Simponi - Foglio Illustrativo

Indicazioni Perché si usa Simponi? A cosa serve?

Simponi contiene un principio attivo chiamato golimumab.

Simponi appartiene a un gruppo di medicinali chiamati "bloccanti del TNF". È utilizzato negli adulti per il trattamento delle seguenti malattie infiammatorie:

• Artrite reumatoide
• Artrite psoriasica
• Spondiloartrite assiale, incluse spondilite anchilosante e spondiloartrite assiale non radiografica
• Colite ulcerosa

Nei bambini che pesano almeno 40 kg, Simponi è usato per il trattamento dell'artrite idiopatica giovanile poliarticolare.

Simponi agisce bloccando l'azione di una proteina chiamata "fattore di necrosi tumorale alfa" (TNF-α). Questa proteina è coinvolta nei processi infiammatori dell'organismo e bloccandola, è possibile ridurre l'infiammazione nell'organismo.

Artrite reumatoide

L'artrite reumatoide è una malattia infiammatoria delle articolazioni. Se soffre di artrite reumatoide attiva, sarà inizialmente trattato con altri medicinali. Se non dovesse rispondere adeguatamente a questi medicinali, sarà trattato con Simponi in associazione a un altro medicinale chiamato metotrexato per:

• Ridurre i segni e i sintomi della malattia.
• Rallentare il danno alle ossa e articolazioni.
• Migliorare la funzionalità fisica.

Artrite psoriasica

L'artrite psoriasica è una malattia infiammatoria delle articolazioni, solitamente accompagnata da psoriasi, una malattia infiammatoria della pelle. Se soffre di artrite psoriasica attiva, sarà trattato prima con altri medicinali. Se non dovesse rispondere adeguatamente a questi medicinali, sarà trattato con Simponi per:

• Ridurre i segni e i sintomi della malattia.
• Rallentare il danno alle ossa e articolazioni.
• Migliorare la funzionalità fisica.

Spondilite anchilosante e spondiloartrite assiale non radiografica

La spondilite anchilosante e la spondiloartrite assiale non radiografica sono malattie infiammatorie della colonna vertebrale. Se soffre di spondilite anchilosante o di spondiloartrite assiale non radiografica, sarà trattato prima con altri medicinali. Se non dovesse rispondere adeguatamente a questi medicinali, sarà trattato con Simponi per:

• Ridurre i segni e i sintomi della malattia.
• Migliorare la funzionalità fisica.

Colite Ulcerosa

La colite ulcerosa è una malattia infiammatoria dell'intestino. Se ha la colite ulcerosa le saranno somministrati prima altri medicinali. Se non dovesse rispondere adeguatamente a questi medicinali, le verrà somministrato Simponi per trattare la sua malattia.

Artrite idiopatica giovanile poliarticolare

L'artrite idiopatica giovanile poliarticolare è una malattia infiammatoria che causa dolore e gonfiore alle articolazioni nei bambini. Se il suo bambino ha l'artrite idiopatica giovanile poliarticolare al suo bambino verranno dati prima altri medicinali. Se il suo bambino non dovesse rispondere adeguatamente a questi medicinali, al suo bambino verrà dato Simponi in associazione con metotressato per trattare la malattia.

controindicazioni Quando non dev'essere usato Simponi

Non usi Simponi:

• Se è allergico (ipersensibile) a golimumab o ad uno qualsiasi degli eccipienti di questo medicinale (elencati nel paragrafo 6).
• Se ha la tubercolosi (TBC) o qualsiasi altra infezione grave.
• Se ha un'insufficienza cardiaca che sia moderata o grave.

Se non è sicuro che una delle condizioni citate in precedenza possano riguardarla, ne parli con il medico, con il farmacista o con l'infermiere prima di usare Simponi.

Precauzioni per l'uso Cosa serve sapere prima di prendere Simponi

Si rivolga al medico, al farmacista o all'infermiere prima di usare Simponi.

Infezioni

Informi subito il medico se ha già avuto o se presenta sintomi di infezione durante o dopo il trattamento con Simponi. I sintomi dell'infezione comprendono febbre, tosse, respiro corto, sintomi simili all'influenza, diarrea, ferite, problemi ai denti o sensazione di bruciore quando urina.

• Può contrarre infezioni più facilmente quando usa Simponi.
• Le infezioni possono progredire più rapidamente ed essere più gravi. Inoltre, possono ripresentarsi infezioni contratte in passato.

Tubercolosi (TBC)

Informi subito il medico se nota sintomi di TBC durante il trattamento. I sintomi della TBC comprendono tosse persistente, perdita di peso, sensazione di stanchezza, febbre o sudorazione notturna.

• Sono stati segnalati alcuni casi di TBC in pazienti trattati con Simponi, in rare occasioni perfino in pazienti che sono stati trattati con medicinali per la TBC. Il medico eseguirà degli esami per valutare se ha la TBC. Il medico registrerà questi esami sulla Scheda di Allerta per il paziente.
• È molto importante che riferisca al medico se in passato ha avuto la TBC, o se è venuto in stretto contatto con qualcuno che ha o ha avuto la TBC.
• Se il medico ritiene che lei sia a rischio di TBC, è possibile che venga trattato con medicinali per la TBC prima che le sia somministrato Simponi.

Virus dell'epatite B (HBV)

• Informi il medico se è un portatore o ha o ha avuto l'epatite B, prima che le sia somministrato Simponi
• Informi il medico se crede di poter essere a rischio di contrarre l'epatite B
• Il medico deve valutare se ha l'epatite B
• Il trattamento con i bloccanti del TNF come Simponi può causare la riattivazione del virus dell'epatite B nei pazienti portatori di questo virus, che in alcuni casi può causare la morte.

Infezioni invasive da funghi

Informi immediatamente il medico se ha vissuto o viaggiato in un'area dove sono comuni le infezioni causate da specifici tipi di funghi che possono colpire i polmoni o altre parti del corpo (chiamate istoplasmosi, coccidioidomicosi, o blastomicosi). Chieda al medico se non sa se queste infezioni fungine sono comuni nell'area in cui ha vissuto o viaggiato.

Tumore e linfoma

Informi il medico se ha o ha mai avuto un linfoma (un tipo di tumore del sangue) o altri tipi di tumore, prima che le sia somministrato Simponi.

• Se usa Simponi o altri bloccanti il TNF può aumentare il rischio che sviluppi un linfoma o un altro tipo di tumore.
• I pazienti con artrite reumatoide grave o altre patologie infiammatorie, che hanno sofferto di questa malattia per molto tempo, possono presentare un rischio di sviluppo di linfoma maggiore della media.
• Nei pazienti bambini e adolescenti che hanno assunto medicinali bloccanti il TNF, sono stati segnalati casi di tumori, compresi quelli di tipo inusuale, qualche volta mortali.
• In rare occasioni, uno specifico e grave tipo di linfoma chiamato linfoma epatosplenico a cellule T è stato osservato in pazienti che assumevano altri bloccanti del TNF. La maggior parte di questi pazienti erano adolescenti o giovani adulti di sesso maschile. Questa forma di tumore ha portato solitamente a morte. Quasi tutti questi pazienti avevano ricevuto anche medicinali conosciuti come azatioprina o 6-mercaptopurina. Informi il medico se sta prendendo azatioprina o 6-mercaptopurina con Simponi.
• Pazienti con grave asma persistente, malattia polmonare cronica ostruttiva (COPD), o assidui fumatori possono avere un aumentato rischio di cancro con il trattamento con Simponi. Se ha asma severa persistente, COPD o è un assiduo fumatore, deve discutere con il medico se il trattamento con un bloccante del TNF è appropriato.
• Alcuni pazienti trattati con golimumab hanno sviluppato alcuni tipi di cancro della pelle. Se si manifesta qualsiasi tipo di variazione di aspetto della pelle o escrescenze sulla pelle durante o dopo la terapia, informi il medico.

Insufficienza cardiaca

Informi immediatamente il medico se nota nuovi sintomi di insufficienza cardiaca o un loro peggioramento. I sintomi dell'insufficienza cardiaca comprendono respiro corto o gonfiore dei piedi.

• Con i bloccanti del TNF, compreso Simponi, sono stati segnalati casi di insufficienza cardiaca congestizia di nuova insorgenza o un suo peggioramento. Alcuni di questi pazienti sono morti.
• Se ha insufficienza cardiaca lieve ed è trattato con Simponi, il medico la terrà strettamente monitorato.

Malattia del sistema nervoso

Informi immediatamente il medico se le è mai stata diagnosticata o se sviluppa i sintomi di una malattia demielinizzante, come la sclerosi multipla. I sintomi possono comprendere alterazioni della visione, debolezza a braccia e gambe, torpore o formicolio in qualsiasi parte del corpo. Il medico deciderà se è il caso che assuma Simponi.

Operazioni o procedure odontoiatriche

• Informi il medico se dovrà essere sottoposto a eventuali operazioni o procedure odontoiatriche.
• Informi il chirurgo o il dentista che esegue la procedura che è in trattamento con Simponi, mostrando la Scheda di Allerta per il paziente.

Patologie autoimmuni

Informi il medico se sviluppa i sintomi di una malattia chiamata lupus. I sintomi comprendono eruzione persistente, febbre, dolore alle articolazioni e stanchezza.

• In rare occasioni, le persone trattate con i bloccanti del TNF hanno sviluppato lupus.

Malattie del sangue

In alcuni pazienti il corpo può non produrre a sufficienza cellule del sangue che aiutano il corpo a lottare contro le infezioni o aiutano a smettere di sanguinare. Se dovesse avere febbre persistente di cui non capisce l'origine, lividi o sanguinare facilmente o essere pallido, chiami immediatamente il medico. Il medico può decidere di interrompere il trattamento.

Se non è sicuro che una qualsiasi delle condizioni citate in precedenza possano riguardarla, ne parli con il medico o il farmacista prima di usare Simponi.

Vaccinazioni

Informi il medico se è stato recentemente vaccinato o se ha in programma di essere vaccinato.

• Non deve ricevere determinati vaccini (vivi) mentre è in trattamento con Simponi.
• Alcune vaccinazioni possono causare infezioni. Se ha ricevuto Simponi mentre era in gravidanza, il bambino può avere un maggior rischio di contrarre tale infezione per approssimativamente sei mesi dopo l'ultima dose ricevuta durante la gravidanza. E' importante dire al pediatra ed agli altri operatori sanitari dell'uso di Simponi in modo che possano decidere quando il bambino debba ricevere qualsiasi vaccino.

Si rivolga al medico del suo bambino per quanto riguarda le vaccinazioni per il suo bambino. Se possibile, il suo bambino deve essere in regola con tutte le vaccinazioni prima di usare Simponi.

Agenti terapeutici infettivi

Si rivolga al medico se ha recentemente assunto o ha in programma di assumere un trattamento con un agente terapeutico infettivo (come l'instillazione di BCG usata per il trattamento del cancro).

Reazioni allergiche

Informi immediatamente il medico se sviluppa i sintomi di una reazione allergica dopo il trattamento con Simponi. I sintomi di una reazione allergica possono comprendere gonfiore del viso, labbra, bocca o gola che possono causare difficoltà di deglutire o di respirare, eruzione cutanea, orticaria, gonfiore di mani, piedi e caviglie.

• Alcune di queste reazioni possono essere gravi o, raramente, pericolose per la vita.
• Alcune di queste reazioni si verificano dopo la prima somministrazione di Simponi.

Bambini e adolescenti

Simponi non è raccomandato per i bambini che pesano meno di 40 kg con artrite idiopatica giovanile poliarticolare o in bambini e adolescenti con meno di 18 anni per qualsiasi altra condizione.

Interazioni Quali farmaci o alimenti possono modificare l'effetto di Simponi

• Informi il medico o il farmacista se sta assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe assumere qualsiasi altro medicinale, compreso qualsiasi altro medicinale per trattare l'artrite reumatoide, l'artrite idiopatica giovanile poliarticolare, l'artrite psoriasica, la spondilite anchilosante, la spondiloartrite assiale non radiografica o la colite ulcerosa.
• Non deve assumere Simponi con medicinali contenenti la sostanza attiva anakinra o abatacept. Questi medicinali sono utilizzati per il trattamento di malattie reumatiche.
• Informi il medico o il farmacista se sta assumendo qualsiasi altro medicinale che agisce sul sistema immunitario.
• Non può essere trattato con certi vaccini (vivi) mentre usa Simponi.

Se non è sicuro che una qualsiasi delle condizioni citate in precedenza possano riguardarla, ne parli con il medico o il farmacista prima di usare Simponi.

Avvertenze È importante sapere che:

Gravidanza e allattamento

Parli con il medico prima di usare Simponi se:

• E' in corso una gravidanza o sta pianificando una gravidanza durante l'uso di Simponi. Gli effetti di questo medicinale nelle donne in gravidanza non sono noti. L'uso di Simponi nelle donne in gravidanza non è raccomandato. Se deve essere trattata con Simponi, deve evitare di iniziare una gravidanza utilizzando un adeguato contraccettivo durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'ultima iniezione di Simponi.
• Prima di allattare al seno, l'ultimo trattamento con Simponi deve risalire ad almeno 6 mesi prima. Deve interrompere l'allattamento al seno, se deve esserle somministrato Simponi.
• Se ha ricevuto Simponi durante la gravidanza, il bambino può avere un maggior rischio di contrarre un'infezione. E' importante dire al pediatra ed agli altri operatori sanitari dell'uso di Simponi prima che il bambino riceva qualsiasi vaccino (per maggiori informazioni vedere il paragrafo sulle vaccinazioni).

Se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza, o se sta allattando con latte materno chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere questo medicinale.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

Simponi può alterare lievemente la capacità di guidare e di usare strumenti o macchinari. Dopo l'uso di Simponi può avere dei capogiri. In questo caso, non guidi, né usi strumenti o macchinari.

Simponi contiene lattice e sorbitolo

Sensibilità al lattice

Sensibilità al lattice Una parte della penna pre-riempita, il cappuccio che copre l'ago, contiene lattice. Poiché il lattice può causare reazioni allergiche gravi, informi il medico prima di usare Simponi, se lei o chi la assiste è allergico al lattice.

Intolleranza al sorbitolo

Simponi contiene sorbitolo (E420). Se le è stato detto dal medico che ha un'intolleranza ad alcuni zuccheri, contatti il medico prima di assumere questo medicinale.

Dosi e modo d'uso Come usare Simponi: Posologia

Usi questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico o del farmacista. Se ha dubbi deve consultare il medico o il farmacista.

Quanto Simponi viene somministrato

Artrite reumatoide, artrite psoriasica e spondiloartrite assiale, incluse spondilite anchilosante e spondiloartrite assiale non radiografica:

• La dose raccomandata è di 50 mg (il contenuto di 1 penna pre-riempita) somministrata una volta al mese, nello stesso giorno ogni mese.
• Si rivolga al medico prima di prendere la quarta dose. Il medico deciderà se è il caso che continui il trattamento con Simponi.
  • Se pesa più di 100 kg, la dose può essere aumentata a 100 mg (il contenuto di 2 penne pre-riempite), somministrati una volta al mese, sempre nello stesso giorno ogni mese.

Artrite idiopatica giovanile poliarticolare:

• La dose raccomandata è di 50 mg somministrata una volta al mese, nello stesso giorno ogni mese.
• Si rivolga al medico del suo bambino prima che il suo bambino prenda la quarta dose. Il medico del suo bambino deciderà se è il caso che continui il trattamento con Simponi.

Colite ulcerosa

• La sottostante tabella mostra come generalmente userà questo medicinale.

Trattamento iniziale	Una dose iniziale di 200 mg (i contenuti di 4 penne pre-riempite) seguita da 100 mg (i contenuti di 2 penne pre-riempite) dopo 2 settimane.
Trattamento di mantenimento	In pazienti che pesano meno di 80 kg, 50 mg (il contenuto di 1 penna pre-riempita) 4 settimane dopo il suo ultimo trattamento, poi successivamente ogni 4 settimane. In pazienti che pesano 80 kg o più, 100 mg (i contenuti di 2 penne pre-riempite) 4 settimane dopo il suo ultimo trattamento, poi successivamente ogni 4 settimane.

Come viene somministrato Simponi

• Simponi viene somministrato mediante iniezione sotto la pelle (per via sottocutanea).
• All'inizio, il medico o il personale infermieristico le inietteranno Simponi. Tuttavia, lei e il medico potete decidere che può iniettarsi Simponi da solo. In questo caso, verrà istruito su come iniettare Simponi da solo.

Parli con il medico se ha eventuali domande sull'autosomministrazione di un'iniezione. Alla fine di questo foglio illustrativo, troverà dettagliate "Istruzioni per la somministrazione".

Se dimentica di usare Simponi

Se dimentica di usare Simponi il giorno programmato, inietti la dose dimenticata non appena se ne ricorda.

Non usi una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose.

Quando iniettare la dose successiva:

• Se il ritardo è inferiore a 2 settimane, inietti la dose dimenticata appena se ne ricorda e continui a seguire il programma originale.
• Se il ritardo è superiore a 2 settimane, inietti la dose dimenticata appena se ne ricorda e informi il medico o il farmacista e chieda quando deve assumere la dose successiva.

Se ha dubbi su cosa fare, si rivolga al medico, al farmacista o all'infermiere.

Se interrompe il trattamento con Simponi

Se sta prendendo in considerazione di interrompere la somministrazione di Simponi, si rivolga prima al medico o al farmacista.

Se ha qualsiasi dubbio sull'uso di questo medicinale, si rivolga al medico o al farmacista.

Sovradosaggio Cosa fare se avete preso una dose eccessiva di Simponi

Se ha usato o si è somministrato troppo Simponi (iniettandone troppo in un'unica somministrazione, o usandolo troppo spesso), informi immediatamente il medico o il farmacista. Prenda sempre con sé l'imballaggio esterno e questo foglio, anche se è vuoto.

Effetti indesiderati Quali sono gli effetti collaterali di Simponi

Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati, sebbene non tutte le persone li manifestino. Alcuni pazienti possono manifestare gravi effetti indesiderati che possono richiedere il trattamento medico. Il rischio di alcuni effetti indesiderati è maggiore con la dose di 100 mg in confronto con la dose di 50 mg. Gli effetti indesiderati possono manifestarsi anche dopo diversi mesi dall'ultima iniezione.

Informi immediatamente il medico se nota uno qualsiasi dei seguenti effetti indesiderati seri di Simponi che comprendono:

• reazioni allergiche che possono essere gravi, o raramente, potenzialmente letali (raro). I sintomi di una reazione allergica possono comprendere gonfiore del viso, labbra, bocca o gola che può causare difficoltà di deglutizione o di respirazione, eruzione cutanea, orticaria, gonfiore di mani, piedi o caviglie. Alcune di queste reazioni si sono verificate dopo la prima somministrazione di Simponi.
• infezioni gravi (compresa TBC, infezioni batteriche comprese gravi infezioni del sangue e polmonite, gravi infezioni fungine e altre infezioni opportunistiche) (comune). I sintomi di una infezione possono comprendere febbre, stanchezza, tosse (persistente), respiro corto, sintomi simili all'influenza, perdita di peso, sudorazione notturna, diarrea, ferite, problemi dentali e sensazione di bruciore quando si urina.
• riattivazione del virus dell'epatite B se è un portatore o ha avuto in precedenza l'epatite B (raro). I sintomi possono comprendere ingiallimento di pelle e occhi, urina di colore marrone scuro, dolore nella parte destra dell'addome, febbre, sensazione di malessere, malessere e sensazione di forte stanchezza.
• malattia del sistema nervoso come sclerosi multipla (raro). I sintomi della malattia del sistema nervoso possono comprendere modificazioni della vista, debolezza di braccia o gambe, intorpidimento o formicolio in qualsiasi parte del corpo.
• cancro dei linfonodi (linfoma) (raro). I sintomi del linfoma possono comprendere gonfiore dei linfonodi, perdita di peso, o febbre.
• insufficienza cardiaca (raro). I sintomi di insufficienza cardiaca possono comprendere respiro corto o gonfiore dei piedi.
• segni di disturbi del sistema immunitario chiamati: - lupus (raro). I sintomi possono comprendere dolore articolare o una eruzione cutanea su guance o braccia che è sensibile al sole. - sarcoidosi (raro). I sintomi possono comprendere una tosse persistente, respiro corto, dolore toracico, febbre, gonfiore dei linfonodi, perdita di peso, eruzioni cutanee e visione offuscata.
• gonfiore dei piccoli vasi sanguigni (vasculite) (raro). I sintomi possono comprendere febbre, cefalea, perdita di peso, sudorazioni notturne, eruzione cutanea e problemi dei nervi come intorpidimento e formicolio.
• cancro della pelle (non comune). I sintomi del cancro della pelle possono comprendere cambiamenti nell'aspetto della pelle o escrescenze sulla pelle.
• malattia del sangue (comune). I sintomi della malattia del sangue possono comprendere una febbre che non va via, forte tendenza a sviluppare ecchimosi o sanguinamento o aspetto molto pallido.
• cancro del sangue (leucemia) (raro). I sintomi della leucemia possono comprendere febbre, sensazione di stanchezza, infezioni frequenti, ecchimosi e sudorazioni notturne.

Informi immediatamente il medico se nota uno qualsiasi dei sintomi sopra elencati.

I seguenti ulteriori effetti indesiderati sono stati osservati con Simponi:

Effetti indesiderati molto comuni (possono interessare più di 1 persona su 10):

• Infezioni delle alte vie respiratorie, mal di gola o raucedine, raffreddore

Effetti indesiderati comuni (possono interessare fino a 1 persona su 10):

• Anomalie degli esami del fegato (aumento degli enzimi epatici), riscontrate durante gli esami del sangue effettuati dal medico
• Sensazione di capogiro
• Mal di testa
• Sensazione di intorpidimento o formicolio
• Infezioni superficiali da funghi
• Ascesso
• Infezioni batteriche (come cellulite)
• Riduzione dei globuli rossi
• Positività al test sul sange per lupus
• Reazioni allergiche
• Indigestione
• Dolore allo stomaco
• Sensazione di malessere (nausea)
• Influenza
• Bronchite
• Infezione dei seni nasali
• Herpes facciale
• Pressione sanguigna alta
• Febbre
• Asma, respiro corto, sibilo
• Disturbi dello stomaco e dell'intestino che comprendono l'infiammazione dell'interno dello stomaco e del colon che possono causare febbre
• Dolore e ulcere nella bocca
• Reazioni nel sito dell'iniezione (compresi rossore, indurimento, dolore, lividi, prurito, formicolio e irritazione)
• Perdita dei capelli
• Eruzione cutanea e prurito della pelle
• Difficoltà a dormire
• Depressione
• Sensazione di debolezza
• Fratture delle ossa
• Dolore toracico

Effetti indesiderati non comuni (possono interessare fino a 1 persona su 100):

• Infezione ai reni
• Cancro, compreso il cancro della pelle e tumefazioni non cancerose o piccole masse, inclusi i nei
• Vesciche cutanee
• Psoriasi (compresa quella di palmi delle mani e/o di piante dei piedi e/o sotto forma di pustole della pelle)
• Riduzione delle piastrine
• Riduzione dei globuli bianchi
• Riduzione combinata di piastrine, globuli rossi e globuli bianchi
• Disturbi alla tiroide
• Aumento dei livelli di glicemia
• Aumento dei livelli di colesterolo nel sangue
• Disturbi dell'equilibrio
• Disturbi della vista
• Sensazione di battito cardiaco irregolare
• Restringimento dei vasi sanguigni nel cuore
• Coaguli nel sangue
• Arrossamento
• Stipsi
• Infiammazione cronica dei polmoni
• Reflusso acido
• Calcoli nella bile
• Disturbi al fegato
• Disturbi al seno
• Disturbi mestruali

Effetti indesiderati rari (possono interessare fino a 1 persona su 1.000):

• Incapacità del midollo osseo di produrre le cellule del sangue
• Infezione delle articolazioni o dei tessuti circostanti
• Guarigione difficoltosa
• Infiammazione dei vasi sanguigni degli organi interni
• Leucemia
• Melanoma (un tipo di tumore della pelle)
• Cute che si desquama
• Disturbi immunologici che possono interessare i polmoni, la pelle e i linfonodi (molto comunemente presenti come sarcoidosi)
• Dolore e scolorimento nelle dita della mano o del piede
• Disturbi del gusto
• Disturbi alla vescica
• Disturbi ai reni
• Infiammazione dei vasi sanguigni della pelle che causa eruzione cutanea

Effetti indesiderati con frequenza non nota:

• Carcinoma a cellule di Merkel (un tipo di tumore della pelle)
• Un raro tumore del sangue che colpisce principalmente persone giovani (linfoma epatosplenico a cellule T)

Segnalazione degli effetti indesiderati

Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico, al farmacista o all'infermiere. Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell'Allegato V. Segnalando gli effetti indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.

Scadenza e conservazione

• Tenere questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.
• Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sull'etichetta e sul cartone dopo "Scad". La data di scadenza si riferisce all'ultimo giorno di quel mese.
• Conservare in frigorifero (2°C-8°C). Non congelare.
• Tenere la penna pre-riempita nell'imballaggio esterno, per proteggere il medicinale dalla luce.
• Non usi questo medicinale se nota che il liquido non ha un colore da chiaro a giallo chiaro, si presenta torbido, o contiene particelle estranee.
• Non getti alcun medicinale nell'acqua di scarico o nei rifiuti domestici. Chieda al medico o al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l'ambiente.

Altre informazioni

Cosa contiene Simponi

Il principio attivo è golimumab. Una penna pre-riempita da 0,5 ml contiene 50 mg di golimumab.

Gli altri eccipienti sono sorbitolo (E420), L-istidina, L-istidina monocloridrato monoidrato, polisorbato 80 e acqua per iniezioni.

Descrizione dell'aspetto di Simponi e contenuto della confezione

Simponi è fornito come una soluzione iniettabile in una penna pre-riempita monouso. Simponi è disponibile nelle confezioni contenenti 1 penna pre-riempita e multiconfezioni contenenti 3 (3 confezioni da 1) penne pre-riempite. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

La soluzione è da limpida a lievemente opalescente (lucente come una perla), da incolore a giallo chiaro e può contenere qualche piccola particella di proteine translucida o bianca. Non utilizzi Simponi se la soluzione ha cambiato colore, è torbida o se contiene particelle estranee visibili.

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Ulteriori informazioni su Simponi sono disponibili nella scheda "Riassunto delle Caratteristiche".

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

SIMPONI 50 MG SOLUZIONE INIETTABILE

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Simponi 50 mg soluzione iniettabile in penna pre-riempita

Una penna pre-riempita da 0,5 mL contiene 50 mg di golimumab*.

Simponi 50 mg soluzione iniettabile in siringa pre-riempita

Una siringa pre-riempita da 0,5 mL contiene 50 mg di golimumab*.

*Anticorpo monoclonale umano IgG1? prodotto da una linea cellulare di ibridomi murini con tecnologia DNA ricombinante.

Eccipiente con effetto noto:

Ogni penna pre-riempita contiene: 20,5 mg di sorbitolo per una dose da 50 mg.

Ogni siringa pre-riempita contiene: 20,5 mg di sorbitolo per una dose da 50 mg.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA

Soluzione iniettabile in penna pre-riempita (iniezione), SmartJect

Soluzione iniettabile in siringa pre-riempita (iniezione)

La soluzione è da limpida a lievemente opalescente, da incolore a giallo chiaro.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Artrite reumatoide (AR)

Simponi, in associazione con metotrexato (MTX), è indicato per:

• il trattamento dell'artrite reumatoide in fase attiva di grado da moderato a grave, in pazienti adulti, quando la risposta ai farmaci anti-reumatici che modificano la malattia (DMARD Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drug), incluso MTX, sia stata inadeguata.

• il trattamento dell'artrite reumatoide grave, attiva e progressiva negli adulti non precedentemente trattati con MTX.

Simponi, in associazione con MTX, ha dimostrato di ridurre il tasso di progressione del danno articolare misurato tramite raggi X e di migliorare la funzionalità fisica.

Artrite idiopatica giovanile

Artrite idiopatica giovanile poliarticolare (AIGp)

Simponi in associazione con MTX è indicato per il trattamento dell'artrite idiopatica giovanile poliarticolare in bambini con un peso corporeo di almeno 40 kg, che hanno risposto in modo inadeguato ad una precedente terapia con MTX.

Artrite psoriasica (AP)

Simponi, singolarmente o in associazione con metotrexato (MTX), è indicato per il trattamento dell'artrite psoriasica in fase attiva e progressiva, negli adulti, qualora sia stata inadeguata la risposta aprecedenti trattamenti DMARD. Simponi ha dimostrato di ridurre il tasso di progressione del danno articolare periferico, misurato con i raggi X in pazienti con sottotipi di malattia poliarticolare simmetrica (vedere paragrafo 5.1) e di migliorare la funzionalità fisica.

Spondiloartrite assiale

Spondilite anchilosante (SA)

Simponi è indicato per il trattamento della spondilite anchilosante grave in fase attiva, negli adulti che non hanno risposto in modo adeguato alle terapie convenzionali.

Spondiloartrite assiale non radiografica (SpA assiale nr)

Simponi è indicato per il trattamento di pazienti adulti con grave spondiloartrite assiale non radiografica in fase attiva con segni obiettivi di infiammazione come indicato da elevati livelli di proteina C reattiva (PCR) e/o dall'evidenza nella risonanza magnetica per immagini (RMI), che hanno avuto una risposta inadeguata o sono intolleranti ai farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS).

Colite ulcerosa (CU)

Simponi è indicato per il trattamento della colite ulcerosa in fase attiva di grado da moderato a grave, in pazienti adulti che non hanno risposto in modo adeguato alla terapia convenzionale inclusi corticosteroidi e 6-mercaptopurina (6-MP) o azatioprina (AZA), o che risultano intolleranti o per cui esista una controindicazione medica a queste terapie.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con Simponi deve essere iniziato e supervisionato da medici specialisti esperti nella diagnosi e nel trattamento dell'artrite reumatoide, dell'artrite idiopatica giovanile poliarticolare, dell'artrite psoriasica, della spondilite anchilosante, della spondiloartrite assiale non radiografica o della colite ulcerosa. Ai pazienti trattati con Simponi deve essere consegnata la Scheda di Allerta per il Paziente.

Posologia

Artrite reumatoide

Simponi 50 mg somministrato una volta al mese, nello stesso giorno di ogni mese.

Simponi deve essere somministrato in concomitanza con MTX.

Artrite psoriasica, spondilite anchilosante o spondiloartrite assiale non radiografica

Simponi 50 mg somministrato una volta al mese, nello stesso giorno di ogni mese.

Per tutte le indicazioni sopra riportate, i dati disponibili suggeriscono che la risposta clinica viene raggiunta solitamente entro 12-14 settimane dall'inizio del trattamento (dopo 3-4 dosi). È necessario valutare se continuare la terapia nei pazienti che non mostrano evidenza di beneficio terapeutico entro questo arco di tempo.

Pazienti con peso corporeo superiore a 100 kg

Per tutte le indicazioni sopra riportate, nei pazienti con AR, AP, SA o SpA assiale nr con un peso superiore ai 100 kg, che non raggiungono una risposta clinica adeguata dopo 3 o 4 dosi, può essere preso in considerazione un aumento della dose di golimumab fino a 100 mg una volta al mese, considerando l'aumentato rischio di alcune reazioni avverse gravi al farmaco con la dose da 100 mg rispetto alla dose da 50 mg (vedere paragrafo 4.8). È necessario valutare se continuare la terapia nei pazienti che non mostrano evidenza di beneficio terapeutico dopo aver ricevuto 3-4 dosi supplementari da 100 mg.

Colite ulcerosa

Pazienti con peso corporeo inferiore a 80 kg

Simponi somministrato come dose iniziale da 200 mg, seguita da 100 mg alla settimana 2, poi successivamente 50 mg ogni 4 settimane (vedere paragrafo 5.1).

Pazienti con peso corporeo superiore o uguale a 80 kg

Simponi somministrato come dose iniziale da 200 mg, seguita da 100 mg alla settimana 2, poi successivamente 100 mg ogni 4 settimane (vedere paragrafo 5.1).

Durante il trattamento di mantenimento, i corticosteroidi possono essere gradatamente ridotti in conformità con le linee guida di pratica clinica.

I dati disponibili suggeriscono che la risposta clinica generalmente è ottenuta entro 12-14 settimane di trattamento (dopo 4 dosi). È necessario valutare se continuare la terapia nei pazienti che non mostrano evidenza di beneficio terapeutico entro questo periodo di tempo.

Dose dimenticata

Se un paziente dimentica di iniettarsi Simponi nel giorno programmato, la dose dimenticata deve essere iniettata non appena il paziente se ne ricorda. I pazienti devono essere istruiti a non iniettarsi una dose doppia per compensare la dose dimenticata.

La dose successiva deve essere somministrata in base alla seguente guida:

• se il ritardo di somministrazione della dose è inferiore a 2 settimane, il paziente deve iniettarsi la dose dimenticata e continuare a seguire il proprio programma originale.

• se il ritardo di somministrazione della dose è superiore a 2 settimane, il paziente deve iniettarsi la dose dimenticata e occorrerà definire un nuovo programma di somministrazione a partire dalla data di questa iniezione.

Popolazioni speciali

Anziano (≥ 65 anni)

Non è richiesto nessun aggiustamento della dose nell'anziano.

Compromissione renale ed epatica

Simponi non è stato studiato in queste popolazioni di pazienti. Non può essere fatta nessuna raccomandazione sulla dose.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di Simponi nei pazienti al di sotto dei 18 anni per indicazioni diverse dalla AIGp non sono state stabilite.

Artrite idiopatica giovanile poliarticolare

Simponi 50 mg somministrato una volta al mese, nello stesso giorno di ogni mese, per bambini con un peso corporeo di almeno 40 kg.

I dati disponibili suggeriscono che la risposta clinica viene di solito raggiunta entro 12 -14 settimane di trattamento (dopo 3 -4 dosi). Il proseguimento della terapia deve essere riconsiderato nei bambini che non mostrano alcuna evidenza di beneficio terapeutico entro questo periodo di tempo.

Metodo di somministrazione

Simponi è per uso sottocutaneo. Dopo un adeguato addestramento sulla tecnica di iniezione sottocutanea, i pazienti potranno auto-iniettarsi Simponi se il loro medico stabilisce che ne sono in grado, con un appropriato controllo da parte del medico, se necessario. Ai pazienti deve essere spiegato di iniettare l'intera quantità di Simponi in conformità alle istruzioni complete relative alla somministrazione, fornite nel foglio illustrativo. Qualora sia richiesta la somministrazione di iniezioni multiple, le iniezioni devono essere somministrate in siti corporei diversi.

Per le istruzioni sulla somministrazione, vedere il paragrafo 6.6.

04.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Tubercolosi (TBC) in fase attiva o altre infezioni gravi quali sepsi e infezioni opportunistiche (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti con insufficienza cardiaca da moderata a grave (Classe III/IV NYHA - New York Heart Association) (vedere paragrafo 4.4).

04.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego

Infezioni

Prima, durante e dopo il trattamento con Simponi, i pazienti devono essere strettamente monitorati per le infezioni tra cui la tubercolosi. Poiché l'eliminazione di golimumab può richiedere fino a 5 mesi, il monitoraggio deve continuare durante questo periodo. L'ulteriore trattamento con Simponi non deve essere somministrato, qualora un paziente sviluppi infezioni gravi o sepsi (vedere paragrafo 4.3).

Simponi non deve essere somministrato a pazienti con infezione clinicamente importante, in fase attiva. È necessaria cautela se si considera di utilizzare Simponi in pazienti con infezione cronica o anamnesi di infezioni ricorrenti. Si devono informare in modo appropriato i pazienti circa la necessità di evitare l'esposizione a potenziali fattori di rischio di infezioni.

I pazienti che assumono medicinali bloccanti il TNF sono più soggetti a infezioni gravi.

In pazienti trattati con Simponi, sono state segnalate infezioni batteriche (incluse sepsi e polmonite), micobatteriche (inclusa TBC), infezioni fungine invasive e infezioni opportunistiche, comprese quelle con esito mortale. Alcune di queste infezioni gravi si sono sviluppate in pazienti in terapia immunosoppressiva concomitante che, oltre alla loro patologia di base, può predisporli alle infezioni. I pazienti che sviluppano una nuova infezione in corso di trattamento con Simponi devono essere attentamente monitorati e sottoporsi a un'accurata valutazione diagnostica. La somministrazione di Simponi deve essere interrotta se un paziente sviluppa una nuova infezione grave o sepsi e deve essere iniziata un'appropriata terapia antimicrobica o antifungina fino a quando l'infezione non sia risolta. Per i pazienti che hanno vissuto o viaggiato in regioni dove le infezioni fungine invasive quali istoplasmosi, coccidioidomicosi o blastomicosi sono endemiche, i benefici e i rischi del trattamento con Simponi devono essere attentamente valutati prima di iniziare la terapia con Simponi. Nei pazienti ad alto rischio trattati con Simponi, deve essere sospettata un'infezione fungina invasiva se sviluppano una grave malattia sistemica. Se possibile, la diagnosi e la somministrazione di una terapia antifungina empirica in questi pazienti deve essere fatta consultando un medico esperto nella cura di pazienti con infezioni fungine invasive.

Tubercolosi

In pazienti trattati con Simponi sono stati riportati casi di tubercolosi. Va evidenziato che nella maggioranza di questi casi, si trattava di tubercolosi extrapolmonare, sia localizzata, sia diffusa.

Prima di iniziare il trattamento con Simponi, tutti i pazienti devono essere valutati per tubercolosi sia attiva, sia inattiva ("latente"). Questa valutazione deve includere una dettagliata anamnesi che comprenda una storia personale di tubercolosi o un possibile precedente contatto con una fonte di contagio di tubercolosi e precedenti e/o concomitanti terapie immunosoppressive. In tutti i pazienti devono essere effettuati appropriati test diagnostici quali ad esempio, test cutanei o ematici della tubercolina e radiografia del torace (possono essere applicabili linee guida locali). Si raccomanda che l'effettuazione di questi test venga riportata sulla Scheda di allerta per il paziente. Si ricorda ai medici prescrittori il rischio di falsi negativi del test cutaneo della tubercolina, in particolare in pazienti gravemente ammalati o immunocompromessi.

Qualora sia diagnosticata una tubercolosi in fase attiva, la terapia con Simponi non deve essere iniziata (vedere paragrafo 4.3).

In caso di sospetta tubercolosi latente deve essere consultato un medico con esperienza nel trattamento della tubercolosi. In tutte le situazioni sotto descritte, il rapporto rischio/beneficio della terapia con Simponi deve essere valutato molto attentamente.

Qualora fosse diagnosticata una tubercolosi inattiva ("latente"), prima di iniziare la terapia con Simponi deve essere iniziata una terapia antitubercolare per una tubercolosi latente, in accordo alle linee guida locali.

In pazienti che hanno molti o significativi fattori di rischio per la tubercolosi e hanno un test negativo per la tubercolosi latente, una terapia anti-tubercolosi deve essere considerata prima dell'inizio di Simponi. L'uso di una terapia anti-tubercolosi deve anche essere considerato prima dell'inizio della terapia con Simponi, in pazienti con una storia pregressa di tubercolosi latente o attiva, per i quali non può essere confermato un adeguato corso di trattamento.

Casi di tubercolosi in fase attiva si sono verificati in pazienti trattati con Simponi durante e dopo il trattamento per una tubercolosi latente. I pazienti trattati con Simponi devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi di tubercolosi attiva, compresi i pazienti che sono risultati negativi al test per la tubercolosi latente, i pazienti che sono in trattamento per la tubercolosi latente o i pazienti che sono stati precedentemente trattati per l'infezione da tubercolosi.

Tutti i pazienti devono essere informati di richiedere il consiglio del medico se, durante o dopo il trattamento con Simponi appaiono segni/sintomi che facciano pensare alla tubercolosi (es. tosse persistente, deperimento/perdita di peso, febbricola).

Riattivazione del virus dell'epatite B

La riattivazione dell'epatite B si è osservata in pazienti trattati con un TNF-antagonista, incluso Simponi e che erano portatori cronici di questo virus (vale a dire, positivi all'antigene di superficie). In alcuni casi si sono verificati degli esiti fatali.

I pazienti devono essere valutati per l'infezione da HBV prima di iniziare il trattamento con Simponi. Per i pazienti positivi al test per l'infezione da HBV è raccomandata una consultazione con un medico esperto nel trattamento dell'epatite B.

I portatori di virus dell'epatite B che richiedono un trattamento con Simponi devono essere strettamente monitorati sui segni e i sintomi dell'infezione attiva da virus dell'epatite B per tutta la durata della terapia e per molti mesi successivi al termine della stessa. Non sono disponibili dati sufficienti su pazienti portatori del virus dell'epatite B trattati con terapia antivirale in associazione a terapia con TNF-antagonista per prevenire la riattivazione del virus dell'epatite B. In pazienti che sviluppano la riattivazione del virus dell'epatite B, il trattamento con Simponi deve essere interrotto e deve essere iniziata un'efficace terapia antivirale con appropriato trattamento di supporto.

Neoplasie maligne e malattie linfoproliferative

Non è noto il ruolo potenziale della terapia con inibitori del TNF nello sviluppo delle neoplasie maligne. Sulla base delle attuali conoscenze, non si può escludere il possibile rischio di sviluppare linfomi, leucemia o altre neoplasie maligne nei pazienti trattati con un antagonista del TNF. Occorre prestare attenzione nel prendere in considerazione una terapia con inibitori del TNF in pazienti con anamnesi di neoplasia maligna o nel valutare di continuare il trattamento nei pazienti che sviluppano una neoplasia maligna.

Neoplasie maligne pediatriche

Nell'esperienza post-marketing, neoplasie maligne, di cui alcune fatali, sono state riportate tra i bambini, gli adolescenti e i giovani adulti (fino a 22 anni di età) trattati con agenti inibitori del TNF (inizio della terapia ≤ 18 anni di età). Approssimativamente metà dei casi erano linfomi. Gli altri casi erano rappresentati da una varietà di diverse neoplasie maligne e includevano rare neoplasie maligne usualmente associate con l'immunosoppressione. Un rischio per lo sviluppo di neoplasie maligne nei bambini e negli adolescenti trattati con inibitori del TNF non può essere escluso.

Linfoma e leucemia

Nelle fasi controllate di studi clinici con tutti i medicinali inibitori del TNF, compreso Simponi, è stato osservato un numero maggiore di casi di linfoma tra i pazienti che avevano ricevuto un trattamento anti TNF, rispetto ai pazienti di controllo. Durante gli studi clinici di Fase IIb e III condotti conSimponi su AR, AP e SA, l'incidenza di linfoma nei pazienti trattati con Simponi era maggiore rispetto a quella attesa nella popolazione in generale. Sono stati riportati casi di leucemia nei pazienti trattati con Simponi. Esiste un aumentato rischio di fondo per il linfoma e la leucemia nei pazienti con artrite reumatoide con malattia infiammatoria di lunga data, molto attiva, che complica la stima del rischio.

Dopo l'immissione in commercio del medicinale sono stati segnalati rari casi di linfoma epatosplenico a cellule T (HSTCL) in pazienti trattati con altri agenti bloccanti il TNF (vedere paragrafo 4.8). Questa rara forma di linfoma a cellule T ha un decorso estremamente aggressivo ed un esito solitamente fatale. La maggior parte dei casi si sono verificati in adolescenti e giovani adulti maschi quasi tutti in trattamento concomitante con azatioprina (AZA) o 6-mercaptopurina (6-MP) per una malattia infiammatoria dell'intestino. Il rischio potenziale dell'associazione di AZA o 6-MP e Simponi deve essere attentamente considerato. Non è possibile escludere un rischio di sviluppo del linfoma epatosplenico a cellule T nei pazienti trattati con agenti bloccanti il TNF.

Neoplasie maligne diverse dal linfoma

Nelle fasi controllate di studi clinici di Fase IIb e III, condotti con Simponi sulla AR, AP, SA e CU, l'incidenza delle neoplasie maligne diverse da linfoma (escluso il tumore cutaneo non melanoma) è stata simile fra il gruppo di trattamento con Simponi e quello di controllo.

Displasia/carcinoma del colon

Non è noto se il trattamento con golimumab influenzi il rischio di sviluppare displasia o tumore del colon. Tutti i pazienti con colite ulcerosa che presentano un aumento del rischio di sviluppare displasia o carcinoma del colon (per esempio, pazienti con colite ulcerosa di lungo decorso o colangite sclerosante primaria) o che hanno una storia medica di displasia o di carcinoma del colon devono essere indagati in rapporto a tale displasia a intervalli regolari prima di iniziare la terapia e durante il corso della malattia. Questa valutazione deve includere una colonscopia e biopsie in accordo alle raccomandazioni locali. Nei pazienti con displasia di recente diagnosi in trattamento con Simponi, il rapporto rischio/beneficio nel singolo paziente deve essere attentamente valutato e si deve considerare se la terapia deve essere continuata.

In uno studio clinico esplorativo in cui si è valutato l'utilizzo di Simponi in pazienti con grave asma persistente, è stato segnalato un maggior numero di casi di neoplasie maligne nei pazienti trattati con Simponi rispetto ai pazienti del gruppo di controllo (vedere paragrafo 4.8). Non è noto il significato di queste risultanze.

In uno studio clinico esplorativo in cui si è valutato l'utilizzo di un altro agente anti-TNF, infliximab, nei pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) di grado da moderato a grave, è stato segnalato un maggior numero di casi di neoplasie maligne, principalmente a carico di polmoni o testa e collo, nei pazienti trattati con infliximab rispetto ai pazienti del gruppo di controllo. Tutti i pazienti erano assidui fumatori da lungo tempo. Pertanto, occorre prestare attenzione nel valutare l'impiego di un antagonista del TNF in pazienti affetti da BPCO, così come in pazienti con un maggior rischio di neoplasia maligna in quanto forti fumatori.

Tumori della pelle

Il melanoma e il carcinoma a cellule di Merkel sono stati riportati in pazienti trattati con agenti inibitori del TNF, compreso Simponi (vedere paragrafo 4.8). È raccomandato un esame periodico della pelle, in modo particolare per i pazienti con fattori di rischio per il tumore della pelle.

Insufficienza cardiaca congestizia (Congestive heart failure, CHF)

Sono stati riportati casi di peggioramento della insufficienza cardiaca congestizia (CHF) e nuovi casi di CHF con gli antagonisti del TNF, compreso Simponi. Alcuni casi hanno avuto un esito fatale. In uno studio clinico con un altro antagonista del TNF, sono stati osservati un peggioramento dell'insufficienza cardiaca congestizia e un aumento della mortalità dovuta alla CHF. Simponi non è stato studiato in pazienti con CHF. Simponi deve essere utilizzato con cautela in pazienti con insufficienza cardiaca lieve (classe I/II NYHA). I pazienti devono essere strettamente controllati e iltrattamento con Simponi deve essere interrotto nei pazienti che presentano nuovi sintomi o un peggioramento dei sintomi dell'insufficienza cardiaca (vedere paragrafo 4.3).

Effetti a livello del sistema nervoso

L'impiego di medicinali inibitori del TNF, compreso Simponi, è stato associato con casi a nuovo esordio o esacerbazione di sintomi clinici e/o a evidenze radiografiche di patologie demielinizzanti del sistema nervoso centrale, inclusa la sclerosi multipla e patologie demielinizzanti periferiche. In pazienti con patologie demielinizzanti preesistenti o di recente manifestazione, i benefici e i rischi del trattamento con anti-TNF devono essere valutati con attenzione prima di iniziare la terapia con Simponi.

L'interruzione della terapia con Simponi deve essere presa in considerazione se si sviluppano queste patologie (vedere paragrafo 4.8).

Interventi chirurgici

L'esperienza sulla sicurezza del trattamento con Simponi nei pazienti che sono stati sottoposti a intervento chirurgico, compresa l'artroplastica, è limitata. Qualora si pianifichi un intervento chirurgico deve essere presa in considerazione la lunga emivita di eliminazione. Un paziente che richieda un intervento chirurgico nel corso di trattamento con Simponi, deve essere strettamente monitorato per l'aumentato rischio di infezioni e devono essere prese in considerazione appropriate misure.

Immunosoppressione

Esiste la possibilità che i medicinali anti-TNF, compreso Simponi, colpiscano le difese dell'ospite contro infezioni e neoplasie maligne, poiché il TNF media l'infiammazione e modula le risposte immunitarie cellulari.

Reazioni autoimmuni

La relativa deficienza del TNF? provocata dalla terapia anti-TNF, può comportare l'avvio di un processo autoimmune. Qualora un paziente presenti sintomi predittivi di una sindrome simil-lupus in seguito al trattamento con Simponi e risulti positivo per gli anticorpi anti-DNA a doppia elica, il trattamento con Simponi deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.8).

Reazioni ematologiche

Dopo la commercializzazione sono stati segnalati, in pazienti in trattamento con medicinali anti-TNF, casi di pancitopenia, leucopenia, neutropenia, anemia aplastica e trombocitopenia. Le citopenie, inclusa la pancitopenia, non sono state riportate frequentemente in corso di studi clinici con Simponi. Tutti i pazienti devono essere informati di rivolgersi immediatamente al medico nel caso sviluppassero segni o sintomi compatibili per discrasie ematiche (ad es. febbre persistente, ecchimosi, sanguinamento e pallore). L'interruzione della terapia con Simponi deve essere presa in considerazione in pazienti con confermate alterazioni ematologiche significative.

Somministrazione concomitante di antagonisti del TNF e anakinra

Negli studi clinici di associazione di anakinra e un altro inibitore del TNF, etanercept, si sono verificate infezioni gravi e neutropenia, senza un beneficio clinico aggiuntivo. Data la natura degli eventi avversi osservati con questa terapia di associazione, potrebbero verificarsi tossicità similari con l'associazione di anakinra e altri inibitori del TNF. L'associazione di Simponi e anakinra non è raccomandata.

Somministrazione concomitante di antagonisti del TNF e abatacept

Negli studi clinici, l'utilizzo combinato di TNF-antagonisti e abatacept è stato associato a un aumento del rischio di infezioni, comprese le infezioni gravi, rispetto ai TNF-antagonisti utilizzati da soli, senza un aumento del beneficio clinico. L'associazione di Simponi e abatacept non è raccomandata.

Somministrazione concomitante con altre terapie biologiche

Ci sono informazioni insufficienti riguardo l'uso concomitante di Simponi con altre terapie biologiche usate per trattare le stesse condizioni di Simponi. L'uso concomitante di Simponi con questi biologicinon è raccomandato a causa della possibilità di un aumento del rischio di infezione, e di altre potenziali interazioni farmacologiche.

Sostituzione tra biologici DMARD

Si deve usare cautela e i pazienti devono continuare ad essere monitorati quando si cambia da un biologico all'altro, poiché la sovrapposizione dell'attività biologica può ulteriormente aumentare il rischio di eventi avversi, compresa l'infezione.

Vaccinazioni/agenti terapeutici infettivi

I pazienti trattati con Simponi possono ricevere vaccinazioni concomitanti, esclusi i vaccini vivi (vedere paragrafi 4.5 e 4.6). In pazienti trattati con terapia anti-TNF, sono disponibili dati limitati sulla risposta ad una vaccinazione, con vaccini vivi o sulla trasmissione secondaria dell'infezione con la somministrazione di vaccini vivi. L'uso di vaccini vivi potrebbe provocare infezioni cliniche, comprese le infezioni disseminate.

Altri usi di agenti terapeutici infettivi come i batteri vivi attenuati (ad esempio, instillazioni endovescicali con BCG per il trattamento del cancro) potrebbero provocare infezioni cliniche, comprese le infezioni disseminate. Si raccomanda di non somministrare gli agenti terapeutici infettivi in concomitanza con Simponi.

Reazioni allergiche

Nell'esperienza post-marketing, gravi reazioni di ipersensibilità sistemica (inclusa la reazione anafilattica) sono state riportate successivamente alla somministrazione di Simponi. Alcune di queste reazioni si sono manifestate dopo la prima somministrazione di Simponi. In caso di reazione anafilattica o di altre reazioni allergiche gravi, occorre interrompere immediatamente la somministrazione di Simponi e iniziare una terapia appropriata.

Sensibilità al lattice

Il cappuccio dell'ago sulla penna pre-riempita o sulla siringa pre-riempita è prodotto con lattice contenente gomma naturale essiccata e può causare reazioni allergiche nei soggetti sensibili al lattice.

Popolazioni speciali

Anziano (≥ 65 anni)

Negli studi di Fase III su AR, AP, SA e CU, non sono state osservate differenze complessive negli eventi avversi (EA), negli eventi avversi gravi (EAG) e nelle infezioni gravi in pazienti di età pari o superiore a 65 anni in terapia con Simponi, rispetto ai pazienti più giovani. Tuttavia, occorre avere cautela nel trattamento dell'anziano e particolare attenzione alla comparsa di infezioni. Non ci sono stati pazienti di età pari o superiore a 45 anni nello studio sulla SpA assiale nr.

Compromissione renale ed epatica

Non sono stati condotti studi specifici con Simponi nei pazienti affetti da compromissione renale o epatica. Simponi deve essere usato con cautela in soggetti con funzionalità epatica compromessa (vedere paragrafo 4.2).

Popolazione pediatrica

Vaccinazioni

Se possibile, si raccomanda che prima di iniziare la terapia con Simponi, i pazienti pediatrici siano messi in regola con tutte le immunizzazioni in accordo con le linee guida vigenti per l'immunizzazione.

Eccipienti

Simponi contiene sorbitolo (E420). I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio non devono assumere Simponi.

Potenziale di errori di trattamento

Simponi è registrato in dosaggi da 50 mg e 100 mg per somministrazione sottocutanea. È importante che venga usato il giusto dosaggio per somministrare la dose corretta come indicato nella posologia (vedere paragrafo 4.2). Si deve prestare attenzione nel fornire il giusto dosaggio per assicurare che i pazienti non siano sottodosati o sovradosati.

04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Non sono stati effettuati studi di interazione.

Uso concomitante con altre terapie biologiche

Non è raccomandata l'associazione di Simponi con altre terapie biologiche usate per trattare le stesse condizioni di Simponi, compresi anakinra e abatacept (vedere paragrafo 4.4).

Vaccini vivi/agenti terapeutici infettivi

I vaccini vivi non vanno somministrati contemporaneamente a Simponi (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

Gli agenti terapeutici infettivi non devono essere somministrati contemporaneamente a Simponi (vedere paragrafo 4.4).

Metotrexato

Benché l'uso concomitante di Metotrexato (MTX) generi un aumento delle concentrazioni minime di Simponi allo stato stazionario (steady state) in pazienti con AR, AP o SA, i dati non suggeriscono la necessità di aggiustare sia la dose di Simponi, sia di MTX (vedere paragrafo 5.2).

04.6 Gravidanza ed allattamento

Donne potenzialmente fertili

Le donne potenzialmente fertili devono ricorrere a un adeguato metodo contraccettivo per prevenire una gravidanza e continuarne l'uso per almeno 6 mesi dopo l'ultima somministrazione di golimumab.

Gravidanza

Non vi sono dati adeguati riguardanti l'uso di golimumab in donne in gravidanza. A causa della sua inibizione del TNF, la somministrazione di golimumab durante la gravidanza può influire sulle normali risposte immunitarie del neonato. Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3). L'uso di golimumab non è raccomandato nelle donne in gravidanza; golimumab deve essere somministrato a donne in gravidanza solo se strettamente necessario.

Golimumab attraversa la placenta. Successivamente al trattamento con un anticorpo monoclonale inibitore del TNF durante la gravidanza, l'anticorpo è stato ritrovato fino a 6 mesi nel siero dei neonati nati da donne trattate. Conseguentemente, questi neonati possono avere un rischio di infezione aumentato.

La somministrazione di vaccini vivi nei neonati esposti in utero a golimumab non è raccomandata per i 6 mesi successivi all'ultima iniezione di golimumab alla madre durante la gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Allattamento al seno

Non è noto se golimumab sia escreto nel latte materno o assorbito sistematicamente dopo l'ingestione. È stato dimostrato che golimumab passa nel latte delle scimmie e, poiché le immunoglobuline umane sono escrete nel latte, le donne non devono allattare al seno durante il trattamento e fino ad almeno 6 mesi dopo il trattamento con golimumab.

Fertilità

Non sono stati condotti negli animali studi sulla fertilità con golimumab. Uno studio di fertilità nei topi, usando un anticorpo analogo che inibisce selettivamente l'attività funzionale del TNF? murino, non ha mostrato effetti rilevanti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Simponi può alterare lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. A seguito della somministrazione di Simponi si possono avere dei capogiri (vedere paragrafo 4.8).

04.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Nel periodo di controllo degli studi pivotal su AR, AP, SA, SpA assiale nr e CU, l'infezione del tratto respiratorio superiore è stata la più comune reazione avversa da farmaco (ADR) riportata nel 12,6% dei pazienti trattati con golimumab rispetto all'11,0% dei pazienti di controllo. Le ADR più gravi riportate per golimumab includono le infezioni gravi (comprese sepsi, polmonite, TBC, infezioni fungine invasive e infezioni opportunistiche), malattie demielinizzanti, riattivazione del HBV, CHF, processi autoimmuni (sindrome simil-lupus), reazioni ematologiche, grave ipersensibilità sistemica (compresa la reazione anafilattica), vasculite, linfoma e leucemia (vedere paragrafo 4.4).

Tabella con elenco delle reazioni avverse

Le ADR osservate negli studi clinici e riportate a seguito dell'uso post-marketing mondiale di golimumab sono elencate nella Tabella 1. Nell'ambito della Classificazione per Sistemi e Organi, le reazioni avverse da farmaco sono elencate in base alla frequenza utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100,

Tabella 1

Tabella con elenco delle ADR

Infezioni e infestazioni
Molto comune:	Infezione delle alte vie respiratorie (rinofaringite, faringite, laringite e rinite)
Comune:	Infezioni batteriche (come cellulite), infezione delle vie respiratorie inferiori (come polmonite), infezioni virali (come influenza e herpes), bronchite, sinusite, infezioni micotiche superficiali, ascesso
Non comune:	Sepsi incluso shock settico, pielonefrite
Raro:	Tubercolosi, infezioni opportunistiche (come infezioni fungine invasive [istoplasmosi, coccidioidomicosi, pneumocistosi], batteriche, infezione da micobatteri atipici e protozoaria), riattivazione dell'epatite B, artrite batterica, borsite infettiva
Tumori benigni, maligni e non specificati
Non comune:	Neoplasie (come il cancro della pelle, l'epitelioma squamo-cellulare e il nevo melanocitico)
Raro:	Linfoma, leucemia, melanoma, carcinoma a cellule di Merkel
Non nota:	Linfoma epatosplenico a cellule T*
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune:	Anemia
Non comune:	Leucopenia, trombocitopenia, pancitopenia
Raro:	Anemia aplastica
Disturbi del sistema immunitario
Comune:	Reazioni allergiche (broncospasmo, ipersensibilità, orticaria), autoanticorpo positivo
Raro:	Reazioni di ipersensibilità sistemiche gravi (inclusa la reazione anafilattica), vasculite (sistemica), sarcoidosi
Patologie endocrine
Non comune:	Patologia della tiroide (come ipotiroidismo, ipertiroidismo e gozzo)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Non comune:	Aumento della glicemia, aumento dei lipidi
Disturbi psichiatrici
Comune:	Depressione, insonnia
Patologie del sistema nervoso
Comune:	Capogiri, mal di testa, parestesia
Non comune:	Patologie dell'equilibrio
Raro:	Malattie demielinizzanti (centrali e periferiche), disgeusia
Patologie dell'occhio
Non comune:	Patologie della vista (come offuscamento della vista e diminuzione della acuità visiva), congiuntivite, allergia oculare (come prurito e irritazione)
Patologie cardiache
Non comune:	Aritmia, coronaropatia ischemica
Raro:	Insufficienza cardiaca congestizia (nuova insorgenza o peggioramento)
Patologie vascolari
Comune:	Ipertensione
Non comune:	Trombosi (come venosa profonda e aortica), arrossamento
Raro:	Fenomeno di Raynaud
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune:	Asma e relativi sintomi (come sibilo e iperreattività bronchiale)
Non comune:	Malattia polmonare interstiziale
Patologie gastrointestinali
Comune:	Dispepsia, dolore gastrointestinale e addominale, nausea, patologie gastrointestinali infiammatorie (come gastrite e colite), stomatite
Non comune:	Costipazione, malattia da reflusso gastroesofageo
Patologie epatobiliari
Comune:	Aumento dell'alanina aminotransferasi, aumento dell'aspartato aminotransferasi
Non comune:	Colelitiasi, patologie epatiche
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune:	Prurito, eruzione cutanea, alopecia, dermatite
Non comune:	Reazioni cutanee bollose, psoriasi (nuova insorgenza o peggioramento della preesistente psoriasi palmo/plantare e pustolosa), orticaria
Raro:	Esfoliazione cutanea, vasculite (cutanea)
Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo
Raro:	Sindrome simil lupus
Patologie renali e urinarie
Raro:	Patologie della vescica, patologie renali
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
Non comune:	Patologia della mammella, patologie mestruali
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune:	Piressia, astenia, reazioni al sito di iniezione (come eritema al sito di iniezione, orticaria, indurimento, dolore, ematoma, prurito, irritazione e parestesia), dolore toracico
Raro:	Guarigione difficoltosa
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura
Comune:	Fratture ossee

*: Osservata con altri agenti bloccanti il TNF.

In questo paragrafo, la durata mediana del follow-up (approssimativamente 4 anni) viene generalmente presentata per tutti gli usi di golimumab. Laddove l'uso di golimumab viene descritto per dose, la durata mediana del follow-up varia (approssimativamente 2 anni per una dose da 50 mg, approssimativamente 3 anni per una dose da 100 mg) in quanto i pazienti potevano essere sottoposti ad uno switch tra le dosi.

Descrizione di reazioni avverse da farmaci selezionate

Infezioni

Nel periodo di controllo degli studi pivotal, l'infezione delle vie respiratorie superiori è stata la più comune reazione avversa segnalata nel 12,6% dei pazienti trattati con golimumab (incidenza per 100 soggetti/anno: 60,8; IC al 95%: 55,0, 67,1) rispetto all'11,0% dei pazienti di controllo (incidenza per 100 soggetti/anno: 54,5; IC al 95%: 46,1, 64,0). Nelle fasi controllate e non controllate degli studi con un follow-up mediano di approssimativamente 4 anni, l'incidenza per 100 soggetti/anno delle infezioni del tratto respiratorio superiore è stata di 34,9 eventi; IC al 95%: 33,8, 36,0 per i pazienti trattati con golimumab.

Nel periodo di controllo degli studi pivotal le infezioni sono state osservate nel 23,0% dei pazienti trattati con golimumab (incidenza per 100 soggetti/anno: 132,0; IC al 95%: 123,3, 141,1) rispetto al 20,2% dei pazienti di controllo (incidenza per 100 soggetti/anno: 122,3; IC al 95%: 109,5, 136,2). Nelle fasi controllate e non controllate degli studi con un follow-up mediano di approssimativamente 4 anni, l'incidenza per 100 soggetti/anno delle infezioni è stata di 81,1 eventi; IC al 95%: 79,5, 82,8 per i pazienti trattati con golimumab.

Nel periodo di controllo degli studi su AR, AP, SA e SpA assiale nr, le infezioni gravi sono state osservate nell'1,2% dei pazienti trattati con golimumab e nell'1,2% dei pazienti di controllo. L'incidenza delle infezioni gravi per 100 soggetti/anno durante il follow-up nel periodo di controllo degli studi su AR, AP, SA e nr-Axial SpA è stata di 7,3; IC al 95%: 4,6, 11,1 per il gruppo trattato con 100 mg di golimumab, di 2,9; IC al 95%: 1,2, 6,0 per il gruppo trattato con 50 mg di golimumab e di 3,6; IC al 95%: 1,5, 7,0 per il gruppo placebo. Nel periodo di controllo degli studi sulla CU di induzione con golimumab, sono state osservate infezioni gravi nello 0,8% dei pazienti trattati con golimumab rispetto all'1,5% dei pazienti di controllo. Le infezioni gravi, osservate nei pazienti trattati con golimumab, comprendevano tubercolosi, infezioni batteriche comprese sepsi e polmoniti, infezioni micotiche invasive e altre infezioni opportunistiche. Alcune di queste infezioni sono state fatali. Nelle parti controllate e non controllate degli studi pivotal con un follow-up mediano fino a 3 anni, c'è stata una maggiore incidenza di infezioni gravi, incluse le infezioni opportunistiche e la TBC nei pazienti trattati con 100 mg di golimumab rispetto ai pazienti trattati con 50 mg di golimumab. L'incidenza per 100 soggetti/anno di tutte le infezioni gravi è stata di 4,1; IC al 95%: 3,6, 4,5, per i pazienti trattati con 100 mg di golimumab e di 2,5; IC al 95%: 2,0, 3,1, per i pazienti trattati con 50 mg di golimumab.

Neoplasie maligne

Linfoma

L'incidenza di linfoma nei pazienti trattati con golimumab durante gli studi pivotal è stata maggiore rispetto a quella attesa nella popolazione in generale. Nelle parti controllate e non controllate di questistudi con un follow-up mediano fino a 3 anni, una maggiore incidenza di linfoma è stata osservata nei pazienti trattati con 100 mg di golimumab rispetto ai pazienti trattati con 50 mg di golimumab. Il linfoma è stato diagnosticato in 11 soggetti (1 nei gruppi di trattamento con golimumab 50 mg e 10 nei gruppi di trattamento con golimumab 100 mg) con un'incidenza (IC al 95%) per 100 soggetti/anno di follow-up di 0,03 (0,00, 0,15) e 0,13 (0,06, 0,24) eventi rispettivamente per golimumab 50 mg e golimumab 100 mg e 0,00 (0,00, 0,57) eventi per il placebo. La maggior parte dei linfomi si è verificata nello studio GO-AFTER nel quale sono stati arruolati pazienti esposti in precedenza a medicinali anti-TNF e con una durata più lunga e più refrattaria della malattia (vedere paragrafo 4.4).

Neoplasie maligne diverse dal linfoma

Nei periodi di controllo degli studi pivotal e per approssimativamente 4 anni di follow-up, l'incidenza delle neoplasie maligne diverse da linfoma (escluso il tumore cutaneo non melanoma) è stata simile fra il gruppo di trattamento con golimumab e quello di controllo. In approssimativamente 4 anni di follow-up, l'incidenza di neoplasie maligne diverse dal linfoma (escluso il tumore cutaneo non melanoma) è stata simile a quella della popolazione generale.

Nei periodi controllati e non controllati degli studi pivotal con un follow-up mediano fino a 3 anni il tumore cutaneo non melanoma è stato diagnosticato in 5 soggetti trattati con placebo, in 10 trattati con golimumab 50 mg e in 31 trattati con golimumab 100 mg con un'incidenza (IC al 95%) per 100 soggetti/anno di follow-up pari a 0,36 (0,26, 0,49) per golimumab combinato e 0,87 (0,28, 2,04) per il placebo.

Nei periodi controllati e non controllati degli studi pivotal con un follow-up mediano fino a 3 anni sono state diagnosticate neoplasie maligne oltre al melanoma, al tumore cutaneo non melanoma e al linfoma in 5 soggetti trattati con placebo, in 21 trattati con golimumab 50 mg e in 34 trattati con golimumab 100 mg con un'incidenza (IC al 95%) per 100 soggetti/anno di follow-up pari a 0,48 (0,36, 0,62) per golimumab combinato e 0,87 (0,28, 2,04) per il placebo (vedere paragrafo 4.4).

Casi segnalati negli studi clinici in presenza di asma

In uno studio clinico esplorativo, pazienti affetti da asma grave persistente hanno ricevuto una dose di carico di golimumab (150% della dose in trattamento assegnata) per via sottocutanea alla settimana 0, seguita da golimumab 200 mg, golimumab 100 mg o golimumab 50 mg ogni 4 settimane per via sottocutanea fino alla settimana 52. Otto neoplasie maligne nel gruppo di trattamento con golimumab in associazione (n = 230) e nessuna nel gruppo di trattamento con placebo (n = 79) sono state segnalate. Il linfoma è stato segnalato in 1 paziente, il tumore cutaneo non melanoma in 2 pazienti e altre neoplasie maligne in 5 pazienti. Non c'è stato alcun accorpamento specifico di alcun tipo di neoplasia maligna.

Nella fase dello studio controllata con placebo, l'incidenza (IC al 95%) di tutte le neoplasie maligne per 100 soggetti/anno di follow-up è stata di 3,19 (1,38, 6,28) nel gruppo di trattamento con golimumab. In questo studio, l'incidenza (IC al 95%) per 100 soggetti/anno di follow-up in pazienti trattati con golimumab è stata di 0,40 (0,01, 2,20) per il linfoma, 0,79 (0,10, 2,86) per il tumore cutaneo non melanoma e 1,99 (0,64, 4,63) per le altre neoplasie maligne. Per i soggetti trattati con placebo, l'incidenza (IC al 95%) di queste neoplasie maligne per 100 soggetti/anno di follow-up è stata di 0,00 (0,00, 2,94). Non è noto il significato di queste risultanze.

Eventi neurologici

Nei periodi controllati e non controllati degli studi pivotal con un follow-up mediano fino a 3 anni, è stata osservata una maggiore incidenza di demielinizzazione in pazienti trattati con 100 mg di golimumab rispetto ai pazienti trattati con 50 mg di golimumab (vedere paragrafo 4.4).

Aumenti degli enzimi epatici

Nei periodi di controllo degli studi pivotal su AR e AP, sono stati osservati lievi aumenti di ALT (> 1 e 1 e

Nel periodo di controllo degli studi pivotal sull'AR e sulla SA, gli aumenti di ALT ≥ 5 volte l'ULN sono stati non comuni e sono stati osservati in un numero di pazienti trattati con golimumab maggiore (da 0,4% a 0,9%) rispetto ai pazienti di controllo (0,0%). Questa tendenza non è stata osservata nella popolazione con AP. Nei periodi controllati e non controllati degli studi pivotal su AR, AP e SA con un follow-up mediano di 5 anni, l'incidenza degli aumenti di ALT ≥ 5 volte l'ULN era simile sia per i pazienti trattati con golimumab, sia per i pazienti di controllo. In generale, questi aumenti sono stati asintomatici e le anomalie sono diminuite o si sono risolte con la continuazione o l'interruzione di golimumab o con la modifica dei medicinali concomitanti. Non sono stati riportati casi nei periodi controllati e non controllati dello studio sulla SpA assiale nr (fino a 1 anno). Nei periodi di controllo degli studi pivotal sulla CU, di induzione con golimumab, aumenti di ALT ≥ 5 x ULN sono stati osservati in percentuali simili nei pazienti trattati con golimumab e nei pazienti trattati con placebo (rispettivamente da 0,3% a 1,0%). Nei periodi controllati e non controllati degli studi pivotal su CU con un follow-up mediano di approssimativamente 2 anni, la proporzione di pazienti con aumenti di ALT ≥ 5 x ULN è stata dello 0,8% nei pazienti che ricevevano golimumab durante il periodo di mantenimento dello studio sulla CU.

Negli studi pivotal su AR, AP, SA e SpA assiale nr, un paziente in uno studio sulla AR con anomalie epatiche preesistenti e medicinali con fattore di confondimento, trattato con golimumab, ha sviluppato epatite letale non infettiva con ittero. Il ruolo di golimumab come fattore contribuente o di aggravamento non può essere escluso.

Reazioni al sito di iniezione

Nei periodi di controllo degli studi pivotal sono state osservate reazioni al sito di iniezione nel 5,4% dei pazienti trattati con golimumab, rispetto al 2,0% dei pazienti di controllo. La presenza di anticorpi contro golimumab può aumentare il rischio di reazioni al sito di iniezione. La maggior parte delle reazioni al sito di iniezione è stata lieve e moderata e la maggior parte delle manifestazioni frequenti era rappresentata da eritema al sito di iniezione. Le reazioni al sito di iniezione generalmente non richiedono la sospensione del trattamento con il medicinale.

Negli studi controllati di Fase IIb e/o III su AR, AP, SA, SpA assiale nr, grave asma persistente e negli studi di Fase II/III sulla CU, nessun paziente trattato con golimumab ha sviluppato reazioni anafilattiche.

Anticorpi autoimmuni

Nei periodi controllati e non controllati degli studi pivotal con 1 anno di follow-up, il 3,5% dei pazienti trattati con golimumab e il 2,3% dei pazienti di controllo avevano una positività recente agli ANA (a titolazioni di 1:160 o superiori). La frequenza degli anticorpi anti-dsDNA a 1 anno di follow-up nei pazienti anti-dsDNA negativi al basale era l'1,1%.

Popolazione pediatrica

Artrite idiopatica giovanile poliarticolare

La sicurezza di golimumab è stata studiata in uno studio di Fase III su 173 pazienti con AIGp da 2 a 17 anni di età. Il follow-up medio è stato di circa due anni. In questo studio, il tipo e la frequenza degli eventi avversi riportati sono stati generalmente simili a quelli visti in studi negli adulti con AR.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio delmedicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l'Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Sovradosaggio

In uno studio clinico sono state somministrate dosi singole fino a 10 mg/kg per via endovenosa, senza alcuna tossicità dose-limitante. In caso di sovradosaggio, si raccomanda di monitorare il paziente per individuare i segni e i sintomi degli eventi avversi e di istituire immediatamente un trattamento sintomatico appropriato.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: immunosoppressori, inibitori del fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-?), codice ATC: L04AB06

Meccanismo d'azione

Golimumab è un anticorpo monoclonale umano che forma complessi stabili ad elevata affinità sia per la forma solubile, sia per quella transmembrana bioattiva del TNF-? umano, impedendo il legame del TNF-? ai suoi recettori.

Effetti farmacodinamici

Il legame di golimumab al TNF umano ha mostrato di inibire l'espressione sulla superficie cellulare, indotta dal TNF-?, delle molecole di adesione, selettina E, molecola di adesione alle cellule vascolari di tipo 1 (VCAM) e molecola di adesione intracellulare di tipo 1 (ICAM) da parte delle cellule endoteliali umane. In vitro, anche la secrezione TNF-indotta da interleuchina (IL)-6, IL-8 e fattore stimolante la crescita delle colonie granulocitarie e macrofagiche (GM-CSF) da parte delle cellule endoteliali umane, è stata inibita da golimumab.

Un miglioramento dei livelli di proteina C-reattiva (PCR) è stato osservato rispetto ai gruppi trattati con placebo e, il trattamento con Simponi ha generato riduzioni significative dei livelli sierici rispetto al basale di IL-6, ICAM-1, metallo proteinasi della matrice 3 (MMP) e fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGF), rispetto al trattamento di controllo. Inoltre, nei pazienti con AR e SA i livelli di TNF-? si sono abbassati e nei pazienti con AP i livelli di IL-8 sono diminuiti. Queste variazioni sono state osservate nella prima valutazione (settimana 4) dopo la somministrazione iniziale di Simponi e sono generalmente durate fino alla settimana 24.

Efficacia clinica

Artrite reumatoide

L'efficacia di Simponi è stata dimostrata in tre studi clinici multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, condotti in più di 1500 pazienti di età ≥ 18 anni, con AR in fase attiva da moderata a grave, diagnosticata secondo i criteri dell'American College of Rheumatology (ACR) per almeno un periodo di 3 mesi prima dello screening. I pazienti dovevano presentare almeno 4 articolazioni tumefatte e 4 articolazioni dolenti. Simponi o placebo sono stati somministrati per via sottocutanea ogni 4 settimane.

GO-FORWARD ha valutato 444 pazienti con AR in fase attiva, nonostante una dose stabile di almeno 15 mg/settimana di MTX e che non erano stati trattati in precedenza con alcun medicinale anti-TNF. I pazienti sono stati assegnati per randomizzazione a placebo + MTX, Simponi 50 mg + MTX, Simponi 100 mg + MTX o Simponi 100 mg + placebo. I pazienti che ricevevano placebo + MTX venivano, dopo la settimana 24, assegnati a Simponi 50 mg + MTX. Alla settimana 52 i pazienti entravano in uno studio in aperto con estensione nel lungo termine.

GO-AFTER ha valutato 445 pazienti trattati in precedenza con uno o più medicinali anti-TNF, adalimumab, etanercept, o infliximab. I pazienti sono stati assegnati per randomizzazione a placebo, Simponi 50 mg, o Simponi 100 mg. Durante lo studio, i pazienti hanno potuto continuare la terapia concomitante di DMARD con MTX, sulfasalazina (SSZ), e/o idrossiclorochina (HCQ). Le motivazioni addotte all'interruzione di precedenti terapie con anti TNF sono state mancanza di efficacia (58%), intolleranza (13%), e/o motivi diversi da sicurezza o efficacia (29%, per lo più per ragioni finanziarie).

GO-BEFORE ha valutato 637 pazienti con AR in fase attiva, MTX-naïve e non trattati in precedenza con un medicinale anti-TNF. I pazienti sono stati randomizzati per ricevere placebo + MTX, Simponi 50 mg + MTX, Simponi 100 mg + MTX o Simponi 100 mg + placebo. Alla settimana 52, i pazienti entravano in uno studio in aperto con estensione a lungo termine nel quale i pazienti che ricevevano placebo + MTX e presentavano almeno 1 articolazione dolente o tumefatta venivano spostati al trattamento con Simponi 50 mg + MTX.

Nel GO-FORWARD gli endpoint (co)primari erano la percentuale di pazienti che ottenevano una risposta ACR 20 alla settimana 14 e il miglioramento dell'Health Assessment Questionnaire (HAQ) alla settimana 24 rispetto al basale. Nel GO-AFTER l'endpoint primario era la percentuale di pazienti che avevano ottenuto una risposta ACR 20 alla settimana 14. Nel GO-BEFORE, gli endpoint co-primari erano la percentuale di pazienti che avevano ottenuto una risposta ACR 50 alla settimana 24 e un cambiamento dal basale dello score Sharp modificato da van der Heijde (vdH-S) alla settimana 52. Oltre agli endpoint primari, sono state svolte valutazioni supplementari dell'impatto del trattamento con Simponi su segni e sintomi dell'artrite, risposta radiografica, funzionalità fisica e qualità di vita correlata allo stato di salute.

In linea generale, non sono state osservate differenze clinicamente significative nelle valutazioni dell'efficacia fra i regimi posologici con Simponi 50 mg e 100 mg in associazione con MTX, fino alla settimana 104 nel GO-FORWARD e nel GO-BEFORE e fino alla settimana 24 nel GO-AFTER. In ognuno degli studi sulla AR secondo il disegno dello studio, i pazienti nell'estensione a lungo termine potevano essere sottoposti ad uno switch tra le dosi di Simponi 50 mg e 100 mg a discrezione del medico dello studio.

Segni e sintomi

I risultati chiave relativi ai criteri ACR per la dose di Simponi da 50 mg alle settimane 14, 24 e 52 per GO-FORWARD, GO-AFTER e GO-BEFORE sono mostrati nella Tabella 2 e sono descritti qui di seguito. Le risposte sono state osservate nella prima valutazione (settimana 4), dopo la somministrazione iniziale di Simponi.

Nello studio GO-FORWARD, tra gli 89 soggetti randomizzati a Simponi 50 mg + MTX, 48 risultavano essere ancora in trattamento alla settimana 104. Tra questi, 40, 33 e 24 pazienti avevano rispettivamente una risposta ACR 20/50/70 alla settimana 104. Tra i pazienti che rimanevano nello studio e trattati con Simponi, sono state osservate percentuali di risposta ACR 20/50/70 simili dalla settimana 104 fino alla settimana 256.

Nello studio GO-AFTER, la percentuale di pazienti che hanno ottenuto una risposta ACR 20, è stata maggiore fra i pazienti in terapia con Simponi rispetto a quelli trattati con placebo, a prescindere dal motivo segnalato per l'interruzione di una o più terapie anti-TNF.

Tabella 2

Risultati di efficacia chiave delle parti controllate degli studi GO-FORWARD, GO-AFTER e GO-BEFORE

	GO-FORWARD AR in fase attiva nonostante MTX		GO-AFTER AR in fase attiva, trattata in precedenza con uno o più medicinali anti-TNF		GO-BEFORE AR in fase attiva, MTX Naïve
	Placebo + MTX	Simponi 50 mg + MTX	Placebo	Simponi 50 mg	Placebo + MTX	Simponi 50 mg + MTX
na	133	89	150	147	160	159
% di pazienti che hanno risposto
ACR 20
Settimana 14	33%	55%*	18%	35%*	NA	NA
Settimana 24	28%	60%*	16%	31% p = 0,002	49%	62%
Settimana 52	NA	NA	NA	NA	52%	60%
ACR 50
Settimana 14	10%	35%*	7%	15% p = 0,021	NA	NA
Settimana 24	14%	37%*	4%	16%*	29%	40%
Settimana 52	NA	NA	NA	NA	36%	42%
ACR 70
Settimana 14	4%	14% p = 0,008	2%	10% p = 0,005	NA	NA
Settimana 24	5%	20%*	2%	9% p = 0,009	16%	24%
Settimana 52	NA	NA	NA	NA	22%	28%

a n corrisponde ai pazienti randomizzati; il numero effettivo di pazienti valutabili per ciascun endpoint può variare per timepoint.

* p ≤ 0,001

NA: Non Applicabile

Nello studio GO-BEFORE l'analisi primaria nei pazienti con artrite reumatoide da moderata a severa (gruppi in combinazione con Simponi 50 e 100 mg + MTX verso MTX da solo per ACR 50) non è risultata statisticamente significativa alla settimana 24 (p = 0,053). Alla settimana 52 in tutta la popolazione, la percentuale di pazienti nel gruppo Simponi 50 mg + MTX che ha ottenuto una risposta ACR era generalmente più alta ma non significativamente diversa quando confrontata con MTX da solo (vedere Tabella 2). Sono state condotte analisi addizionali nei sottogruppi rappresentativi della popolazione indicata di pazienti con AR grave, attiva e progressiva. Un effetto generalmente superiore è stato dimostrato con Simponi 50 mg + MTX verso MTX da solo nella popolazione indicata in confronto con la popolazione totale.

Negli studi GO-FORWARD e GO-AFTER, sono state osservate risposte statisticamente e clinicamente significative nella scala DAS28 (Disease Activity Scale) in ogni fase pre-specificata, alla settimana 14 e alla settimana 24 (p ≤ 0,001). Tra i pazienti che rimanevano in trattamento con Simponi, randomizzati all'inizio dello studio, le risposte DAS28 venivano mantenute fino alla settimana 104. Tra i pazienti che rimanevano nello studio e trattati con Simponi, le risposte DAS28 sono state simili dalla settimana 104 fino alla settimana 256.

Nello studio GO-BEFORE è stata valutata la risposta clinica maggiore, definita come mantenimento di una risposta ACR 70 su un periodo continuativo di 6 mesi. Alla settimana 52, il 15% dei pazienti del gruppo Simponi 50 mg + MTX raggiungeva una risposta clinica superiore rispetto al 7% dei pazienti del gruppo placebo + MTX (p = 0,018). Tra i 159 soggetti randomizzati a Simponi 50 mg + MTX, 96 erano ancora in trattamento alla settimana 104. Tra questi 85, 66 e 53 pazienti hanno avuto rispettivamente una risposta ACR 20/50/70 alla settimana 104. Tra i pazienti che rimanevano nellostudio e trattati con Simponi, sono state osservate percentuali di risposta ACR 20/50/70 simili dalla settimana 104 fino alla settimana 256.

Risposta radiografica:

Nello studio GO-BEFORE le variazioni rispetto al basale nel punteggio vdH-S, un punteggio composito del danno strutturale che misura radiograficamente il numero e la dimensione delle erosioni articolari e il grado di riduzione dello spazio articolare nelle mani/polsi e piedi, è stato usato per valutare il grado di danno strutturale. I risultati chiave per Simponi alla dose di 50 mg alla settimana 52 sono presentati nella Tabella 3.

Il numero dei pazienti con nessuna nuova erosione o modifica dal basale nel punteggio totale vdH-S ≤ 0 era significativamente più alto nel gruppo in trattamento con Simponi rispetto al gruppo di controllo (p = 0,003). Gli effetti radiografici osservati alla settimana 52 si sono mantenuti fino alla settimana 104. Tra i pazienti che rimanevano nello studio e trattati con Simponi, gli effetti radiografici sono stati simili dalla settimana 104 fino alla settimana 256.

Tabella 3

Media (DS) delle modifiche radiografiche dal basale alla settimana 52 nel punteggio vdH-S totale in tutta la popolazione dello studio GO-BEFORE

	Placebo + MTX	Simponi 50 mg + MTX
n a	160	159
Punteggio Totale
Basale	19,7 (35,4)	18,7 (32,4)
Modifiche dal basale	1,4 (4,6)	0,7 (5,2)*
Punteggio di Erosione
Basale	11,3 (18,6)	10,8 (17,4)
Modifiche dal basale	0,7 (2,8)	0,5 (2,1)
Punteggio JSN
Basale	8,4 (17,8)	7,9 (16,1)
Modifiche dal basale	0,6 (2,3)	0,2 (2,0)**

a n corrisponde ai pazienti randomizzati

* p = 0,015

** p = 0,044

Funzionalità fisica e qualità di vita correlata allo stato di salute

La funzionalità fisica e l'invalidità sono state valutate come endpoint separato negli studi GO-FORWARD e GO-AFTER, usando l'indice d'invalidità dell'HAQ DI. In questi studi, alla settimana 24, Simponi ha mostrato un miglioramento dell'HAQ DI clinicamente e statisticamente significativo, rispetto al basale, se paragonato al gruppo di controllo. Tra i pazienti che rimanevano in trattamento con Simponi, randomizzati all'inizio dello studio, il miglioramento dell'HAQ DI è stato mantenuto fino alla settimana 104. Tra i pazienti che rimanevano nello studio e trattati con Simponi, il miglioramento dell'HAQ DI è stato simile dalla settimana 104 fino alla settimana 256.

Nello studio GO-FORWARD sono stati evidenziati miglioramenti clinicamente e statisticamente significativi nella qualità di vita correlata allo stato di salute, in base alla misurazione del punteggio della componente fisica di SF-36 nei pazienti trattati con Simponi versus placebo alla settimana 24. Tra i pazienti che rimanevano in trattamento con Simponi, randomizzati all'inizio dello studio, il miglioramento di SF-36 è stato mantenuto fino alla settimana 104. Tra i pazienti che rimanevano nello studio e trattati con Simponi, il miglioramento della componente fisica di SF-36 è stato simile dalla settimana 104 fino alla settimana 256. Negli studi GO-FORWARD e GO-AFTER, sono stati osservati miglioramenti statisticamente significativi nell'affaticamento, secondo la scala FACIT-F (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue).

Artrite psoriasica

L'efficacia e la sicurezza di Simponi sono state valutate in uno studio clinico multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (GO-REVEAL), condotto in 405 pazientiadulti con AP in fase attiva (≥ 3 articolazioni tumefatte e ≥ 3 articolazioni dolenti), nonostante la terapia con antinfiammatori non steroidei (FANS) o DMARD. I pazienti di questo studio avevano una diagnosi di AP da almeno 6 mesi e almeno una lieve psoriasi. Sono stati arruolati i pazienti con ciascun sottotipo di artrite psoriasica, compresa artrite poliarticolare senza noduli reumatoidi (43%), artrite periferica asimmetrica (30%), artrite delle articolazioni interfalangee distali (DIP) (15%), spondilite con artrite periferica (11%) e artrite mutilante (1%). Non è stato consentito alcun trattamento precedente con un medicinale anti-TNF. Simponi o placebo sono stati somministrati per via sottocutanea ogni 4 settimane. I pazienti sono stati assegnati per randomizzazione a placebo, Simponi 50 mg, o a Simponi 100 mg. I pazienti che ricevevano placebo venivano, dopo la settimana 24, assegnati a Simponi 50 mg. Alla settimana 52 i pazienti entravano in uno studio di estensione in aperto a lungo termine.

Il 48% circa dei pazienti ha continuato la somministrazione di dosi stabili di metotrexato (≤ 25 mg/settimana). Gli endpoint co-primari sono stati la percentuale di pazienti che hanno ottenuto una risposta ACR 20 alla settimana 14 e la variazione rispetto al basale del punteggio totale vdH-S modificato per l'AP alla settimana 24.

In generale, non sono state osservate differenze clinicamente significative nelle misure dell'efficacia fra i regimi di dosaggio con Simponi 50 mg e 100 mg fino alla settimana 104. Secondo il disegno dello studio, i pazienti nell'estensione a lungo termine potevano essere sottoposti ad uno switch tra le dosi di Simponi 50 mg e 100 mg a discrezione del medico dello studio.

Segni e sintomi

I risultati chiave per la dose da 50 mg alle settimane 14 e 24 sono mostrati nella Tabella 4 e sono descritti qui di seguito.

Tabella 4

Risultati di efficacia chiave dello studio GO-REVEAL

	Placebo	Simponi 50 mg*
na	113	146
% di pazienti che hanno risposto
ACR 20
Settimana 14	9%	51%
Settimana 24	12%	52%
ACR 50
Settimana 14	2%	30%
Settimana 24	4%	32%
ACR 70
Settimana 14	1%	12%
Settimana 24	1%	19%
PASIb 75c
Settimana 14	3%	40%
Settimana 24	1%	56%

* p

a n corrisponde ai pazienti randomizzati; il numero effettivo di pazienti valutabili per ciascun endpoint può variare per timepoint

b Psoriasis Area and Severity Index

c Sulla base del sottogruppo di pazienti con un coinvolgimento dell'area della superficie corporea (BSA) ≥ 3% al basale, 79 pazienti (69,9%) nel gruppo di trattamento con placebo e 109 (74,3%) in quello con Simponi 50 mg.

Le risposte sono state osservate alla prima valutazione (settimana 4), dopo la somministrazione iniziale di Simponi. Sono state riscontrate risposte ACR 20 simili alla settimana 14 nei pazienti con artrite poliarticolare in assenza di noduli reumatoidi e sottotipi di AP, artrite periferica asimmetrica. Il numero di pazienti con altri sottotipi di AP era troppo esiguo per consentire una valutazione significativa. Le risposte osservate nei gruppi di trattamento con Simponi erano simili nei pazienti trattati o meno con MTX concomitante. Tra i 146 pazienti randomizzati a Simponi 50 mg, 70 risultavano essere ancora in trattamento alla settimana 104. Tra questi 70 pazienti, 64, 46 e 31 pazienti avevano rispettivamente una risposta ACR 20/50/70. Tra i pazienti che rimanevano nello studio e trattati con Simponi, sono state osservate percentuali di risposta ACR 20/50/70 simili dalla settimana 104 fino alla settimana 256.

Sono state anche osservate risposte statisticamente significative nel DAS28 alle settimane 14 e 24 (p

Alla settimana 24, nei pazienti trattati con Simponi, sono stati osservati miglioramenti nei parametri dell'attività periferica tipica dell'artrite psoriasica (ad esempio, numero di articolazioni tumefatte, numero di articolazioni dolenti, dattilite e entesite). Il trattamento con Simponi ha determinato un miglioramento significativo della funzionalità fisica, valutata dall'HAQ DI e a miglioramenti significativi della qualità di vita correlata allo stato di salute, in base ai punteggi riassuntivi delle componenti fisiche e mentali del SF-36. Tra i pazienti rimasti in trattamento con Simponi, al quale erano stati randomizzati all'inizio dello studio, le risposte DAS28 e HAQ DI venivano mantenute fino alla settimana 104. Tra i pazienti che rimanevano nello studio e trattati con Simponi, le risposte DAS28 e HAQ DI sono state simili dalla settimana 104 fino alla settimana 256.

Risposta radiografica:

Il danno strutturale di mani e piedi è stato radiologicamente valutato attraverso la variazione rispetto al basale del punteggio vdH-S, modificato per l'AP con l'aggiunta delle articolazioni interfalangee distali (DIP) della mano.

Il trattamento con Simponi 50 mg riduce il tasso di progressione del danno articolare periferico in confronto al trattamento con placebo alla settimana 24 misurata come variazione rispetto al basale del punteggio totale vdH-S modificato (la media ± punteggio DS era 0,27 ± 1,3 nel gruppo placebo confrontato con -0,16 ± 1,3 nel gruppo di Simponi; p = 0,011). Dei 146 pazienti che sono stati randomizzati a Simponi 50 mg, i dati dei raggi X alla settimana 52 erano disponibili per 126 pazienti, di questi il 77% non mostrava alcuna progressione rispetto al basale. Alla settimana 104, i dati dei raggi X erano disponibili per 114 pazienti e il 77% non mostrava alcuna progressione rispetto al basale. Tra i pazienti che rimanevano nello studio e trattati con Simponi, percentuali simili di pazienti non hanno mostrato alcuna progressione rispetto al basale dalla settimana 104 fino alla settimana 256.

Spondiloartrite assiale

Spondilite anchilosante

L'efficacia e la sicurezza di Simponi sono state valutate in uno studio clinico multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo (GO-RAISE), condotto in 356 pazienti adulti con spondilite anchilosante in fase attiva (definita come indice Bath dell'attività patologica della spondilite anchilosante (BASDAI) ≥ 4 e una VAS per dolore lombare totale ≥ 4 su una scala da 0 a 10 cm). I pazienti arruolati in questo studio avevano la patologia in fase attiva, nonostante la terapia attuale o precedente con FANS o DMARD e non erano stati trattati in precedenza con alcun medicinale anti-TNF. Simponi o placebo sono stati somministrati per via sottocutanea ogni 4 settimane. I pazienti sono stati assegnati per randomizzazione a placebo, Simponi 50 mg, o Simponi 100 mg e hanno potuto continuare la terapia concomitante di DMARD (MTX, SSZ e/o HCQ). L'endpoint primario è stato la percentuale di pazienti con risposta ASAS 20 (Ankylosing Spondylitis Assessment Study Group) alla settimana 14. I dati di efficacia controllata con placebo sono stati raccolti e analizzati fino alla settimana 24.

I risultati chiave per la dose da 50 mg sono mostrati nella Tabella 5 e sono descritti qui di seguito. In linea generale, non sono state osservate differenze clinicamente significative nelle misure dell'efficacia fra i regimi posologici con Simponi 50 mg e 100 mg fino alla settimana 24. Secondo il disegno dello studio, i pazienti nell'estensione a lungo termine potevano essere sottoposti ad uno switch tra le dosi di Simponi 50 mg e 100 mg a discrezione del medico dello studio.

Tabella 5

Risultati di efficacia chiave dello studio GO-RAISE

	Placebo	Simponi 50 mg*
na	78	138
% di pazienti che hanno risposto
ASAS 20
Settimana 14	22%	59%
Settimana 24	23%	56%
ASAS 40
Settimana 14	15%	45%
Settimana 24	15%	44%
ASAS 5/6
Settimana 14	8%	50%
Settimana 24	13%	49%

* p ≤ 0,001 per tutti i confronti

a n corrisponde ai pazienti randomizzati; il numero effettivo di pazienti valutabili per ciascun endpoint può variare per timepoint

Tra i pazienti che rimanevano nello studio e trattati con Simponi, la proporzione di pazienti con risposta ASAS 20 e ASAS 40 è stata simile dalla settimana 24 fino alla settimana 256.

Sono state osservate anche risposte statisticamente significative nel BASDAI 50, 70 e 90 (p ≤ 0,017) alle settimane 14 e 24. Sono stati riscontrati miglioramenti delle misurazioni chiave dell'attività patologica alla prima valutazione (settimana 4) dopo la somministrazione iniziale di Simponi che sono stati mantenuti fino alla settimana 24. Tra i pazienti che rimanevano nello studio e trattati con Simponi, sono state osservate percentuali simili di variazione rispetto al basale nel BASDAI dalla settimana 24 fino alla settimana 256. È stata osservata un'efficacia costante nei pazienti a prescindere dall'uso di DMARD (MTX, sulfasalazina e/o idrossiclorochina), presenza dell'antigene HLA-B27 o livelli basali di PCR in base alla valutazione delle risposte ASAS 20 alla settimana 14.

Il trattamento con Simponi ha portato a miglioramenti significativi nella funzionalità fisica come valutato dai cambiamenti rispetto al basale in BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index) alle settimane 14 e 24. Anche la qualità di vita correlata allo stato di salute, misurato dal punteggio della componente fisica SF-36, è stata migliorata significativamente alle settimane 14 e 24. Tra i pazienti che rimanevano nello studio e trattati con Simponi, i miglioramenti nella funzionalità fisica e nella qualità di vita correlata allo stato di salute sono stati simili dalla settimana 24 fino alla settimana 256.

Spondiloartrite assiale non radiografica

La sicurezza e l'efficacia di Simponi sono state valutate in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (GO-AHEAD) condotto su 197 pazienti adulti con grave SpA assiale nr in fase attiva (definiti come quei pazienti che soddisfacevano i criteri della classificazione ASAS per la diagnosi di spondiloartrite assiale ma che non soddisfacevano i criteri di New York modificati per la diagnosi di SA). I pazienti arruolati in questo studio avevano una malattia in fase attiva (definita in base ad un BASDAI ≥ 4 e ad una Scala Analogica Visiva (VAS) per il dolore dorsale complessivo ≥ 4, ciascuna su di una scala da 0 a 10 cm) nonostante una terapia con FANS in corso o precedente e non erano stati precedentemente trattati con un qualsiasi agente biologico compresa la terapia anti-TNF. I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con placebo o con Simponi 50 mg somministrato per via sottocutanea ogni 4 settimane. Alla settimana 16, i pazienti entravano in un periodo di trattamento in aperto nel quale tutti ricevevano Simponi 50 mg somministrato per via sottocutanea ogni 4 settimane fino alla settimana 48 con valutazioni di efficacia effettuate fino alla settimana 52 e follow-up di sicurezza fino alla settimana 60. Approssimativamente il 93% dei pazienti che avevano ricevuto Simponi all'inizio dell'estensione in aperto (settimana 16) rimanevano in trattamento fino alla fine dello studio (settimana 52). Le analisi sono state effettuate sia su tutta la popolazione trattata (AT, N = 197) che sulla popolazione con segni obiettivi di infiammazione (OSI, N = 158, come indicato da elevati livelli di PCR e/o dall'evidenza di sacroileitenella RMI effettuata al basale). I dati di efficacia controllati con placebo sono stati raccolti e analizzati fino alla settimana 16. L' endpoint primario era la proporzione di pazienti che otteneva una risposta ASAS 20 alla settimana 16. I risultati chiave sono mostrati nella Tabella 6 e sono descritti di seguito.

Tabella 6

Risultati di efficacia chiave dello studio GO-AHEAD alla settimana 16

Miglioramenti nei segni e nei sintomi
	Tutta la popolazione trattata (AT)		Popolazione con segni obiettivi di infiammazione (OSI)
	Placebo	Simponi 50 mg	Placebo	Simponi 50 mg
na	100	97	80	78
% di pazienti che hanno risposto
ASAS 20	40%	71%**	38%	77%**
ASAS 40	23%	57%**	23%	60%**
ASAS 5/6	23%	54%**	23%	63%**
ASAS remissione parziale	18%	33%*	19%	35%*
ASDAS-C b	13%	33%*	16%	35%*
BASDAI 50	30%	58%**	29%	59%**
Inibizione dell'infiammazione nelle articolazioni sacro-iliache (SI) misurata con RMI
	Placebo	Simponi 50 mg	Placebo	Simponi 50 mg
n c	87	74	69	61
Variazione media nel punteggio SPARCCd RMI dell'articolazione sacro-iliaca	-0,9	-5,3**	-1,2	-6,4**

a n corrisponde ai pazienti randomizzati e trattati

b Spondilite anchilosante punteggio di attività della malattia con proteina C reattiva (AT-Placebo, N = 90; AT-Simponi 50 mg, N = 88; OSI-Placebo, N = 71; OSI-Simponi 50 mg, N = 71)

c n corrisponde al numero di pazienti con dati di RMI al basale e alla settimana 16

d SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada)

** p vs placebo

* p vs placebo

Miglioramenti statisticamente significativi nei segni e nei sintomi di grave SpA assiale nr in fase attiva sono stati dimostrati nei pazienti trattati con Simponi 50 mg rispetto al placebo alla settimana 16 (Tabella 6). Miglioramenti sono stati osservati alla prima valutazione (settimana 4) dopo la somministrazione iniziale di Simponi. Il punteggio SPARCC misurato con RMI ha mostrato riduzioni statisticamente significative dell'infiammazione nell'articolazione SI alla settimana 16 nei pazienti trattati con Simponi 50 mg rispetto al placebo (Tabella 6). Il dolore valutato tramite il dolore dorsale complessivo e il dolore dorsale notturno su scala VAS e l'attività della malattia misurata tramite ASDAS-C hanno mostrato anche un miglioramento statisticamente significativo dal basale alla settimana 16 nei pazienti trattati con Simponi 50 mg rispetto al placebo (p

Miglioramenti statisticamente significativi nella mobilità spinale valutata con il BASMI (Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index)e nella funzionalità fisica valutata con il BASFI sono stati dimostrati nei pazienti trattati con Simponi 50 mg rispetto ai pazienti trattati con placebo (p

Per tutti gli endpoint sopra descritti, risultati statisticamente significativi sono stati dimostrati anche nella popolazione OSI alla settimana 16.

In entrambe le popolazioni AT e OSI, i miglioramenti nei segni e sintomi, nella mobilità spinale, nella funzionalità fisica, nella qualità della vita e nella produttività osservati alla settimana 16 tra i pazienti trattati con Simponi 50 mg, persistevano in quei pazienti rimasti nello studio alla settimana 52.

Colite ulcerosa

L'efficacia di Simponi è stata valutata in due studi clinici randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo condotti in pazienti adulti.

Lo studio di induzione (PURSUIT-Induction) ha valutato pazienti con colite ulcerosa in fase attiva di grado da moderato a grave (punteggio Mayo da 6 a 12; subpunteggio endoscopico ≥ 2) che avevano una risposta inadeguata o che non avevano tollerato le terapie convenzionali o che erano corticosteroidi dipendenti. Nella porzione dello studio di conferma della dose, 761 pazienti sono stati randomizzati a ricevere 400 mg di Simponi SC alla settimana 0 e 200 mg alla settimana 2, 200 mg di Simponi SC alla settimana 0 e 100 mg alla settimana 2 o placebo SC alle settimane 0 e 2. Era consentita la somministrazione concomitante di dosi stabili di aminosalicilati per via orale, corticosteroidi e/o agenti immunomodulatori. In questo studio è stata valutata l'efficacia di Simponi fino alla settimana 6.

I risultati dello studio di mantenimento (PURSUIT-Maintenance) si basavano sulla valutazione di 456 pazienti che avevano raggiunto una risposta clinica nella precedente induzione con Simponi. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere Simponi 50 mg, Simponi 100 mg o placebo somministrati per via sottocutanea ogni 4 settimane. Era consentita la somministrazione concomitante di dosi stabili di aminosalicilati per via orale e/o agenti immunomodulatori. I corticosteroidi dovevano essere gradatamente ridotti all'inizio dello studio di mantenimento. In questo studio è stata valutata l'efficacia di Simponi fino alla settimana 54. I pazienti che avevano completato lo studio di mantenimento fino alla settimana 54 hanno continuato il trattamento in uno studio di estensione, con efficacia valutata fino alla settimana 216. La valutazione dell'efficacia nello studio di estensione era basata sui cambiamenti nell'impiego dei corticosteroidi, sulla valutazione globale del medico (PGA) dell'attività della malattia e sul miglioramento della qualità della vita come misurato dal questionario sulla malattia infiammatoria dell'intestino (IBDQ).

Tabella 7

Risultati di efficacia chiave degli studi PURSUIT - Induction e PURSUIT - Maintenance

PURSUIT-Induction
	Placebo N = 251	Simponi 200/100 mg N = 253
Percentuale di pazienti
Pazienti in risposta clinica alla settimana 6a	30%	51%**
Pazienti in remissione clinica alla settimana 6b	6%	18%**
Pazienti con guarigione della mucosa alla settimana 6c	29%	42%*
PURSUIT-Maintenance
	Placebod N = 154	Simponi 50 mg N = 151	Simponi 100 mg N = 151
Percentuale di pazienti
Mantenimento della risposta (Pazienti in risposta clinica fino alla settimana 54)e	31%	47%*	50%**
Remissione sostenuta (Pazienti in remissione clinica alle settimane 30 e 54)f	16%	23%g	28%*

N = numero di pazienti

** p ≤ 0,001

* p ≤ 0,01

a Definita come una riduzione rispetto al basale nel punteggio Mayo ≥ 30% e ≥ 3 punti, accompagnata da una riduzione del subpunteggio del sanguinamento rettale ≥ 1 o un subpunteggio del sanguinamento rettale di 0 o 1.

b Definita come punteggio Mayo ≤ 2 punti, con nessun subpunteggio individuale > 1

c Definita come 0 o 1 nel subpunteggio endoscopico del punteggio Mayo.

d Solo induzione con Simponi.

e I pazienti sono stati valutati per l'attività della CU con il punteggio parziale Mayo ogni 4 settimane (la perdita di risposta era confermata con l'endoscopia). Pertanto, un paziente che manteneva la risposta era in uno stato di risposta clinica continua ad ogni valutazione clinica fino alla settimana 54.

f Un paziente doveva essere in remissione alle settimane 30 e 54 (senza mostrare una perdita di risposta in qualsiasi punto temporale fino alla settimana 54) per ottenere una remissione sostenuta.

g In pazienti di peso inferiore a 80 kg, una percentuale maggiore di pazienti che ricevevano una terapia di mantenimento da 50 mg mostrava una remissione clinica sostenuta rispetto a quelli che ricevevano placebo.

Più pazienti trattati con Simponi mostravano una guarigione sostenuta della mucosa (pazienti con guarigione della mucosa alle settimane 30 e 54) nel gruppo 50 mg (42%, p nominale

Tra il 54% dei pazienti (247/456) che avevano ricevuto una terapia concomitante con corticosteroidi all'inizio del PURSUIT-Maintenance, la proporzione dei pazienti che avevano mantenuto una risposta clinica fino alla settimana 54 e non avevano ricevuto terapia concomitante con corticosteroidi alla settimana 54 è stata maggiore nel gruppo 50 mg (38%, 30/78) e nel gruppo 100 mg (30%, 25/82) rispetto al gruppo placebo (21%, 18/87). La proporzione di pazienti che avevano eliminato corticosteroidi entro la settimana 54 è stata maggiore nel gruppo 50 mg (41%, 32/78) e nel gruppo 100 mg (33%, 27/82) rispetto al gruppo placebo (22%, 19/87). Tra i pazienti che erano entrati nello studio di estensione, la proporzione dei soggetti che erano rimasti liberi da corticosteroidi era generalmente mantenuta fino alla settimana 216.

Alla settimana 6, Simponi ha migliorato in modo significativo la qualità di vita come misurato dalla variazione rispetto al basale in una misura specifica della malattia, IBDQ (questionario sulla malattia infiammatoria dell'intestino). Tra i pazienti che avevano ricevuto una terapia di mantenimento con Simponi, il miglioramento della qualità di vita come misurato dall'IBDQ è stato mantenuto fino alla settimana 54.

Approssimativamente il 63% dei pazienti che avevano ricevuto Simponi all'inizio dello studio di estensione (settimana 56), rimanevano in trattamento fino alla fine dello studio (ultima somministrazione di golimumab alla settimana 212).

Immunogenicità

Negli studi di Fase III su AR, AP e SA fino alla settimana 52, sono stati individuati anticorpi contro golimumab con il saggio immunoenzimatico (EIA) nel 5% (105/2062) dei pazienti trattati con golimumab e dove testati, quasi tutti erano anticorpi neutralizzanti in vitro. Percentuali analoghe sono state evidenziate nelle indicazioni reumatologiche. La cosomministrazione di MTX ha determinato una percentuale di pazienti con anticorpi contro golimumab inferiore a quella dei pazienti che hanno ricevuto golimumab senza MTX (rispettivamente, il 3% circa [41/1235] versus 8% [64/827]).

Nella SpA assiale nr, anticorpi contro golimumab sono stati riscontrati nel 7% (14/193) dei pazienti trattati con golimumab fino alla settimana 52 con il saggio EIA.

Negli studi di Fase II e III sulla CU fino alla settimana 54, sono stati individuati anticorpi contro golimumab con il saggio EIA nel 3% (26/946) dei pazienti trattati con golimumab. Sessantotto percento (21/31) dei pazienti anticorpo-positivi avevano anticorpi neutralizzanti in vitro. Il trattamento concomitante con immunomodulatori (azatioprina, 6-mercaptopurina e MTX) ha determinato unapercentuale di pazienti con anticorpi contro golimumab inferiore rispetto a quella dei pazienti che avevano ricevuto golimumab senza immunomodulatori (rispettivamente, 1% (4/308) versus 3% (22/638)). Tra i pazienti che avevano continuato lo studio di estensione e che avevano campioni valutabili fino alla settimana 228, sono stati individuati anticorpi contro golimumab nel 4% (23/604) dei pazienti trattati con golimumab. Ottantadue percento (18/22) dei pazienti anticorpo-positivi avevano anticorpi neutralizzanti in vitro.

Un saggio EIA farmaco-tollerante è stato usato nello studio AIGp per l'individuazione di anticorpi contro golimumab. Considerata la maggiore sensibilità e il miglioramento della farmaco-tolleranza, ci si aspettava che una maggiore incidenza di anticorpi contro golimumab fosse rilevata con il saggio EIA farmaco-tollerante rispetto al saggio EIA. Nello studio AIGp di Fase III fino alla settimana 48, sono stati individuati anticorpi contro golimumab con il saggio EIA farmaco-tollerante nel 40% (69/172) dei bambini trattati con golimumab, di cui la maggioranza aveva un titolo inferiore a 1:1.000. Un effetto sulle concentrazioni sieriche di golimumab è stato visto a titoli > 1:100, mentre non è stato visto un effetto sull'efficacia fino a titoli > 1:1.000, anche se i numeri dei bambini con titoli > 1:1.000 erano bassi (N = 8). Tra i bambini che sono risultati positivi agli anticorpi contro golimumab, il 39% (25/65) aveva anticorpi neutralizzanti. L'incidenza più alta di anticorpi con il saggio EIA farmaco-tollerante, considerando che erano principalmente anticorpi a basso titolo, non ha avuto un impatto evidente sui livelli del medicinale, sull'efficacia e sulla sicurezza e pertanto non rappresenta alcun nuovo segnale di sicurezza.

La presenza di anticorpi contro golimumab può aumentare il rischio di reazioni al sito di iniezione (vedere paragrafo 4.4). Il numero esiguo di pazienti positivi agli anticorpi contro golimumab limita la capacità di trarre conclusioni definitive relativamente alla relazione fra anticorpi anti-golimumab e misure di efficacia o sicurezza clinica.

Poiché le analisi di immunogenicità sono specifiche per prodotto e saggio, il confronto delle percentuali di anticorpi con quelle di altri prodotti, non è appropriato.

Popolazione pediatrica

Artrite idiopatica giovanile poliarticolare

La sicurezza e l'efficacia di Simponi sono state valutate in uno studio con sospensione, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (GO-KIDS) in 173 bambini (da 2 a 17 anni di età) con AIGp attiva con almeno 5 articolazioni attive ed una risposta non adeguata a MTX. Sono stati inclusi nello studio bambini con AIG a decorso poliarticolare (poliartrite con fattore reumatoide positivo o negativo, oligoartrite estesa, artrite psoriasica giovanile o AIG sistemica senza sintomi sistemici in corso). Il numero mediano di articolazioni attive al basale era 12 e la PCR mediana era 0,17 mg/dL.

La parte 1 dello studio prevedeva una fase in aperto di 16 settimane nella quale i 173 bambini arruolati hanno ricevuto Simponi 30 mg/m² (massimo 50 mg) per via sottocutanea ogni 4 settimane e MTX. I 154 bambini che avevano raggiunto una risposta ACR Ped 30, alla settimana 16, sono entrati nella parte 2 dello studio, la fase con sospensione randomizzata, e hanno ricevuto Simponi 30 mg/m² (massimo 50 mg) + MTX o placebo + MTX ogni 4 settimane. Dopo riacutizzazione della malattia, i bambini hanno ricevuto Simponi 30 mg/m² (massimo 50 mg) + MTX. Alla settimana 48, i bambini sono entrati in una fase di estensione a lungo termine.

I bambini in questo studio hanno mostrato risposte ACR Ped 30, 50, 70 e 90 fin dalla settimana 4.

Alla settimana 16, l'87% dei bambini erano responders ACR Ped 30 e il 79%, il 66% e il 36% dei bambini erano responders ACR Ped 50, ACR Ped 70 e ACR Ped 90, rispettivamente. Alla settimana 16, il 34% dei bambini aveva una malattia non attiva definita in base alla presenza di tutti i seguenti parametri: assenza di articolazioni con artrite attiva; assenza di febbre, eruzione cutanea, sierosite, splenomegalia, epatomegalia o linfoadenopatia generalizzata attribuibili a AIG; assenza di uveite attiva; VES normale (

Alla settimana 16, tutte le componenti ACR Ped hanno mostrato un miglioramento clinicamente rilevante rispetto al basale (vedere Tabella 8).

Tabella 8

Miglioramenti rispetto al basale nelle componenti ACR Ped alla settimana 16°

	Percentuale mediana di miglioramento
	Simponi 30 mg/m2 nb = 173
Valutazione globale della malattia da parte del medico (VASc 0-10 cm)	88%
Valutazione globale del benessere generale da parte del soggetto/genitore (VAS 0-10 cm)	67%
Numero di articolazioni attive	92%
Numero di articolazioni con una limitata gamma di movimenti	80%
Funzionalità fisica in base al CHAQd	50%
VES (mm/h)e	33%

a basale = settimana 0

b "n" riflette i pazienti arruolati

c VAS: Scala Analogica Visiva

d CHAQ: Child Health Assessment Questionaire

e VES (mm/h): velocità di eritrosedimentazione (millimetri per ora)

L'endpoint primario dello studio, la percentuale di bambini che erano responder ACR Ped 30 alla settimana 16 e che non avevano presentato una riacutizzazione tra la settimana 16 e la settimana 48, non è stato raggiunto. La maggior parte dei bambini non aveva presentato una riacutizzazione tra la settimana 16 e la settimana 48 (59% nel gruppo Simponi + MTX e 53% nel gruppo placebo + MTX, rispettivamente; p = 0,41).

Un'analisi per sottogruppo pre-specificata dell'endpoint primario in base ai valori di PCR al basale (≥ 1 mg/dL vs

Alla settimana 48, il 53% e il 55% dei bambini nel gruppo Simponi + MTX e nel gruppo placebo + MTX, rispettivamente, erano responder ACR Ped 30 e il 40% e il 28% dei bambini nel gruppo Simponi + MTX e nel gruppo placebo + MTX, rispettivamente, hanno ottenuto una malattia non attiva.

L'Agenzia Europea dei Medicinali ha rinviato l'obbligo di presentare i risultati degli studi con Simponi nella popolazione pediatrica per la colite ulcerosa (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull'uso pediatrico).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Dopo un'unica somministrazione di golimumab per via sottocutanea a soggetti sani o a pazienti con AR, il tempo medio per raggiungere le concentrazioni sieriche massime (Tmax) variava fra 2 e 6 giorni. Un'iniezione sottocutanea di golimumab da 50 mg in soggetti sani ha prodotto una concentrazione sierica massima (Cmax) media ± deviazione standard di 3,1 ± 1,4 mcg/mL.

Dopo un'unica iniezione sottocutanea da 100 mg, l'assorbimento di golimumab era simile nel braccio, nell'addome e nella coscia, con una biodisponibilità media assoluta del 51%. Poiché golimumab ha evidenziato parametri farmacocinetici quasi proporzionali alla dose dopo una somministrazione per via sottocutanea, si prevede che la biodisponibilità assoluta di una dose di golimumab da 50 mg o da 200 mg sia analoga.

Distribuzione

Dopo un'unica somministrazione EV, il volume medio di distribuzione era di 115 ± 19 mL/kg.

Eliminazione

La clearance sistemica di golimumab è stata stimata essere di 6,9 ± 2,0 mL/die/kg. Il valore dell'emivita terminale è stato stimato essere di circa 12 ± 3 giorni nei soggetti sani e presentava valori analoghi nei pazienti con AR, AP, SA o CU.

Quando è stata somministrata per via sottocutanea una dose di golimumab da 50 mg in pazienti con AR, AP o SA ogni 4 settimane, le concentrazioni sieriche hanno raggiunto lo steady state entro la settimana 12. Con l'uso concomitante di MTX, il trattamento con golimumab da 50 mg per via sottocutanea ogni 4 settimane ha prodotto una concentrazione sierica minima media (± deviazione standard) allo steady state di circa 0,6 ± 0,4 mcg/mL nei pazienti con AR in fase attiva, nonostante la terapia con MTX, di circa 0,5 ± 0,4 mcg/mL nei pazienti con AP attiva, e di circa 0,8 ± 0,4 mcg/mL nei pazienti con SA. Concentrazioni sieriche medie di valle di golimumab allo steady state in pazienti con SpA assiale nr sono state simili a quelle osservate in pazienti con SA dopo somministrazione sottocutanea di 50 mg di golimumab ogni 4 settimane.

I pazienti con AR, AP o SA, che non hanno ricevuto MTX in cosomministrazione, avevano concentrazioni minime di golimumab allo steady state più basse di circa il 30% rispetto a quelle dei pazienti che hanno ricevuto golimumab con MTX. In un limitato numero di pazienti con AR trattati con golimumab per via sottocutanea per un periodo superiore a 6 mesi, la cosomministrazione di MTX ha ridotto la clearance apparente di golimumab di circa il 36%. Tuttavia, le analisi farmacocinetiche della popolazione indicano che l'uso concomitante di FANS, corticosteroidi per via orale o sulfasalazina non ha influenzato la clearance apparente di golimumab.

A seguito di dosi di induzione da 200 mg e 100 mg di golimumab rispettivamente alla settimana 0 e 2, e successivamente dosi di mantenimento da 50 mg o 100 mg di golimumab per via sottocutanea ogni 4 settimane in pazienti con CU, le concentrazioni sieriche di golimumab hanno raggiunto lo steady state approssimativamente 14 settimane dopo l'inizio della terapia. Il trattamento con 50 mg o 100 mg di golimumab per via sottocutanea ogni 4 settimane durante il mantenimento ha dato luogo ad una concentrazione sierica media di valle allo steady state di circa 0,9 ± 0,5 mcg/mL e 1,8 ± 1,1 mcg/mL, rispettivamente.

In pazienti con CU trattati con 50 mg o 100 mg di golimumab per via sottocutanea ogni 4 settimane, l'uso concomitante di immunomodulatori non ha avuto un effetto sostanziale sui livelli di valle di golimumab allo steady state.

I pazienti che hanno sviluppato anticorpi anti-golimumab hanno avuto in linea di massima basse concentrazioni sieriche di valle di golimumab allo steady state (vedere paragrafo 5.1).

Linearità

Golimumab, in pazienti con AR, ha mostrato parametri farmacocinetici approssimativamente proporzionali alla dose al di sopra del range di dosaggio di 0,1 - 10,0 mg/kg dopo un'unica dose endovenosa. A seguito di una dose singola SC in soggetti sani, parametri farmacocinetici approssimativamente proporzionali alla dose sono stati osservati anche al di sopra di un range di dose compreso tra 50 mg e 400 mg.

Effetto del peso sulla farmacocinetica

Vi è una tendenza verso una clearance apparente di golimumab più elevata con l'aumento del peso (vedere paragrafo 4.2).

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica di golimumab è stata determinata in 173 bambini con AIGp di età compresa tra 2 e 17 anni. Nello studio AIGp, i bambini trattati con golimumab 30 mg/m² (massimo 50 mg) per via sottocutanea ogni 4 settimane, avevano concentrazioni mediane di valle di golimumab allo steady state che erano simili tra i differenti gruppi di età e che erano anche simili o lievemente più alte di quelle viste in pazienti adulti con AR trattati con 50 mg di golimumab ogni 4 settimane.

I modelli e le simulazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche di popolazione in bambini con AIGp hanno confermato la relazione tra esposizioni sieriche di golimumab ed efficacia clinica e supportano che il regime posologico di 50 mg di golimumab ogni 4 settimane nei bambini con AIGp di almeno 40 kg di peso permette di raggiungere esposizioni simili a quelle che hanno mostrato di essere efficaci negli adulti.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi ripetute, tossicità riproduttiva e dello sviluppo.

Non sono stati condotti studi di mutagenesi, fertilità animale, né studi di cancerogenesi a lungo termine con golimumab.

In uno studio sulla fertilità e sulla funzionalità riproduttiva generale del topo, utilizzando un anticorpo analogo che inibisce selettivamente l'attività funzionale del TNF? murino, il numero di femmine di topo gravide si era ridotto. Non è noto se questi risultati fossero dovuti agli effetti sui maschi e/o sulle femmine. In uno studio sulla tossicità in fase evolutiva, condotto nei topi dopo la somministrazione dello stesso anticorpo analogo e nelle scimmie cynomolgus impiegando golimumab, non c'è stata alcuna indicazione di tossicità materna, embriotossicità o teratogenicità.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Sorbitolo (E420)

L-istidina

L-istidina monocloridrato monoidrato

Polisorbato 80

Acqua per preparazioni iniettabili.

06.2 Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.

06.3 Periodo di validità

22 mesi

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C).

Non congelare.

Tenere la penna pre-riempita o la siringa pre-riempita nell'imballaggio esterno, per proteggere il medicinale dalla luce.

06.5 Natura del confezionamento primario e contenuto della confezione

Simponi 50 mg soluzione iniettabile in penna pre-riempita

0,5 mL di soluzione in una siringa pre-riempita (vetro di tipo 1) con un ago fisso (acciaio inossidabile) e un cappuccio per l'ago (gomma contenente lattice), in una penna pre-riempita. Simponi è disponibile in confezioni contenenti 1 penna pre-riempita e multiconfezioni contenenti 3 (3 confezioni da 1) penne pre-riempite.

Simponi 50 mg soluzione iniettabile in siringa pre-riempita

0,5 mL di soluzione in una siringa pre-riempita (vetro di tipo 1) con un ago fisso (acciaio inossidabile) e un cappuccio per l'ago (gomma contenente lattice). Simponi è disponibile in confezioni contenenti 1 siringa pre-riempita e multiconfezioni contenenti 3 (3 confezioni da 1) siringhe pre-riempite.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione

Simponi è fornito in una penna pre-riempita monouso chiamata SmartJect o in una siringa pre-riempita monouso. Ciascuna confezione di Simponi è provvista di istruzioni per l'uso che descrivono completamente l'utilizzo della penna o della siringa. Una volta tolta la penna pre-riempita o la siringa pre-riempita dal frigorifero, occorre lasciare che raggiunga la temperatura ambiente attendendo per 30 minuti, prima di iniettare Simponi. La penna o la siringa non deve essere agitata.

La soluzione è da limpida a lievemente opalescente, da incolore a giallo chiaro e può contenere qualche piccola particella di proteine translucida o bianca. Questo aspetto non è insolito per soluzioni contenenti proteine.

Simponi non deve essere usato se la soluzione ha cambiato colore, è torbida o contiene particelle estranee visibili.

Le istruzioni complete per la preparazione e la somministrazione di Simponi in una penna pre-riempita o in una siringa pre-riempita, vengono fornite nel foglio illustrativo.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Janssen Biologics B.V.

Einsteinweg 101

2333 CB Leiden

Paesi Bassi

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/09/546/001 1 penna pre-riempita

EU/1/09/546/002 3 penne pre-riempite

EU/1/09/546/003 1 siringa pre-riempita

EU/1/09/546/004 3 siringhe pre-riempite

039541014

039541026

039541038

039541040

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE O DEL RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 1 ottobre 2009

Data del rinnovo più recente: 19 giugno 2014

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

02 febbraio 2017

11.0 PER I RADIOFARMACI, DATI COMPLETI SULLA DOSIMETRIA INTERNA DELLA RADIAZIONE

12.0 PER I RADIOFARMACI, ULTERIORI ISTRUZIONI DETTAGLIATE SULLA PREPARAZIONE ESTEMPORANEA E SUL CONTROLLO DI QUALITÀ