosi di medicinale)

Confezione tripla: 3 confezioni singole, ciascuna contenente 1 inalatore Respimat e 1 cartuccia che fornisce 60 erogazioni (30 dosi di medicinale)

Confezione da 8: 8 confezioni singole, ciascuna contenente 1 inalatore Respimat e 1 cartuccia che fornisce 60 erogazioni (30 dosi di medicinale)

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

Ulteriori informazioni su Spiriva respimat sono disponibili nella scheda "Riassunto delle Caratteristiche".

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -

SPIRIVA RESPIMAT 2,5 MCG, SOLUZIONE PER INALAZIONE

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA -

La dose rilasciata è di 2,5 mcg di tiotropio per erogazione (2 erogazioni costituiscono la dose del medicinale) ed è equivalente a 3,124 mcg di tiotropio bromuro monoidrato.

La dose rilasciata è la dose che è disponibile per il paziente dopo il passaggio attraverso il boccaglio.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA -

Soluzione per inalazione.

Soluzione per inalazione trasparente e incolore.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE -

04.1 Indicazioni terapeutiche -

Tiotropio è indicato per la terapia broncodilatatoria di mantenimento nel sollievo dei sintomi di pazienti affetti da broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO).

04.2 Posologia e modo di somministrazione -

Posologia

Il prodotto medicinale è destinato al solo uso inalatorio. La cartuccia può essere inserita ed utilizzata solo per mezzo dell'inalatore Respimat (vedere paragrafo 4.2).

Due erogazioni tramite l'inalatore Respimat costituiscono una dose del medicinale.

La dose raccomandata per gli adulti è di 5 mcg di tiotropio, somministrati tramite due erogazioni per mezzo dell'inalatore Respimat una volta al giorno, alla stessa ora.

La dose raccomandata non deve essere superata.

Popolazioni speciali

I pazienti anziani possono utilizzare tiotropio bromuro alla posologia raccomandata.

I pazienti con insufficienza renale possono utilizzare tiotropio bromuro alla posologia raccomandata. Per pazienti con insufficienza renale da moderata a severa (clearance della creatinina ≤ 50 ml/min) vedere paragrafi 4.4 e 5.2.

I pazienti con insufficienza epatica possono utilizzare tiotropio bromuro alla posologia raccomandata (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

BPCO

Spiriva Respimat non è utilizzato in modo significativo nei bambini e negli adolescenti al di sotto di 18 anni.

Fibrosi cistica

L'efficacia e la sicurezza di Spiriva Respimat non sono state stabilite (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Modo di somministrazione

Per assicurare la corretta somministrazione del medicinale, un medico o altro operatore sanitario deve mostrare al paziente come utilizzare l'inalatore.

Istruzioni per il paziente per l'uso e la manipolazione

Inalatore di Spiriva Respimat e cartuccia di Spiriva Respimat

1) Inserimento della cartuccia

I seguenti passi dall'1 al 6 sono necessari prima del primo utilizzo:

1 Mantenendo chiuso il cappuccio verde, premere il fermo di sicurezza sfilando la base trasparente.

2 Estrarre la cartuccia dalla scatola. Inserire l'estremità stretta della cartuccia nell'inalatore e spingere finché non si senta un clic. La cartuccia deve essere spinta fermamente appoggiandola su una superficie solida per assicurarsi che sia entrata completamente.

La cartuccia non sarà rasente all'inalatore, sporgerà l'estremità inferiore " color argento " della cartuccia.

Non rimuovere la cartuccia una volta che sia stata inserita nell'inalatore.

3 Reinserire la base trasparente.

Non rimuovere più la base trasparente.

2) Preparazione dell'inalatore di Spiriva Respimat per il primo utilizzo

4 Mantenere dritto l'inalatore di Spiriva Respimat, con il cappuccio verde chiuso. Ruotare la base nella direzione delle frecce nere presenti sull'etichetta finché non si sente un clic (mezzo giro).

5 Far scattare il cappuccio verde ed aprirlo completamente.

6 Rivolgere l'inalatore di Spiriva Respimat verso terra.

Premere il bottone di erogazione della dose. Chiudere il cappuccio verde.

Ripetere i passaggi 4, 5 e 6 fino a che non sia visibile una nuvola.

Quindi ripetere i passaggi 4, 5 e 6 altre tre volte per assicurarsi che l'inalatore sia pronto per l'uso.

Ora Spiriva Respimat è pronto per l'uso.

Questi passaggi non influiranno sul numero di dosi disponibili. Dopo la sua preparazione, l'inalatore di Spiriva Respimat sarà in grado di rilasciare 60 erogazioni (30 dosi di medicinale)

Utilizzo giornaliero dell'inalatore di Spiriva Respimat

Questo inalatore dovrà essere utilizzato SOLO UNA VOLTA AL GIORNO.

Ogni volta assumere DUE EROGAZIONI.

I Mantenere dritto l'inalatore di Spiriva Respimat, con il cappuccio verde chiuso, per evitare il rilascio accidentale della dose. Ruotare la base nella direzione delle frecce nere presenti sull'etichetta finché non si sente un clic (mezzo giro).

II Far scattare il cappuccio verde ed aprirlo completamente. Espirare lentamente e completamente, quindi chiudere le labbra attorno alla parte terminale del boccaglio, senza coprire i fori di ventilazione. Rivolgere Spiriva Respimat inalatore verso il fondo della gola.

Inspirando lentamente e profondamente dalla bocca, premere il bottone di erogazione della dose e continuare a inspirare lentamente quanto più a lungo possibile. Trattenere il respiro per 10 secondi o per quanto possibile.

III Ripetere i passi I e II così da assumere la dose completa.

L'utilizzo di questo inalatore è necessario solo UNA VOLTA AL GIORNO.

Chiudere il cappuccio verde fino al successivo utilizzo dell'inalatore.

Se l'inalatore di Spiriva Respimat non viene utilizzato per più di 7 giorni rilasciare un'erogazione verso terra. Se Spiriva Respimat inalatore non viene utilizzato per più di 21 giorni ripetere i passi dal 4 al 6 fino a che non sia visibile una nuvola. Quindi ripetere ancora tre volte i passi dal 4 al 6.

Quando procurarsi una nuova confezione di Spiriva Respimat

L'inalatore di Spiriva Respimat contiene 60 erogazioni (30 dosi di medicinale). L'indicatore della dose mostra approssimativamente quanto medicinale sia rimasto. Quando l'indicatore raggiunge l'area rossa della scala, è rimasto medicinale per circa 7 giorni (14 erogazioni). È il momento di rivolgersi al proprio medico.

Quando l'indicatore della dose ha raggiunto la fine della scala rossa (cioè sono state utilizzate tutte le 30 dosi), Spiriva Respimat inalatore è vuoto e si blocca automaticamente, nessuna ulteriore dose può essere rilasciata. A questo punto, la base non può più essere ruotata oltre.

Al più tardi, tre mesi dopo il primo utilizzo Spiriva Respimat inalatore deve essere gettato anche se non è stato assunto tutto il medicinale.

Manutenzione di Spiriva Respimat inalatore

Pulire il boccaglio inclusa la parte di metallo al suo interno solo con un panno o un fazzoletto di carta umido, almeno una volta alla settimana.

Un eventuale lieve scolorimento del boccaglio non compromette l'efficienza dell'inalatore di Spiriva Respimat.

Se necessario, pulire l'esterno di Spiriva Respimat inalatore con un panno umido.

04.3 Controindicazioni -

Spiriva Respimat è controindicato nei pazienti con ipersensibilità a tiotropio bromuro, atropina o suoi derivati, per esempio ipratropio o ossitropio o a uno qualsiasi degli eccipienti (vedere paragrafo 6.1).

04.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego -

Tiotropio bromuro, essendo un broncodilatatore di mantenimento da assumere una volta al giorno, non deve essere utilizzato nel trattamento iniziale di episodi acuti di broncospasmo, quale terapia di emergenza.

Dopo la somministrazione di tiotropio bromuro soluzione per inalazione possono verificarsi reazioni di ipersensibilità immediata.

In linea con la sua attività anticolinergica, tiotropio bromuro deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con glaucoma ad angolo chiuso, iperplasia prostatica od ostruzione del collo della vescica.

I medicinali somministrati per via inalatoria possono causare broncospasmo indotto dall'inalazione.

Tiotropio deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con infarto miocardico recente, da meno di 6 mesi; nei pazienti che abbiano manifestato una qualsiasi aritmia instabile o pericolosa per la vita o un'aritmia cardiaca che abbia richiesto un intervento o una modifica della terapia farmacologica nell'anno precedente; nei pazienti ospedalizzati per insufficienza cardiaca (Classe NYHA III o IV) nell'anno precedente. Tali pazienti sono stati esclusi dagli studi clinici e queste condizioni possono essere influenzate dal meccanismo di azione anticolinergico.

Poiché la concentrazione plasmatica del medicinale aumenta al diminuire della funzionalità renale, nei pazienti con insufficienza renale da moderata a grave (clearance della creatinina ≤ 50 ml/min), tiotropio bromuro deve essere utilizzato solo se i benefici attesi superano i potenziali rischi. Non ci sono dati a lungo termine in pazienti con insufficienza renale severa (vedere paragrafo 5.2).

I pazienti devono essere avvisati di evitare che la soluzione spruzzata venga a contatto con gli occhi. Devono essere informati che ciò può avere come conseguenza una precipitazione o peggioramento del glaucoma ad angolo chiuso, dolore o disturbo oculare, temporaneo offuscamento della vista, aloni visivi o immagini colorate associate ad occhi arrossati da congestione congiuntivale ed edema corneale. Se si dovesse sviluppare una qualsiasi combinazione di questi sintomi oculari, i pazienti devono sospendere l'utilizzo di tiotropio bromuro e consultare immediatamente uno specialista.

La secchezza delle fauci, che è stata segnalata con il trattamento con anticolinergici, a lungo termine può essere associata a carie dentarie.

Tiotropio bromuro non deve essere utilizzato più di una volta al giorno (vedere paragrafo 4.9).

Spiriva Respimat non è raccomandato nella fibrosi cistica. Se utilizzato in pazienti con fibrosi cistica, Spiriva Respimat può aumentare i segni e i sintomi della malattia (ad esempio gravi eventi avversi, riacutizzazioni polmonari, infezioni del tratto respiratorio).

04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione -

Benché non siano stati effettuati studi formali di interazione farmacologica, tiotropio bromuro è stato utilizzato in concomitanza con altri medicinali comunemente utilizzati nel trattamento della BPCO, compresi broncodilatatori simpaticomimetici, metilxantine, steroidi orali e per inalazione, senza evidenza clinica di interazioni.

Non è emerso che l'uso di LABA o ICS alteri l'esposizione a tiotropio.

La co-somministrazione cronica di tiotropio bromuro ed altri medicinali contenenti anticolinergici non è stata studiata e pertanto non è raccomandata.

04.6 Gravidanza ed allattamento -

Gravidanza

Per tiotropio bromuro non sono disponibili dati clinici sull'esposizione in gravidanza. Studi effettuati su animali hanno mostrato tossicità riproduttiva associata a tossicità materna (vedere paragrafo 5.3).

Il potenziale rischio per l'uomo non è noto. Pertanto, Spiriva Respimat deve essere utilizzato in gravidanza solo quando chiaramente indicato.

Allattamento

Non è noto se tiotropio bromuro sia escreto nel latte materno. Nonostante studi effettuati su roditori abbiano dimostrato che solo una piccola quantità di tiotropio bromuro è escreta nel latte materno, l'uso di Spiriva Respimat non è raccomandato durante l'allattamento. Tiotropio bromuro è una sostanza a lunga durata d'azione. La decisione di continuare o sospendere l'allattamento piuttosto che continuare o sospendere la terapia con Spiriva Respimat deve essere presa tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento per il bambino e della terapia con Spiriva Respimat per la madre.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici sulla fertilità per tiotropio. Uno studio non clinico condotto con tiotropio non ha messo in evidenza alcun effetto avverso sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacita' di guidare veicoli e sull'uso di macchinari -

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. Il verificarsi di capogiri o visione offuscata può influire sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati -

Riassunto del profilo di sicurezza

Molti degli effetti indesiderati elencati possono essere attribuiti alle proprietà anticolinergiche di tiotropio bromuro.

Tabella riassuntiva delle reazioni avverse

La frequenza assegnata agli effetti indesiderati sotto elencati è basata sulle percentuali grezze di incidenza delle reazioni avverse al medicinale (cioè eventi attribuiti a tiotropio bromuro) osservate nel gruppo trattato con tiotropio, ottenute raggruppando i dati derivanti da 7 studi clinici controllati contro placebo (3.282 pazienti) che prevedevano periodi di trattamento compresi tra quattro settimane e un anno.

La frequenza è stata definita sulla base della seguente convenzione:

Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100,

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Frequenza
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Disidratazione	Non nota
Patologie del sistema nervoso
Capogiri	Non comune
Cefalea	Non comune
Insonnia	Raro
Patologie dell'occhio
Glaucoma	Raro
Aumento della pressione intraoculare	Raro
Offuscamento della vista	Raro
Patologie cardiache
Fibrillazione atriale	Raro
Palpitazioni	Raro
Tachicardia sopraventricolare	Raro
Tachicardia	Raro
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Tosse	Non comune
Faringite	Non comune
Disfonia	Non comune
Epistassi	Raro
Broncospasmo	Raro
Laringite	Raro
Sinusite	Non nota
Patologie gastrointestinali
Secchezza della bocca	Comune
Stipsi	Non comune
Candidosi orofaringea	Non comune
Disfagia	Raro
Malattia da reflusso gastroesofageo	Raro
Carie dentaria	Raro
Gengivite	Raro
Glossite	Raro
Stomatite	Non nota
Ostruzione intestinale, incluso ileo paralitico	Non nota
Nausea	Non nota
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo, Disturbi del sistema immunitario
Eruzione cutanea	Non comune
Prurito	Non comune
Edema angioneurotico	Raro
Orticaria	Raro
Infezione della pelle/ulcera cutanea	Raro
Secchezza cutanea	Raro
Reazioni di ipersensibilità (comprese le reazioni immediate)	Non nota
Reazione anafilattica	Non nota
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Edema articolare	Non nota
Patologie renali e urinarie
Ritenzione urinaria	Non comune
Disuria	Non comune
Infezione del tratto urinario	Raro

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Negli studi clinici controllati sulla BPCO, gli effetti indesiderati comunemente osservati erano di tipo anticolinergico, come secchezza della bocca che si è verificata in circa il 2,9% dei pazienti.

Nei 7 studi clinici sulla BPCO, la secchezza della bocca ha portato alla sospensione del trattamento in 3 dei 3.282 pazienti trattati (0,1%).

Effetti indesiderati gravi coerenti con gli effetti anticolinergici includono glaucoma, stipsi, ostruzione intestinale, compreso ileo paralitico e ritenzione urinaria.

Altre popolazioni speciali

Con l'aumentare dell'età può verificarsi un aumento degli effetti anticolinergici.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Sovradosaggio -

Dosi elevate di tiotropio bromuro possono indurre la comparsa di segni e sintomi anticolinergici.

Comunque, nei volontari sani non sono stati osservati effetti avversi sistemici anticolinergici a seguito dell'inalazione di una dose unica fino a 340 mcg di tiotropio bromuro. Oltre alla secchezza delle fauci/gola e della mucosa nasale, non sono stati osservati eventi avversi rilevanti dopo 14 giorni di trattamento con una soluzione per inalazione di tiotropio fino a 40 mcg in volontari sani, fatta eccezione per una pronunciata riduzione del flusso di saliva a partire dal settimo giorno in poi.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE -

05.1 Proprieta' farmacodinamiche -

Categoria farmacoterapeutica: altri farmaci per le sindromi ostruttive delle vie respiratorie, per inalazione, anticolinergici.

Codice ATC: R03B B04.

Meccanismo d'azione

Tiotropio bromuro è un antagonista specifico a lunga durata d'azione dei recettori muscarinici. Presenta un'affinità simile per i sottotipi dei recettori muscarinici da M1 a M5. Nelle vie aeree, tiotropio bromuro si lega in modo competitivo e reversibile ai recettori M3 della muscolatura liscia bronchiale, antagonizzando gli effetti colinergici (broncocostrittori) dell'acetilcolina, inducendo il rilassamento della muscolatura liscia bronchiale. L'effetto è dose-dipendente e dura più di 24 ore. Essendo un anticolinergico N-quaternario, tiotropio bromuro è (bronco-) selettivo a livello topico quando somministrato per via inalatoria, dimostrando un intervallo terapeutico accettabile prima dell'insorgenza di effetti sistemici anticolinergici.

Effetti farmacodinamici

La dissociazione di tiotropio soprattutto dai recettori M3 è molto lenta mostrando un'emivita di dissociazione significativamente maggiore rispetto a quella di ipratropio. La dissociazione dai recettori M2 è più rapida rispetto ai recettori M3 e ciò determina negli studi funzionali in vitro, una selettività (cineticamente controllata) per il sottotipo recettoriale M3 rispetto al sottotipo M2. L'elevata efficacia, la lenta dissociazione dal recettore e la selettività topica dell'inalazione si riflettono clinicamente in una broncodilatazione significativa e di lunga durata nei pazienti con BPCO.

Efficacia e sicurezza clinica nella BPCO

Il programma di sviluppo clinico di Fase III includeva due studi a 1 anno, due studi a 12 settimane e due studi a 4 settimane, randomizzati, in doppio cieco in 2.901 pazienti con BPCO (1.308 trattati con 5 mcg di tiotropio bromuro). Il programma a un anno consisteva in due studi controllati contro placebo. I due studi a 12 settimane erano controllati sia contro un medicinale di controllo attivo (ipratropio) che contro placebo. Tutti e sei gli studi includevano la valutazione della funzionalità polmonare. Inoltre i due studi a 1 anno includevano la valutazione della dispnea, della qualità della vita correlata allo stato di salute e delle riacutizzazioni.

Studi controllati verso placebo

Funzione polmonare

Tiotropio soluzione per inalazione, somministrato una volta al giorno, ha prodotto un miglioramento significativo della funzione polmonare (volume espiratorio forzato in un secondo e capacità vitale forzata) entro 30 minuti dalla prima dose rispetto al placebo (miglioramento medio del FEV1 a 30 minuti: 0,113 litri; 95% CI: da 0,102 a 0,125 litri, p

Il miglioramento della funzione polmonare si è mantenuto, allo stato stazionario, per 24 ore rispetto al placebo (miglioramento medio del FEV1: 0,122 litri; 95% CI: da 0,106 a 0,138 litri, p

Lo stato stazionario farmacodinamico è stato raggiunto entro una settimana.

Spiriva Respimat ha significativamente migliorato il PEFR (la velocità del picco di flusso espiratorio) mattutino e serale misurato dalle registrazioni giornaliere dei pazienti rispetto al placebo (miglioramento medio del PEFR: miglioramento medio mattutino 22 l/min; 95% CI: da 18 a 55 l/min, p

Gli effetti broncodilatatori di Spiriva Respimat si sono mantenuti nel corso del periodo di 1 anno di somministrazione senza l'insorgenza di problemi di tolleranza.

Dispnea, Qualità della vita correlata allo stato di salute, riacutizzazioni della BPCO negli studi a lungo termine della durata di 1 anno

Dispnea

Spiriva Respimat ha migliorato significativamente la dispnea (valutata utilizzando l'indice di dispnea transitorio) rispetto al placebo (miglioramento medio 1,05 unità; 95% CI: da 0,73 a 1,38 unità, p

Qualità della vita correlata allo stato di salute

Il miglioramento del punteggio totale medio della valutazione da parte del paziente della propria qualità della vita (misurata utilizzando il questionario respiratorio di St. George) fra Spiriva Respimat e placebo, alla fine dei due studi clinici della durata di 1 anno era pari a 3,5 unità (95% CI: da 2,1 a 4,9, p

Riacutizzazioni della BPCO

In tre studi clinici della durata di un anno, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, il trattamento con Spiriva Respimat ha ridotto in modo significativo il rischio di riacutizzazioni della BPCO rispetto a placebo. Le riacutizzazioni della BPCO erano definite come "un insieme di almeno due eventi/sintomi respiratori della durata di tre giorni o più che ha richiesto una modifica del trattamento (prescrizione di antibiotici e/o corticosteroidi sistemici e/o un significativo cambiamento del medicinale respiratorio prescritto)". Il trattamento con Spiriva Respimat ha comportato un rischio ridotto di ospedalizzazione per riacutizzazione della BPCO (significativo nell'ampio studio di riacutizzazioni appropriatamente potenziato).

L'analisi aggregata di due studi di Fase III e l'analisi separata di un ulteriore studio sulle riacutizzazioni sono riportate nella tabella 1. Tutti i medicinali respiratori ad eccezione degli anticolinergici e dei beta-agonisti a lunga durata d'azione erano consentiti come terapia concomitante, cioè beta-agonisti a breve durata d'azione, corticosteroidi per via inalatoria e xantine. I beta-agonisti a lunga durata d'azione erano consentiti in aggiunta nello studio sulle riacutizzazioni.

Tabella 1: Analisi statistica delle Riacutizzazioni della BPCO e delle Riacutizzazioni della BPCO con Ospedalizzazione in pazienti con BPCO di grado da moderato a molto grave.

Studio (NSpiriva, Nplacebo)	Obiettivi	Spiriva Respimat	Placebo	% Riduzione del Rischio (IC 95%)a	p
Studi a 1 anno di Fase III, analisi aggregatad (670, 653)	Giorni per la prima riacutizzazione di BPCO	160a	86a	29 (da 16 a 40)b
	Tasso medio di incidenza delle riacutizzazioni per paziente-anno	0,78c	1,00c	22 (da 8 a 33)c	0,002c
	Tempo per la prima riacutizzazione della BPCO con ospedalizzazione			25 (da -16 a 51)b	0,20b
	Tasso medio di incidenza delle riacutizzazioni con ospedalizzazione per paziente-anno	0,09c	0,11c	20 (da -4 a 38)c	0,096c
Studio a 1 anno di Fase IIIb sulle riacutizzazioni (1939, 1953)	Giorni per la prima riacutizzazione di BPCO	169a	119a	31 (da 23 a 37)b
	Tasso medio di incidenza delle riacutizzazioni per paziente-anno	0,69c	0,87c	21 (da 13 a 28)c
	Tempo per la prima riacutizzazione della BPCO con ospedalizzazione			27 (da 10 a 41)b	0,003b
	Tasso medio di incidenza delle riacutizzazioni con ospedalizzazione per paziente-anno	0,12c	0,15c	19 (da 7 a 30)c	0,004c

a Tempo per il primo evento: giorni di trattamento entro cui il 25% dei pazienti manifestava almeno una riacutizzazione della BPCO / riacutizzazione della BPCO con ospedalizzazione. Nello studio A il 25% dei pazienti trattati con placebo ha avuto una riacutizzazione entro il giorno 112, mentre con Spiriva Respimat il 25% ha avuto una riacutizzazione entro il giorno 173 (p=0,09);nello studio B il 25% dei pazienti trattati con placebo ha avuto una riacutizzazione entro il giorno 74, mentre con Spiriva Respimat il 25% dei pazienti ha avuto una riacutizzazione entro il giorno 149 (p

b Gli hazard ratio sono stati stimati con il modello di Cox di rischio proporzionale. La percentuale di riduzione del rischio è 100 (1 - hazard ratio).

c Regressione di Poisson. La riduzione del rischio è 100 (1 - rate ratio).

d L'aggregazione è stata specificata quando gli studi sono stati disegnati. Gli endpoint delle riacutizzazioni erano significativamente migliorati nelle analisi individuali dei due studi a un anno.

Studio a lungo termine controllato verso tiotropio

È stato condotto uno studio a lungo termine, su larga scala, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso trattamento attivo con un periodo di osservazione fino a 3 anni, per confrontare l'efficacia e la sicurezza di Spiriva Respimat e Spiriva HandiHaler (5.711 pazienti trattati con Spiriva Respimat; 5.694 pazienti trattati con Spiriva HandiHaler). Gli endpoint primari erano il tempo alla prima riacutizzazione della BPCO, il tempo alla morte per tutte le cause e, in un sotto studio (906 pazienti), il FEV1 di valle (pre-dose).

Il tempo alla prima riacutizzazione della BPCO era numericamente simile durante lo studio con Spiriva Respimat e Spiriva HandiHaler (hazard ratio (Spiriva HandiHaler/Spiriva Respimat) 0,98 con 95% IC da 0,93 a 1,03). Il numero mediano di giorni alla prima riacutizzazione della BPCO era di 756 giorni per Spiriva Respimat e di 719 giorni per Spiriva HandiHaler.

L'effetto broncodilatatore di Spiriva Respimat perdurava per 120 settimane ed era simile a quello di Spiriva HandiHaler. La differenza media del FEV1 di valle di Spiriva Respimat rispetto a quello di Spiriva HandiHaler era di -0,010 l (95% IC da -0,038 a 0,018 l).

Nello studio TIOSPIR, successivo alla commercializzazione, che confrontava Spiriva Respimat e Spiriva HandiHaler, la mortalità per tutte le cause (incluso il follow up dello stato vitale) era simile con un hazard ratio (Spiriva Respimat/Spiriva HandiHaler) = 0,96, con 95% IC 0,84 - 1,09). L'esposizione ai rispettivi trattamenti era 13.135 e 13.050 anni-paziente.

Negli studi controllati verso placebo con il follow up dello stato vitale fino alla fine del periodo previsto di trattamento, Spiriva Respimat ha evidenziato un aumento numerico di mortalità per tutte le cause rispetto al placebo (rate ratio (intervallo di confidenza del 95%) di 1,33 (0,93, 1,92)), con esposizione al trattamento con Spiriva Respimat di 2.574 anni-paziente; l'eccesso della mortalità è stato osservato in pazienti con disturbi del ritmo noti. Spiriva HandiHaler ha evidenziato una riduzione del 13% del rischio di morte (hazard ratio incluso lo stato vitale al follow up (tiotropio/placebo) = 0,87; 95% IC, da 0,76 a 0,99). L'esposizione al trattamento con Spiriva HandiHaler era di 10.927 anni-paziente. Non è stato osservato un eccesso del rischio di mortalità nel sottogruppo di pazienti con disturbi del ritmo noti nello studio con Spiriva HandiHaler controllato verso placebo, come anche nello studio TIOSPIR che ha confrontato Spiriva Respimat verso Spiriva HandiHaler.

Popolazione pediatrica

BPCO

L'Agenzia europea dei medicinali ha previsto l'esonero dall'obbligo di presentare i risultati degli studi con Spiriva Respimat in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per la BPCO (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull'uso pediatrico).

Efficacia e sicurezza clinica nella fibrosi cistica

Il programma di sviluppo clinico nella fibrosi cistica includeva 3 studi multicentrici condotti in 959 pazienti di età pari ad almeno 5 mesi. I pazienti di età inferiore a 5 anni hanno utilizzato un distanziatore (AeroChamber Plus) con maschera facciale e sono stati inclusi solo per la valutazione della sicurezza. I due studi cardine (uno studio di Fase II di individuazione della dose e uno studio di Fase III di conferma) hanno confrontato gli effetti di Spiriva Respimat (tiotropio 5 mcg: 469 pazienti) sulla funzione polmonare (FEV1 espresso come percentuale del predetto AUC0-4h e FEV1 di valle) rispetto a placebo (315 pazienti) in periodi di 12 settimane randomizzati in doppio cieco; lo studio di Fase III includeva anche un'estensione a lungo termine fino a 12 mesi, in aperto. In questi studi erano permessi come trattamento concomitante tutti i medicinali respiratori, ad eccezione degli anticolinergici, come beta-agonisti a lunga durata di azione, mucolitici e antibiotici.

Gli effetti sulla funzione polmonare sono illustrati nella tabella 2. Non è stato osservato un miglioramento significativo dei sintomi e dello stato di salute (riacutizzazioni valutate tramite il Respiratory and Systemic Symptoms Questionnaire e qualità della vita valutata tramite il Cystic Fibrosis Questionnaire).

Tabella 2: Differenza media aggiustata rispetto al placebo per le variazioni assolute rispetto al basale dopo 12 settimane

	Fase II		Fase III
	Tutti i pazienti (NSpiriva = 176, Nplacebo = 168)		Tutti i pazienti (NSpiriva = 293, Nplacebo = 147)		≤11 anni	≥12 anni
					(NSpiriva = 95, Nplacebo = 47)	(NSpiriva = 198, Nplacebo = 100)
	media (95% CI)	valore di p	media (95% CI)	valore di p	media (95% CI)	media (95% CI)
FEV1AUC0-4h (% del predetto)avariazioni assolute	3,39 (1,67, 5,12)		1,64 (-0,27, 3,55)	0,092	-0,63 (-4,58, 3,32)	2,58 (0,50, 4,65)
FEV1AUC0-4h (litri) variazioni assolute	0,09 (0,05, 0,14)		0,07 (0,02, 0,12)	0,010	0,01 (-0,07, 0,08)	0,10 (0,03, 0,17)
FEV1 di valle (% del predetto)avariazioni assolute	2,22 (0,38, 4,06)	0,018	1,40 -0,50, 3,30	0,150	-1,24 (-5,20, - 271)	2,56 (0,49, 4,62)
FEV1 di valle (litri) variazioni assolute	0,06 (0,01, 0,11)	0,028	0,07 (0,02, 0,12)	0,012	-0,01 (-0,08, 0,06)	0,10 (0,03, 0,17)

a Endpoint co-primari

Tutte le reazioni avverse al farmaco osservate negli studi sulla fibrosi cistica sono effetti indesiderati di tiotropio (vedere paragrafo 4.8). Gli eventi avversi più comunemente osservati considerati correlati durante il periodo di 12 settimane in doppio cieco sono stati tosse (4,1%) e bocca secca (2,8%).

Il numero e la percentuale di pazienti che hanno riportato eventi avversi di particolare interesse nella fibrosi cistica indipendentemente dalla correlazione sono illustrati nella Tabella 3. Con tiotropio i segni e i sintomi considerati manifestazioni della fibrosi cistica sono aumentati numericamente, sebbene non in modo statisticamente significativo, soprattutto in pazienti di età ≤11 anni.

Tabella 3: Percentuale di pazienti con eventi avversi di particolare interesse nella fibrosi cistica suddivisi per gruppo di età oltre 12 settimane di trattamento indipendentemente dalla correlazione (dati di Fase II e Fase III aggregati)

	≤11 anni		≥12 anni
	Nplacebo = 96	NSpiriva = 158	Nplacebo = 215	NSpiriva = 307
Dolore addominale	7,3	7,0	5,1	6,2
Stipsi	1,0	1,9	2,3	2,6
Sindrome di ostruzione intestinale distale	0,0	0,0	1,4	1,3
Infezioni del tratto respiratorio	34,4	36,7	28,4	28,3
Aumento dell'espettorato	1,0	5,1	5,6	6,2
Riacutizzazioni	10,4	14,6	18,6	17,9

"Sindrome di ostruzione intestinale distale" e "Aumento dell'espettorato" sono termini preferiti MedDRA. "Infezioni del tratto respiratorio" è il termine MedDRA di livello più alto del gruppo. "Dolore addominale", "Stipsi" e "Riacutizzazioni" sono raccolte di termini preferiti MedDRA.

Trentaquattro (10,9 %) pazienti randomizzati a ricevere placebo e 56 (12,0%) pazienti randomizzati a ricevere Spiriva Respimat hanno manifestato un grave evento avverso.

L'Agenzia europea dei medicinali ha previsto l'esonero dall'obbligo di presentare i risultati degli studi con Spiriva Respimat nel sottogruppo della popolazione pediatrica di età inferiore a 1 anno.

05.2 Proprieta' farmacocinetiche -

a) Introduzione generale

Tiotropio bromuro è un composto di ammonio quaternario non chirale ed è moderatamente solubile in acqua. Tiotropio bromuro è disponibile come soluzione per inalazione da somministrare mediante l'inalatore Respimat. Circa il 40% della dose inalata si deposita nei polmoni, organo bersaglio, il resto nel tratto gastrointestinale. Alcuni dei dati farmacocinetici qui di seguito descritti sono stati ottenuti con dosi superiori rispetto a quelle raccomandate per la terapia.

b) Caratteristiche generali del principio attivo dopo somministrazione del medicinale

Assorbimento: dopo inalazione da parte di volontari sani giovani, i dati di escrezione urinaria suggeriscono che circa il 33% della dose inalata raggiunge la circolazione sistemica. Le soluzioni orali di tiotropio bromuro hanno una biodisponibilità assoluta del 2-3%. Non è previsto che il cibo influenzi l'assorbimento di questo composto dell'ammonio quaternario.

Le concentrazioni plasmatiche massime di tiotropio bromuro sono state osservate 5-7 minuti dopo l'inalazione.

Allo stato stazionario, nei pazienti con BPCO i livelli plasmatici massimi di tiotropio di 10,5 pg/ml erano raggiunti e diminuivano rapidamente in modo multi-compartimentale. Le concentrazioni plasmatiche minime allo stato stazionario sono state di 1,60 pg/ml.

L'esposizione sistemica a tiotropio conseguente l'inalazione di tiotropio tramite il dispositivo Respimat era simile a quella di tiotropio inalato tramite il dispositivo Handihaler.

Distribuzione: il farmaco ha un legame alle proteine plasmatiche del 72% e mostra un volume di distribuzione di 32 l/kg. Non sono note le concentrazioni locali nel polmone, ma la modalità di somministrazione suggerisce concentrazioni considerevolmente più elevate nel polmone. Studi condotti nei ratti hanno dimostrato che tiotropio non attraversa la barriera emato-encefalica in misura rilevante.

Biotrasformazione: l'entità della biotrasformazione è scarsa. Ciò si evince dall'escrezione urinaria del 74% del farmaco immodificato dopo somministrazione endovenosa in volontari sani giovani. L'estere di tiotropio bromuro è scisso per via non enzimatica nell'alcool (N-metilscopina) e nel composto acido (acido ditienilglicolico) che sono inattivi sui recettori muscarinici. Esperimenti in vitro con microsomi epatici ed epatociti umani suggeriscono che un'ulteriore quantità di farmaco (endovenosa) è metabolizzata dal citocromo P450 (CYP) con conseguente ossidazione e successiva coniugazione con glutatione in una varietà di metaboliti di Fase-II.

Studi in vitro su microsomi epatici hanno rivelato che la via enzimatica può essere inibita dagli inibitori del CYP 2D6 (e 3A4), chinidina, ketoconazolo e gestoden. Così CYP 2D6 e 3A4 sono coinvolti nella via metabolica che è responsabile dell'eliminazione di una parte più piccola della dose.

Tiotropio bromuro anche in concentrazioni superiori a quelle terapeutiche non inibisce il CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A nei microsomi epatici umani.

Eliminazione: l'emivita effettiva di tiotropio è compresa tra 27 e 45 ore dopo l'inalazione in volontari sani e in pazienti con BPCO. La clearance totale è stata di 880 ml/min dopo somministrazione endovenosa in volontari sani giovani.. Somministrato per via endovenosa, tiotropio bromuro è principalmente escreto in forma immodificata nelle urine (74%).

Dopo assunzione per via inalatoria della soluzione da parte di pazienti con BPCO, allo stato stazionario, il 18,6% (0,93 mcg) della dose è escreto per via urinaria e la quantità rimanente, essendo un farmaco principalmente non assorbito dall'intestino, viene eliminata con le feci.

Dopo assunzione per via inalatoria della soluzione da parte di volontari sani, il 20,1-29,4% della dose è escreto per via urinaria e la quantità rimanente, essendo un farmaco principalmente non assorbito dall'intestino, viene eliminata con le feci.

La clearance renale di tiotropio supera la clearance della creatinina, e ciò indica secrezione nelle urine.

Dopo inalazione cronica una volta al giorno da parte di pazienti con BPCO, la farmacocinetica dello stato stazionario è stata raggiunta entro il giorno 7 senza accumuli in seguito.

Linearità/non linearità: tiotropio dimostra una farmacocinetica lineare nell'intervallo terapeutico indipendentemente dalla formulazione.

c) Caratteristiche nei pazienti

Pazienti anziani: come previsto per tutti i medicinali escreti principalmente per via renale, l'avanzare dell'età è stato associato ad una diminuzione della clearance renale di tiotropio (da 347 ml/min nei pazienti affetti da BPCO di età

Pazienti con insufficienza renale: dopo somministrazione singola giornaliera per via inalatoria di tiotropio allo stato stazionario in pazienti con BPCO, l'insufficienza renale lieve (ClCR 50-80 ml/min) ha determinato una AUC0- 6,ss lievemente maggiore (tra 1,8 e 30% maggiore) e valori simili della Cmax,ss rispetto ai pazienti con funzione renale normale (ClCR > 80 ml/min)..

Nei pazienti con BPCO con insufficienza renale da moderata a severa (ClCR

Pazienti con insufficienza epatica: si suppone che l'insufficienza epatica non abbia influenza rilevante sulla farmacocinetica di tiotropio. Tiotropio è principalmente escreto per via renale (74% nei volontari sani giovani) e attraverso una semplice dissociazione non enzimatica dell'estere in prodotti farmacologicamente inattivi.

Pazienti Giapponesi con BPCO: nello studio trasversale di confronto, le medie delle concentrazioni plasmatiche massime di tiotropio 10 minuti dopo la somministrazione allo stato stazionario erano dal 20% al 70% maggiori nei pazienti giapponesi con BPCO rispetto ai pazienti caucasici a seguito della inalazione di tiotropio, ma non c'era indicazione di maggior mortalità o rischio cardiaco nei pazienti giapponesi rispetto a quelli caucasici. Per le altre etnie o razze sono disponibili dati di farmacocinetica insufficienti.

Pazienti pediatrici:

Nel programma della BPCO non erano inclusi pazienti pediatrici (vedere paragrafo 4.2). I pazienti pediatrici sono stati studiati come parte del programma clinico della fibrosi cistica che copre anche gli adulti.

Dopo inalazione di 5 mcg di tiotropio, il livello plasmatico di tiotropio nei pazienti con fibrosi cistica e di età ≥5 anni era 10,1 pg/ml 5 minuti dopo la somministrazione allo steady-state e quindi diminuiva rapidamente. La frazione della dose disponibile nei pazienti con fibrosi cistica e di età peso corporeo.

d) Relazioni tra farmacocinetica e farmacodinamica

Non esiste una correlazione diretta tra farmacocinetica e farmacodinamica.

05.3 Dati preclinici di sicurezza -

Molti effetti osservati negli studi convenzionali di tollerabilità farmacologica, tossicità per somministrazioni ripetute, tossicità riproduttiva, possono essere spiegati dalle proprietà anticolinergiche di tiotropio bromuro. Negli animali sono stati osservati gli effetti tipici: ridotto consumo di cibo e inibizione dell'incremento ponderale, secchezza delle fauci e del naso, lacrimazione e salivazione ridotte, midriasi e aumento della frequenza cardiaca. Altri effetti rilevanti notati negli studi di tossicità per somministrazioni ripetute sono stati: irritazione lieve del tratto respiratorio nel ratto e nel topo evidenziata da rinite e alterazioni dell'epitelio della cavità nasale e della laringe, prostatite accompagnata da depositi di natura proteica e litiasi nella vescica del ratto.

In ratti giovani esposti dal settimo giorno di vita alla maturità sessuale, sono stati osservati gli stessi cambiamenti farmacologici diretti e indiretti osservati negli studi di tossicità per somministrazioni ripetute come pure rinite. Non è stata constatata tossicità sistemica, non sono stati osservati effetti tossicologicamente rilevanti sui parametri chiave di sviluppo, sullo sviluppo della trachea o degli organi chiave.

Effetti dannosi per la gravidanza, lo sviluppo embrionale/fetale, il parto o lo sviluppo post-natale possono essere dimostrati solo a dosaggi tossici per la madre. Tiotropio bromuro non era teratogeno nei ratti o nei conigli. In uno studio generale di riproduzione e fertilità condotto nei ratti, non vi era alcuna indicazione di eventuali effetti avversi sulla fertilità e sulla capacità di accoppiamento sia dei genitori trattati che della loro prole a qualsiasi dosaggio.

Dopo esposizione locale o sistemica a dosi più di cinque volte superiori rispetto a quella terapeutica sono state osservate alterazioni respiratorie (irritazione) e urogenitali (prostatite) e tossicità riproduttiva. Studi sulla genotossicità e sul potenziale cancerogeno non hanno rivelato un rischio particolare per l'uomo.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE -

06.1 Eccipienti -

Benzalconio cloruro

Sodio edetato

Acqua depurata

Acido cloridrico 3,6% (come aggiustatore di pH)

06.2 Incompatibilita' -

Non pertinente.

06.3 Periodo di validita' -

3 anni.

Durante l'uso: 3 mesi.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione -

Non congelare.

06.5 Natura del confezionamento primario e contenuto della confezione -

Tipo e materiale del contenitore a contatto con il medicinale:

La soluzione è contenuta in una cartuccia di polietilene/polipropilene con una capsula di polipropilene con anello di silicone di saldatura integrato. La cartuccia è inserita all'interno di un cilindro di alluminio.

Confezioni e dispositivi disponibili.

Confezione singola: 1 inalatore Respimat e 1 cartuccia che fornisce 60 erogazioni (30 dosi di medicinale).

Confezione doppia: 2 confezioni singole, ciascuna contenente 1 inalatore Respimat e 1 cartuccia che fornisce 60 erogazioni (30 dosi di medicinale).

Confezione tripla: 3 confezioni singole, ciascuna contenente 1 inalatore Respimat e 1 cartuccia che fornisce 60 erogazioni (30 dosi di medicinale).

Confezione da 8: 8 confezioni singole, ciascuna contenente 1 inalatore Respimat e 1 cartuccia che fornisce 60 erogazioni (30 dosi di medicinale).

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione -

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO -

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Strasse, 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Germania

Rappresentante legale in Italia

Boehringer Ingelheim Italia S.p.A.

Via Lorenzini, 8

20139 Milano

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO -

038880011 "2,5 mcg , soluzione per inalazione" 1 inalatore Respimat + 1 cartuccia PE/PP da 60 erogazioni

038880023 "2,5 mcg , soluzione per inalazione" 2 inalatori Respimat + 2 cartucce PE/PP da 60 erogazioni

038880035 "2,5 mcg , soluzione per inalazione" 3 inalatori Respimat + 3 cartucce PE/PP da 60 erogazioni

038880047 "2,5 mcg , soluzione per inalazione" 8 inalatori Respimat + 8 cartucce PE/PP da 60 erogazioni

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE O DEL RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE -

28 dicembre 2010/24 luglio 2012

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO -

4 marzo 2015

11.0 PER I RADIOFARMACI, DATI COMPLETI SULLA DOSIMETRIA INTERNA DELLA RADIAZIONE -

12.0 PER I RADIOFARMACI, ULTERIORI ISTRUZIONI DETTAGLIATE SULLA PREPARAZIONE ESTEMPORANEA E SUL CONTROLLO DI QUALITÀ -