Sativex - Foglio Illustrativo

IndicazioniPerché si usa Sativex? A cosa serve?

Che cos'è Sativex

Sativex è uno spray orale che contiene estratti di cannabis detti cannabinoidi.

A che cosa serve Sativex

Sativex è usato nella sclerosi multipla (SM) per alleviare i sintomi di rigidità muscolare, denominata anche "spasticità". Spasticità significa che c'è un aumento del normale tono muscolare che fa sentire il muscolo più duro o rigido. Ciò significa che muovere i muscoli è più difficile del normale.

Sativex viene usato quando altri medicinali non hanno migliorato la rigidità dei muscoli.

La sua prova di 4 settimane con Sativex

Solo un medico specialista può prescrivere il trattamento con Sativex.

• Prima di iniziare la terapia con Sativex, lo specialista valuterà la gravità della sua rigidità muscolare. Valuterà quanto efficacemente hanno funzionato altre terapie.
• Avrà quindi inizio il trattamento di prova con Sativex della durata di quattro settimane. Successivamente, lo specialista eseguirà un'altra valutazione per accertare se Sativex ha migliorato la sua rigidità muscolare.
• Lei potrà continuare il trattamento con Sativex soltanto se dopo queste quattro settimane avrà dimostrato di avere ottenuto significativi miglioramenti dei sintomi connessi alla spasticità.

ControindicazioniQuando non dev'essere usato Sativex

Non usi Sativex:

• Se è allergico agli estratti della cannabis o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale (elencati al paragrafo 6).
• Se lei o un parente diretto è affetto da problemi mentali quali schizofrenia, psicosi o da altri disturbi psichiatrici significativi; ciò non include la depressione associata alla sclerosi multipla.
• Se sta allattando al seno.

Se una qualsiasi delle situazioni sopra elencate la riguarda, non prenda questo medicinale. In caso di dubbio, prima di usare Sativex consulti il medico o il farmacista.

Precauzioni per l'usoCosa serve sapere prima di prendere Sativex

Si rivolga al medico o al farmacista prima di usare Sativex:

• se è in stato di gravidanza o desidera pianificare una gravidanza. Sia che lei sia maschio o femmina, deve usare un valido metodo contraccettivo quando prende questa medicina (veda anche il successivo paragrafo "Gravidanza, allattamento e contraccezione (uomini e donne)")
• se ha meno di 18 anni
• se è affetto da epilessia o soffre regolarmente di crisi epilettiche (attacchi)
• è affetto da problemi al fegato o ai reni
• se è affetto da gravi scompensi cardiaci quali angina pectoris, se ha avuto un infarto miocardico in precedenza, se è affetto da ipertensione non controllata o ha problemi di frequenza cardiaca
• se è anziano, particolarmente se trova difficile svolgere attività quotidiane quali la preparazione di cibi caldi e bevande
• se in passato ha fatto abuso di droga o sostanze stupefacenti.

Se una qualsiasi delle situazioni sopra elencate la riguarda (o non è sicuro), prima di usare Sativex consulti il medico o il farmacista.

Per chi svolge attività sportiva: l'uso del farmaco senza necessità terapeutica costituisce doping e può determinare comunque positività ai test anti-doping.

InterazioniQuali farmaci o alimenti possono modificare l'effetto di Sativex

Altri medicinali e Sativex

Informi il medico o il farmacista se sta usando, ha recentemente usato o potrebbe usare qualsiasi altro medicinale. Poiché Sativex può influenzare l'azione di altri medicinali e altri medicinali possono influire sull'azione di Sativex.

In particolare informi il medico o il farmacista se sta assumendo o ha assunto uno qualsiasi dei seguenti medicinali:

• Medicine che riducono l'ansia (sedativi) o che la fanno dormire meglio (ipnotici). Queste medicine possono aumentare gli effetti collaterali di Sativex e possono aumentare il rischio di cadute o di altri incidenti.
• Medicine per rilassare i muscoli, come baclofen o diazepam, perché prendendo Sativex con queste medicine può aumentare il rischio di cadute.

Se pensa che uno qualsiasi degli eventi sopra elencati la riguardi, prima di usare Sativex consulti il medico o il farmacista. Se consulta altri medici o viene ricoverato in ospedale, informi di tutte i medicinali che assume.

Sativex con cibi, bevande e alcol

• In genere, le bevande alcoliche devono essere evitate quando si assume Sativex, specialmente all'inizio del trattamento o quando si cambia la dose. Se beve alcol mentre prende Sativex, sappia che l'uso di Sativex insieme all'alcol può aumentare i suoi effetti collaterali (es. perdita dell'equilibrio o minore capacità di reagire rapidamente) che possono aumentare il rischio di cadute e altri incidenti.
• Può assumere Sativex con cibo o senza (ma prima legga il seguente paragrafo 3 "Come usare Sativex").

AvvertenzeÈ importante sapere che:

Gravidanza, allattamento e contraccezione (uomini e donne)

• Se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza, o se sta allattando con latte materno chieda consiglio al medico o al farmacista prima di usare questo medicinale.
• Sativex non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che il medico non lo raccomandi in modo specifico.
• Sia le donne che gli uomini che prendono questo medicinale devono usare un metodo contraccettivo affidabile. Continui a usarlo per almeno tre mesi dopo la sospensione della terapia.
• Sativex non deve essere assunto durante l'allattamento con latte materno.

Se è incinta o allatta, chieda sempre il consiglio del medico prima di assumere qualsiasi medicinale.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

• Quando inizia l'assunzione di Sativex non deve guidare o usare macchinari finché non assumerà una dose giornaliera stabile.
• Sativex può causare sonnolenza o capogiri, che possono alterare il suo giudizio e l'esecuzione di lavori specializzati. Sono stati riportati, inoltre, rari casi di transitoria perdita di coscienza.
• Quando si sarà abituato all'assunzione di Sativex con una dose stabile, non dovrà guidare o usare macchinari qualora Sativex causi effetti come sonnolenza o capogiri che possano alterare la sua capacità di svolgere tali operazioni. Se ha dei dubbi, non guidi e non utilizzi macchinari.

Viaggi all'estero con Sativex

Prima di andare all'estero, verifichi se può portare legalmente questo medicinale. Ciò è valido anche per i paesi di transito.

• Sativex è un farmaco in regime controllato, il cui stato giuridico varia da paese a paese.
• In alcuni paesi potrebbe essere illegale guidare quando si assume Sativex.

Sativex contiene etanolo e propilenglicole

• Sativex contiene circa il 50% v/v di etanolo (alcol) ad es. fino a 40 mg per dose. La quantità di alcol presente nella massima dose giornaliera per la maggioranza dei pazienti (12 spruzzi) è circa la stessa contenuta in due cucchiai da tè (10 ml) di birra e in circa un cucchiaio da tè (5 ml) di vino.

Questo medicinale può essere pericoloso per chi soffre di alcolismo.

• Sativex contiene propilen glicole che può causare irritazione.

Dose, Modo e Tempo di SomministrazioneCome usare Sativex: Posologia

Usi questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni di questo foglio o quello che le ha detto il medico. Se ha dubbi consulti il medico o il farmacista.

Usi Sativex solo in bocca, sulle pareti della bocca o sotto la lingua.

• Può prendere Sativex con o senza cibo. Tuttavia l'assunzione di Sativex con il cibo può influenzare la quantità che viene assunta dal suo corpo. Se possibile, deve cercare di prendere Sativex ogni volta nello stesso modo relativamente al cibo in modo da avere ogni volta lo stesso effetto.

Apertura del flacone spray e approntamento per l'uso

1. Tolga il flacone spray dal frigorifero (vedere le informazioni importanti sulla conservazione di Sativex, nel paragrafo 5).
2. Scriva la data di apertura del flacone su uno degli adesivi presenti nella scatola. Applichi l'adesivo sul flacone, per poter controllare la data. Non usi lo spray dopo che è stato aperto per più di 6 settimane (42 giorni).
3. Agiti delicatamente il flacone spray prima dell'uso.
4. Tolga il cappuccio di protezione.
5. Tenga il flacone spray tra il pollice e il medio, e metta l'indice sull'ugello.
6. Tenga il flacone in posizione verticale quindi spruzzi due o tre volte su un fazzolettino di carta finché non produce uno spruzzo molto fine. Questi spruzzi innescano la pompa e assicurano che funzioni correttamente.
7. Ora lo spray è pronto per l'uso. Non occorrerà innescare di nuovo la pompa finché non aprirà un nuovo flacone spray.

Come usare lo spray

1. Tenga il flacone spray tra il pollice e il medio e metta l'indice sull'ugello.
2. Lo tenga in posizione verticale, in modo da dirigere lo spruzzo in bocca. Diriga l'ugello sotto la lingua o sulle pareti della bocca. Ogni volta che usa lo spray, diriga lo spruzzo in un punto diverso della bocca onde evitare fastidi in un punto localizzato.
3. Prema l'ugello con fermezza. Non assuma più di uno spruzzo per volta, anche se pensa di aver ricevuto solo una piccola quantità di spray.
4. Posizioni di nuovo il cappuccio di protezione sul flacone.

In caso di spruzzo accidentale agli occhi, li lavi il più presto possibile con acqua.

• Non inali lo spray.
• Non spruzzi in presenza di bambini o animali da compagnia.
• Non utilizzi lo spray nelle adiacenze di fiamme libere o fonti di calore.

Decidere quanto spray usare

Il numero di spruzzi necessari ogni giorno dipende da lei. Ognuno ha bisogno di un numero di spruzzi diverso per ottenere il miglior sollievo dalla propria rigidità muscolare, con il minor numero di effetti indesiderati.

• Quando inizia ad usare Sativex deve osservare i giorni e gli orari riportati nella tabella di seguito finché non trova il numero di spruzzi che è più adatto a lei.
• Quando ritiene di aver raggiunto il numero di spruzzi più adatto per lei, non aumenti più il dosaggio. Ciò può richiedere pochi giorni o fino a due settimane. Cerchi di utilizzare questo numero di spruzzi ogni giorno; potrà quindi distribuire gli spruzzi in modo uniforme durante la giornata.
• Non usi più di uno spray per volta. Lasci sempre almeno 15 minuti tra due spruzzi.
• Durante i primi due giorni che utilizza Sativex eviti di sovraffaticarsi finché non conoscerà l'entità dell'impatto del medicinale.
• Se inizia a sentire degli effetti indesiderati (generalmente capogiri) usi uno spruzzo in meno ogni giorno finché non troverà il miglior sollievo per la rigidità muscolare con il minor numero di effetti indesiderati.
• Quando avrà trovato il numero di spruzzi più efficace, cerchi di utilizzarlo ogni giorno. Può quindi distribuire gli spruzzi in modo uniforme nell'arco della giornata, nel modo migliore per lei. Lasci sempre trascorrere almeno quindici minuti tra uno spruzzo e l'altro.

Giorno	Numero di applicazioni spray mattutine	Numero di applicazioni spray serali	(Numero compl. applic. spray al giorno)
1	0	1	1
2	0	1	1
3	0	2	2
4	0	2	2
5	1	2	3
6	1	3	4
7	1	4	5
8	2	4	6
9	2	5	7
10	3	5	8
11	3	6	9
12	4	6	10
13	4	7	11
14	5	7	12

Non usi più di 12 spruzzi al giorno a meno che glielo dica il suo medico.

SovradosaggioCosa fare se avete preso una dose eccessiva di Sativex

Se usa più Sativex di quanto deve

Se dovesse prendere accidentalmente una maggiore quantità di Sativex di quanta è normalmente necessaria, può:

• vedere o udire cose che non esistono (allucinazioni)
• avere una sensazione di capogiro, sonnolenza o confusione
• sentire un cambiamento della frequenza cardiaca.
• Informi il medico o il farmacista se ha usato più Sativex di quanto doveva.

Se dimentica di usare Sativex

• Se dimentica di assumere una dose, applichi uno spruzzo non appena se ne rende conto o quando ne sente il bisogno.
• Non prenda una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose.

Come capire se il flacone spray è quasi vuoto

Dopo avere usato i tre spruzzi di innesco, il flacone spray contiene fino a 90 spruzzi misurati. Quando il flacone spray è quasi vuoto, il rumore che sente quando lo usa può cambiare. Può anche notare una differenza nello spray quando lo spruzza in bocca. Ciò accade perché il flacone spray è quasi vuoto. In tal caso dovrà aprire un nuovo flacone spray.

Se interrompe il trattamento con Sativex

Se per qualsiasi motivo decide di interrompere l'uso di Sativex, informi il medico o il farmacista. L'interruzione improvvisa dell'assunzione di questo medicinale può influire temporaneamente sul sonno, sull'appetito o sulle emozioni. Se interrompe l'assunzione di Sativex, di solito la rigidità muscolare ritorna gradualmente.

Se ha qualsiasi dubbio sull'uso di questo medicinale, si rivolga al medico o al farmacista.

Effetti IndesideratiQuali sono gli effetti collaterali di Sativex

Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati, sebbene non tutte le persone li manifestino. Questi sono più probabili all'inizio della terapia. Nella maggioranza dei casi, gli effetti collaterali sono abbastanza lievi e in genere scompaiono in poche giorni.

• Se è affetto da uno dei seguenti effetti collaterali, usi un minor numero di spruzzi o interrompa l'uso di Sativex finché non si sente di nuovo normale.
• Quando riprende l'uso del medicinale, assuma il numero di spruzzi che usava quando non sentiva questi effetti indesiderati.
• Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico o al farmacista.

Molto comuni (si verificano in più di 1 persona su 10)

• Capogiri o senso di stanchezza.

Comuni (si verificano in meno di 1 persona su 10)

• Senso di depressione o confusione.
• Forte agitazione o perdita di contatto con la realtà.
• Problemi di memoria o difficoltà di concentrazione.
• Sonnolenza o stordimento.
• Vista offuscata.
• Difficoltà a parlare.
• Mangiare più o meno del solito.
• Cambiamento del senso del gusto o bocca secca.
• Stitichezza o diarrea.
• Sentirsi o avere la sensazione di star male.
• Problemi alla bocca, fra cui bruciore, dolore o ulcere.
• Mancanza di energia o senso di debolezza o di malessere generale.
• Sentirsi anormali o ebbri.
• Perdita di equilibrio o cadere.

Non comuni (si verificano in meno di 1 persona su 100)

• Vedere o udire cose che non esistono (allucinazioni).
• Credere in idee che non sono vere.
• Credere che gli altri sono contro di lei.
• Pensieri di suicidio.
• Svenimenti.
• Alterazioni della frequenza del polso, della frequenza cardiaca o della pressione sanguigna.
• Mal di gola o gola infiammata.
• Mal di pancia.
• Cambiamento del colore di bocca o denti .
• Irritazione dove viene spruzzato Sativex.
• Bocca rossa e gonfia o spellata all'interno. Non continuare a spruzzare su queste zone.

Segnalazione degli effetti indesiderati

Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico o al farmacista. Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. Segnalando gli effetti indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.

Scadenza e Conservazione

• Tenga questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.
• Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sull'etichetta e sulla scatola dopo {SCAD}. La data di scadenza si riferisce all'ultimo giorno di quel mese.
• Prima di essere aperto, Sativex va conservato in posizione verticale nella scatola, in frigorifero (tra 2°C e 8°C). Se non viene conservato in frigorifero diventa instabile ed è improbabile che sia efficace.
• Quando è aperto, Sativex va conservato in posizione verticale a temperatura non superiore a 25°C.
• Una volta aperto, Sativex deve essere utilizzato entro 42 giorni.
• Non getti alcun medicinale nell'acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questa misura aiuterà a proteggere l'ambiente.

Composizione e forma farmaceutica

Cosa contiene Sativex

• I principi attivi sono estratti di cannabis. Ciascun millilitro (ml) contiene 38- 44 mg e 35-42 mg di due estratti (estratti molli) di Cannabis sativa L., foglie e fiori, equivalenti a 27 mg/ml di delta-9-tetraidrocannabinolo (THC) e 25 mg/ml di cannabidiolo (CBD). Ogni spruzzo eroga 100 microlitri contenenti 2,7 mg di THC e 2,5 mg di CBD.
• Gli altri componenti (eccipienti) - sono etanolo, glicole propilenico e olio di menta piperita.

Descrizione dell'aspetto di Sativex e contenuto della confezione

Sativex è un liquido giallo/bruno contenuto in un flacone spray di vetro da 10 ml dotato di una pompa. La pompa è protetta da un cappuccio di plastica.

Il flacone contiene fino a 90 spruzzi misurati (dopo i tre spruzzi di innesco) Sativex è confezionato in scatole da 1, 2, 3, 4, 5, 6, 10 o 12 flaconi spray. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate

Ulteriori informazioni su Sativex sono disponibili nella scheda "Riassunto delle Caratteristiche".

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

SATIVEX SPRAY PER MUCOSA ORALE

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

100 microlitri di spray contengono:

2,7 mg di delta-9-tetraidrocannabinolo (THC) e 2,5 mg di cannabidiolo (CBD).

Ogni ml contiene:

38-44 mg e 35-42 mg di due estratti (estratti molli) della Cannabis sativa L., folium cum flore (foglie e fiori di cannabis) corrispondenti a 27 mg di delta-9-tetraidrocannabinolo e a 25 mg di cannabidiolo.

Estrazione con solvente: diossido di carbonio liquido.

Eccipiente(i) con effetti noti: 100 microliti di spray contengono fino a 0,04 g di etanolo.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA

Spray per mucosa orale.

Soluzione giallo/marrone in contenitore spray.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Sativex è indicato come trattamento per alleviare i sintomi in pazienti adulti affetti da spasticità da moderata a grave dovuta alla sclerosi multipla (SM) che non hanno manifestato una risposta adeguata ad altri medicinali antispastici e che hanno mostrato un miglioramento clinicamente significativo dei sintomi associati alla spasticità nel corso di un periodo di prova iniziale della terapia.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Sativex è indicato solo per uso oromucosale.

Sativex deve essere usato in aggiunta ai trattamenti anti-spasticità attualmente utilizzati dal paziente.

Il trattamento con Sativex deve essere avviato e monitorato da medici esperti nel trattamento di pazienti affetti da questa patologia.

Adulti

Agitare il contenitore prima dell'uso e applicare lo spray in diversi siti della superficie oromucosale cambiando il sito di somministrazione ogni volta che il prodotto è utilizzato.

È consigliabile informare i pazienti che in alcuni casi sono necessarie due settimane per individuare la dose ottimale e che effetti indesiderati potrebbero insorgere durante questo periodo, soprattutto capogiri. Tali effetti indesiderati si presentano normalmente in forma lieve e scompaiono dopo pochi giorni. I medici devono tuttavia considerare la possibilità di mantenere la dose somministrata, di ridurla oppure di sospendere, almeno temporaneamente, il trattamento a seconda della gravità e intensità degli effetti indesiderati.

Per minimizzare la variabilità della biodisponibilità in ogni paziente, per quanto possibile, la somministrazione di Sativex deve essere standardizzata rispetto all'assunzione del cibo (vedere il paragrafo 4.5). Inoltre, iniziare o interrompere alcuni medicinali in concomitanza può richiedere una nuova titolazione (vedere paragrafo 4.5).

Periodo di titolazione

Si richiede un periodo di titolazione per ottenere la dose ottimale. Il numero e la frequenza delle applicazioni dello spray variano da paziente a paziente.

Il numero di applicazioni spray va aumentato ogni giorno seguendo lo schema riportato di seguito. La dose pomeridiana/serale va somministrata in qualsiasi momento tra le 16.00 e l'ora di coricarsi. In caso di aggiunta di una dose mattutina, questa va assunta tra l'ora del risveglio e mezzogiorno. Il paziente può continuare a aumentare gradualmente la dose fino a un massimo di 12 applicazioni spray giornaliere, fino a ottenere l'ottimale alleviamento dei sintomi. Si deve osservare un intervallo di almeno 15 minuti tra un'applicazione e quella successiva.

Giorno	Numero di applicazioni spray mattutine	Numero di applicazioni spray serali	(Numero compl. applic. spray al giorno)
1	0	1	1
2	0	1	1
3	0	2	2
4	0	2	2
5	1	2	3
6	1	3	4
7	1	4	5
8	2	4	6
9	2	5	7
10	3	5	8
11	3	6	9
12	4	6	10
13	4	7	11
14	5	7	12

Periodo di mantenimento

A completamento del periodo di titolazione, si consiglia ai pazienti di mantenere la dose ottimale ottenuta. La dose mediana somministrata negli studi clinici in pazienti affetti da sclerosi multipla è di otto applicazioni spray al giorno. Una volta ottenuta la dose ottimale, i pazienti possono applicare la dose durante il corso della giornata a seconda della risposta e livello di tolleranza individuali. Aumenti o diminuzioni della dose potrebbero risultare appropriati in caso di alterazioni della gravità della malattia del paziente, cambiamenti delle terapie concomitanti somministrate o nel caso si manifestino fastidiose reazioni avverse. Dosi superiori a 12 applicazioni spray al giorno non sono raccomandate.

Valutazione da parte del medico

Prima di avviare la terapia è consigliabile effettuare una valutazione approfondita della gravità dei sintomi associati alla spasticità e della risposta a medicinali antispastici abituali. L'uso di Sativex è indicato solo in pazienti affetti da spasticità da moderata a grave che non hanno avuto una risposta adeguata ad altri medicinali antispastici. La risposta del paziente a Sativex va rivalutata dopo quattro settimane dall'inizio del trattamento. Se non si riscontra alcun miglioramento clinicamente significativo dei sintomi associati alla spasticità nel corso del periodo iniziale di prova della terapia, è necessario sospendere il trattamento con questo medicinale. Negli studi clinici, tale parametro è stato definito come miglioramento di almeno il 20% dei sintomi associati alla spasticità utilizzando una scala di autovalutazione del paziente da 0 a 10 (vedere paragrafo 5.1). La validità del trattamento a lungo termine va riveduta periodicamente.

Bambini

L'uso di Sativex non è raccomandato nei bambini o adolescenti al di sotto di 18 anni di età per l'assenza di dati sulla sicurezza e l'efficacia.

Anziani

Non sono stati effettuati studi specifici negli anziani anche se negli studi clinici sono stati inclusi pazienti fino a 90 anni di età. Considerato che nei pazienti anziani vi sono maggiori probabilità che insorgano reazioni avverse del sistema nervoso centrale, è necessario fare attenzione in termini di sicurezza personale, ad esempio nella preparazione di cibi e bevande calde.

Pazienti affetti da significativa compromissione epatica o renale

Non sono disponibili studi su pazienti con funzionalità epatica o renale compromessa. Tuttavia, in queste popolazioni, gli effetti di Sativex possono essere ampliati o prolungati. In questi pazienti è raccomandata una frequente valutazione clinica (vedere il paragrafo 4.4).

04.3 Controindicazioni

L'uso di Sativex è controindicato in pazienti:

• con ipersensibilità ai cannabinoidi o a uno qualsiasi degli eccipienti;

• con storia o storia familiare nota o sospetta di schizofrenia o di altre malattie psicotiche, storia di gravi disturbi della personalità o altri significativi disturbi psichiatrici, esclusa la depressione associata alla malattia concomitante;

• che allattano (a causa degli elevati livelli di cannabinoidi eventualmente presenti nel latte materno e dei potenziali effetti avversi sullo sviluppo del bambino).

04.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego

Sono stati comunemente riportati capogiri da lievi a moderati. Tale effetto si verifica più frequentemente durante le prime settimane di trattamento.

L'uso di Sativex non è raccomandato nei bambini o adolescenti al di sotto di 18 anni di età per l'assenza di dati sulla sicurezza e l'efficacia.

Alterazioni della frequenza cardiaca e della pressione sanguigna sono state osservate dopo la prima somministrazione per cui è essenziale usare cautela dopo la dose iniziale del periodo di titolazione. Sono stati osservati episodi di svenimento. L'uso di Sativex non è raccomandato in pazienti in gravi condizioni cardiovascolari. Non sono tuttavia state riscontrate variazioni clinicamente rilevanti della durata degli intervalli QTc, PR o QRS, della frequenza cardiaca o della pressione arteriosa in volontari sani a cui sono state somministrate fino a 18 applicazioni spray di Sativex due volte al giorno.

Si consiglia di prestare attenzione quando si trattano pazienti con storia di epilessia o crisi epilettiche ricorrenti fino a quando non saranno disponibili ulteriori informazioni.

Sintomi psichiatrici quali ansia, allucinazioni, cambiamento d'umore e disturbi paranoidi sono state segnalate durante l'uso di Sativex. Probabilmente questi sintomi sono dovuti a effetti transitori sul SNC, sono di intensità live-moderata e ben tollerati. Può esserci remissione riducendo la dose o interrompendo il trattamento con Sativex.

In alcuni casi sono anche stati segnalati disorientamento (o confusione), allucinazioni e sintomi deliranti o reazioni psicotiche transitorie; in pochi casi, non si è potuta escludere una correlazione causale tra la somministrazione di Sativex e idee suicide. In tutte queste situazioni, il trattamento con Sativex deve essere immediatamente sospeso finchè il sintomo correlato si è risolto completamente.

Non sono stati eseguiti studi specifici in pazienti con compromissione epatica o renale significativa. THC e CBD vengono metabolizzati nel fegato e circa un terzo dei farmaci progenitori e dei relativi metaboliti viene eliminato nell'urina (e i restanti due terzi nelle feci). Alcuni metaboliti del THC potrebbero essere psicoattivi. Ne consegue che l'esposizione sistemica e gli effetti di Sativex dipendono sia dalla funzionalità renale che epatica e che nei pazienti con alterata funzionalità epatica o renale, gli effetti di Sativex potrebbero risultare eccessivi o prolungati. Si raccomanda quindi di sottoporre questi pazienti a una frequente valutazione clinica.

Sativex contiene circa il 50% v/v di etanolo. Ogni erogazione contiene fino a 0,04 g di etanolo. Un piccolo bicchiere di vino (125 ml) con contenuto nominale di etanolo di 12% v/v contiene circa 12 g di etanolo. La maggioranza dei pazienti risponde a dosi fino a 12 applicazioni spray al giorno che contengono meno di 0,5 g di etanolo.

Vi è il rischio di una maggiore incidenza di cadute in pazienti nei quali si è avuta una riduzione della spasticità e la cui forza muscolare è insufficiente a mantenere la postura o l'andatura. Oltre al maggior rischio di caduta, le reazioni avverse del sistema nervoso centrale attribuibili a Sativex, particolarmente negli anziani, potrebbero potenzialmente avere un impatto su diversi aspetti della sicurezza personale come, ad esempio, la preparazione di cibi e di bevande calde.

Nonostante sussista un rischio teorico di assuefazione ai rilassanti muscolari quali il baclofen e le benzodiazepine, aumentando in tal modo il rischio di caduta, tale effetto non è stato riscontrato in nessuno studio clinico condotto con Sativex. È tuttavia necessario avvertire i pazienti dell'esistenza di tale possibilità.

Nonostante non sia stato riscontrato alcun effetto sulla fertilità, ricerche indipendenti condotte su animali hanno evidenziato che i cannabinoidi influiscono sulla spermatogenesi. Le pazienti in età fertile e i pazienti con partner in età fertile devono assicurarsi di adottare precauzioni contraccettive sicure per tutta la durata del trattamento e nei tre mesi successivi alla sua sospensione (vedere paragrafo 4.6).

Pazienti con storia di abuso di sostanze potrebbero essere più propensi ad abusare anche di Sativex (vedere paragrafo 5.1).

La sospensione improvvisa del trattamento a lungo termine con Sativex non ha evidenziato un andamento coerente o un profilo temporale dei sintomi simili a quelli da astinenza e l'eventuale conseguenza è limitata a disturbi temporanei del sonno, delle emozioni e dell'appetito in alcuni pazienti. Non si è osservato un aumento del dosaggio giornaliero nelle terapie a lungo termine e i livelli di 'intossicazionè riportati dai pazienti stessi sono bassi. Per questi motivi, la dipendenza da Sativex risulta improbabile.

Sono state riportate reazioni avverse associate alla via di somministrazione del prodotto. Le reazioni al sito di applicazione sono state prevalentemente un senso di puntura da lieve a moderato al momento dell'applicazione. Generalmente, le reazioni al sito di applicazione sono dolore, dolore alla bocca e disagio, disgeusia, ulcere buccali e glossodinia. Sono stati osservati due casi di leucoplachia che non sono mai stati confermati per via istologica; un terzo caso è risultato non correlato. Per queste ragioni, ai pazienti che osservano disagio o ulcerazione al sito di applicazione del prodotto è consigliato di variare il sito di applicazione all'interno della bocca e di non continuare a spruzzare il farmaco sulle membrane ulcerate o infiammate. Sono inoltre consigliate regolari ispezioni della mucosa orale nel caso di somministrazioni prolungate. Se le ulcere o le lesioni persistono, interrompere la somministrazione fino a completa risoluzione. Nel caso di viaggi all'estero, i pazienti devono essere avvisati che questa medicina potrebbe non essere legale in alcune nazioni: devono pertanto controllare il suo stato legale prima di viaggiare con Sativex.

Gravidanza e allattamento: vedere il paragrafo 4.6.

04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

I due principi attivi di Sativex, il delta-9-tetraidrocannabinolo (THC) e il cannabidiolo (CBD) vengono metabolizzati dal sistema enzimatico del citocromo P450.

In vitro, gli effetti inibitori di Sativex sui principali enzimi CYP450, CYP3A4 e CYP2C19 si manifestano a concentrazioni sostanzialmente più elevate rispetto ai massimi osservati negli studi clinici.

Non si prevedono pertanto interazioni con altre sostanze con azione a livello dell''isoenzima CYP 3A4

In uno studio in vitro condotto con estratti botanici 1:1% (v/v) di THC e di CBD, non è stata riscontrata alcuna induzione rilevante degli enzimi del citocromo P450 per gli enzimi CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 negli epatociti umani a dosi fino a 1mcM (314 ng/ml).

Il trattamento concomitante con il ketoconazolo, un inibitore del CYP3A4, ha comportato un aumento dei valori di Cmax e AUC del THC (pari rispettivamente a 1,2 e 1,8 volte), del suo metabolita primario (pari rispettivamente a 3 e 3,6 volte) e del CBD (pari rispettivamente a 2 e 2 volte). Di conseguenza, se durante il trattamento con Sativex si inizia o si interrompe il trattamento con inibitori del CYP3A4 (es. itraconazolo, ritonavir, claritromicina), è necessaria una nuova titolazione (vedere paragrafo 4.2).

In seguito al trattamento con la rifampicina, un induttore del CYP3A4, si è osservata una riduzione dei valori di Cmax e AUC del THC (40% e 20% rispettivamente), del suo metabolita primario (85% e 87% rispettivamente) e del CBD (50% e 60% rispettivamente). Di conseguenza, il trattamento concomitante con forti induttori degli enzimi (es. rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbitale, Erba di San Giovanni) deve essere evitato ogni qualvolta possibile. Se ritenuto necessario, si raccomanda un'accurata titolazione entro due settimane successive l'interruzione dell'induttore.

Si consiglia cautela nell'utilizzo di ipnotici, sedativi e di farmaci con potenziali effetti sedanti in quanto si potrebbe avere un effetto additivo della sedazione ed effetti sul rilassamento dei muscoli.

Nonostante non sia stato osservato un aumento di eventi avversi in seguito all'uso di Sativex in pazienti che già assumevano farmaci antispastici, si consiglia di fare attenzione quando Sativex viene somministrato in concomitanza con tali medicinali in quanto potrebbe verificarsi una riduzione del tono e della potenza muscolare con conseguente maggior rischio di caduta.

Sativex potrebbe interagire con l'alcol, con un effetto sul coordinamento, la concentrazione e sui riflessi. In genere le bevande alcoliche devono essere evitate durante l'uso di Sativex specialmente all'inizio del trattamento o quando si cambia la dose. I pazienti devono essere informati che se bevono alcolici mentre assumono Sativex, gli effetti additivi sul SNC possono alterare la loro capacità di guidare o di usare macchinari e aumentare il rischio di cadute.

04.6 Gravidanza ed allattamento

Non c'è sufficiente esperienza circa gli effetti di Sativex sulla riproduzione umana. Uomini e donne in età fertile devono pertanto adottare precauzioni contraccettive sicure per tutta la durata del trattamento e nei tre mesi successivi alla sua sospensione.

Gravidanza

Sativex non va usato durante la gravidanza fatta eccezione per i casi in cui i vantaggi offerti dal trattamento risultino maggiori dei possibili rischi per il feto e/o l'embrione.

Allattamento

Dati farmacodinamici/tossicologici disponibili su animali hanno dimostrato l'escrezione di Sativex e dei suoi metaboliti nel latte materno (per i dettagli vedere paragrafo 5.3). Non può essere escluso un rischio per il bambino allattato al seno. Sativex è controindicato durante l'allattamento al seno (vedere paragrafo 4.3).

Fertilità

In studi di fertilità su roditori, non ci sono stati effetti del trattamento con Sativex in maschi e femmine. Non ci sono stati effetti sulla fertilità dei nati da madri trattate con Sativex.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Sativex può produrre effetti indesiderati quali capogiri e sonnolenza che potrebbero compromettere la capacità di valutare diverse situazioni e di espletare lavori specializzati. I pazienti non devono guidare, usare macchinari o svolgere attività pericolose se accusano effetti collaterali sul sistema nervoso centrale quali capogiri o sonnolenza. I pazienti devono essere al corrente del fatto che sono stati riportati alcuni casi di perdita di conoscenza in seguito alla somministrazione di Sativex.

04.8 Effetti indesiderati

Il programma clinico relativo a Sativex ha fino ad oggi coinvolto oltre 1.500 pazienti affetti da sclerosi multipla in studi clinici placebo-controllati e in studi in aperto a lungo termine in cui alcuni pazienti hanno effettuato fino a 48 applicazioni spray al giorno.

Le reazioni avverse più comunemente riscontrate nelle prime quattro settimane di esposizione sono risultate capogiri, che si manifestano soprattutto durante il periodo iniziale di titolazione, e affaticamento. Queste reazioni vanno normalmente da lievi a moderate e scompaiono entro alcuni giorni anche se si continua il trattamento(vedere paragrafo 4.2). L'utilizzo dello schema di titolazione raccomandato ha comportato la diminuzione dell'incidenza dei sintomi di capogiri e affaticamento nelle prime quattro settimane.

La tabella sottostante indica la frequenza di eventi avversi, secondo la classificazione sistemica organica (SOC), che presentano una plausibile correlazione con la somministrazione di Sativex risultante da studi clinici placebo-controllati condotti su pazienti affetti da sclerosi multipla (alcuni di questi eventi avversi potrebbero essere attribuibili alla malattia concomitante).

MedDRa SOC	Molto comune ≥ 1/10	Comune da ≥ 1/100 a	Non comune da ≥ 1/1000 a
Infezioni e infestazioni			Faringite
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		Anoressia (compresa perdita di appetito), maggiore appetenza
Disturbi psichiatrici		Depressione, disorientamento, dissociazione, euforia	Allucinazioni (non specificate, uditive, visive), illusioni, paranoia, idee suicide, percezione delirante*
Patologie del sistema nervoso	Capogiri	Amnesia, disturbi dell'equilibrio, disturbi dell'attenzione, disartria, disgeusia, letargia, compromissione della memoria, sonnolenza	Sincope
Patologie dell'occhio		Visione annebbiata
Patologie dell'orecchio e del labirinto		Vertigini
Patologie cardiache			Palpitazioni, tachicardia
Patologie vascolari			Ipertensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche			Irritazione alla gola
Patologie gastrointestinali		Costipazione, diarrea, secchezza delle fauci, glossodinia, ulcere della bocca, nausea, fastidio orale, dolore orale, vomito	Dolori addominali (superiori), discolorazione della mucosa orale*, disturbi della mucosa orale, esfoliazione della mucosa orale*, stomatite, discolorazione dentale
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Affaticamento	Dolore nel sito di applicazione, astenia, senso di anormalità, senso di ubriachezza, malessere	Irritazione del sito di applicazione
Lesioni, avvelenamento e disturbi dovuti alla procedura medica		Cadute

* riportato in studi clinici in aperto a lungo termine.

Un singolo caso di bigeminismo ventricolare è stato riportato anche se nel contesto di un'acuta reazione allergica alle noci.

Vedere anche i paragrafi 4.4, 4.5 e 4.7.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione di reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso la Rete Nazionale di Farmacovigilanza di Agenzia Italiana del Farmaco, Sito web: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili

04.9 Sovradosaggio

Non sono state riportate esperienze di sovradosaggio intenzionale con Sativex nei pazienti. Tuttavia, in uno studio approfondito dell'intervallo QT relativamente a Sativex in 257 soggetti a cui sono state somministrate 18 applicazioni spray nel corso di un periodo di 20 minuti due volte al giorno sono stati osservati segni e sintomi di sovradosaggio/avvelenamento. Si è trattato di reazioni simili a quelle causate da intossicazione acuta compresi capogiri, allucinazioni, deliri, paranoia, tachicardia o bradicardia accompagnate da ipotensione. Su 41 soggetti che ricevevano dosi di 18 applicazioni spray due volte al giorno, tre hanno manifestato questi sintomi sotto forma di psicosi tossica temporanea scomparsa dopo la sospensione del trattamento. Ventidue soggetti a cui è stato somministrato questo elevato multiplo della dose raccomandata hanno completato con successo il periodo dello studio di 5 giorni.

In caso di sovradosaggio, il trattamento deve essere sintomatico e di supporto.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: altri analgesici e antipiretici.

Codice ATC: N02BG10.

L'Agenzia Europea del Farmaco ha rinviato l'obbligo di presentare i risultati di studi sulla spasticità con Sativex in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica. Vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull'uso pediatrico.

Meccanismo di azione

I recettori dei cannabinoidi e i recettori CB1 e CB2 fanno parte del sistema endocannabinoide umano (ECS) e come tali si trovano principalmente nei terminali nervosi dove svolgono un ruolo nella regolazione retrogada della funzione sinaptica. Il THC agisce quale agonista parziale in entrambi i recettori CB1 e CB2 imitando gli effetti degli endocannabinoidi che possono eventualmente modulare gli effetti dei neurotrasmettitori (ad es. ridurre gli effetti di neurotrasmettitori eccitatori quale il glutammato).

Nei modelli animali della sclerosi multipla e della spasticità, gli agonisti dei recettori CB hanno dimostrato di ridurre la rigidità degli arti e migliorare la funzione motoria. Questi effetti vengono inibiti dagli antagonisti dei recettori CB e il topo knockout per il recettore CB1 presenta una spasticità più grave. Nel modello del topo CREAE (encefalite autoimmune sperimentale cronica recidivante), Sativex ha portato ad una riduzione dose-correlata della rigidità degli arti posteriori.

Esperienza clinica

Sativex è stato studiato a dosi fino a 48 applicazioni spray al giorno in studi clinici controllati condotti per un periodo fino a 19 settimane su più di 1.500 pazienti affetti da sclerosi multipla. Negli studi pivotali effettuati per valutare l'efficacia e sicurezza di Sativex utilizzato per alleviare i sintomi nei pazienti affetti da spasticità da moderata a grave dovuta alla sclerosi multipla (SM), la misura di efficacia primaria è stata la scala di valutazione numerica (NRS) con punteggio da 0 a 10 con la quale i pazienti indicavano il livello medio dei propri sintomi associati alla spasticità nel corso delle ultime 24 ore. In tale scala, 0 corrisponde ad assenza di spasticità e 10 al grado di spasticità più elevato.

In un primo studio placebo-controllato di fase III con un periodo di trattamento di 6 settimane, la differenza rispetto al placebo è risultata statisticamente significativa mentre quella tra trattamenti di entità compresa tra 0,5 e 0,6 punti della scala NRS con punteggio da 0 a 10 è stata considerata di dubbia rilevanza clinica. Un'analisi dei pazienti rispondenti ha evidenziato che il 40% dei soggetti che assumeva Sativex e il 22% dei pazienti a cui era stato somministrato il placebo hanno risposto al trattamento con una riduzione del punteggio NRS superiore al 30%.

Un secondo studio di fase III di 14 settimane non ha evidenziato un effetto terapeutico significativo. La differenza rispetto al placebo sulla scala NRS è risultata di 0,2 punti.

È stato postulato che un effetto terapeutico clinicamente utile in alcuni pazienti può essere in parte nascosto da dati relativi a pazienti non rispondenti nelle analisi delle variazioni medie. Nelle analisi in cui venivano messi a confronto i punteggi NRS con l'impressione globale del paziente sul proprio stato di benessere (Patient Global Impression of Change (PGI)), le risposte NRS pari al 19% e al 28% venivano rispettivamente interpretate come un miglioramento clinicamente rilevante e come un "grande miglioramento" rispetto al PGI. Nelle analisi esplorative combinate eseguite a posteriori per i due studi sopra indicati, si è rilevato che un periodo di studio di 4 settimane condotto utilizzando un limite di risposta NRS del 20% è predittivo di una risposta conclusiva definita come riduzione del 30%.

Un terzo studio clinico di fase III ha incluso un periodo terapeutico sperimentale di 4 settimane prima di procedere alla randomizzazione. Lo studio clinico si proponeva di valutare i vantaggi offerti dal trattamento continuo nei pazienti che avevano otteneuto una risposta iniziale al trattamento. A 572 pazienti affetti da sclerosi multipla e spasticità refrattaria è stato somministrato Sativex in singolo cieco per quattro settimane. Dopo quattro settimane di trattamento attivo, 273 pazienti ottenevano una riduzione dei sintomi spastici di almeno il 20% sulla scala NRS, di questi 241 pazienti soddisfacevano il criterio di ammissione alla randomizzazione,con una variazione media di -3,0 punti su 10 dall'inizio del trattamento. Questi pazienti sono stati randomizzati a proseguire il trattamento attivo oppure a passare al placebo per la fase in doppio cieco di 12 settimane, per un periodo di trattamento complessivo di 16 settimane.

Durante la fase in doppio cieco i punteggi NRS medi nei pazienti che assumevano Sativex sono rimasti stabili (variazione media del punteggio NRS pari a -0,19 dalla randomizzazione), mentre i punteggi NRS medi nei pazienti che dal trattamento attivo erano passati ad assumere il placebo sono aumentati (variazione media del punteggio NRS pari a +0,64 e variazione della mediana +0.29). La differenza* tra i gruppi di trattamento è risultata di 0,84 (95% IC -1,29, -0,40).

* Differenza aggiustata per singolo centro, NRS al basale e quando camminavano.

Dei pazienti che hanno ottenuto una riduzione del 20% del punteggio NRS nella quarta settimana rispetto ai valori rilevati al momento dello screening e che nello studio clinico hanno continuato a ricevere il trattamento randomizzato, il 74% (gruppo di trattamento con Sativex) e il 51% (placebo) hanno ottenuto una riduzione del 30% nella settimana 16.

Di seguito vengono riportati i risultati conseguiti per gli endpoint secondari nel corso della fase randomizzata di 12 settimane. La maggioranza degli endpoint secondari ha evidenziato un andamento simile del punteggio NRS. I pazienti che hanno continuato ad assumere Sativex hanno mantenuto il miglioramento ottenuto nel periodo di trattamento iniziale di 4 settimane mentre i pazienti successivamente assegnati al gruppo trattato con placebo hanno registrato un peggioramento

Modified Ashworth Score: Sativex -0,1; placebo +1,8;

per la spasticità Differenza aggiustata -1,75 (95% IC -3,80, 0,30)

Frequenza degli spasmi (al giorno): Sativex -0,05; placebo +2,41;

Differenza aggiustata -2,53 (95% IC -4,27, -0,79)

Sonno disturbato da spasticità: Sativex -0,25; placebo +0,59;

(NRS da 0 a 10) Differenza aggiustata -0,88 (95% IC -1,25, -0,51)

Passeggiata di 10 metri cronometrata (secondi): Sativex -2,3; placebo +2,0;

Differenza aggiustata -3,34 (95% IC -6,96, 0,26)

Indice di motricità (braccio e gamba): Non si sono riscontrate differenze tra i gruppi di trattamento.

Indice di Barthel - Activities of Daily Living: Odds ratio per miglioramento: 2,04

L'impressione globale del paziente sulle variazioni sul suo stato di benessere (OR=1,71), l'impressione globale del care-giver sulle variazioni (OR=2,40) e l'impressione globale del medico sulle variazioni (OR=1,96) hanno tutte dimostrato una superiorità significativa dal punto di vista statistico per Sativex rispetto al placebo.

I vantaggi offerti a lungo termine dal proseguimento del trattamento sono stati valutati in uno studio randomizzato, placebo-controllato con gruppi paralleli sulla sospensione del farmaco in soggetti che assumevano Sativex a lungo termine. 36 pazienti con una durata media di assunzione di Sativex di 3,6 anni prima dell'inizio dello studio sono stati randomizzati a proseguire il trattamento con Sativex oppure a passare al placebo per 28 giorni. L'endpoint primario era il periodo che intercorreva fino al fallimento del trattamento definito come tempo trascorso tra il primo giorno del trattamento randomizzato e il raggiungimento di un aumento del 20% del punteggio NRS oppure tra il primo giorno del trattamento randomizzato e la sospensione prematura dal trattamento randomizzato. Il fallimento del trattamento è stato riportato nel 44% dei pazienti che assumeva Sativex e nel 94% dei pazienti assegnato al gruppo trattato con placebo. L'hazard ratio è risultato di 0,335 (95% IC 0,16, 0,69).

In uno studio disegnato per individuare il potenziale di abuso, Sativex assunto ad una dose di 4 applicazioni spray in un'unica somministrazione non ha evidenziato risultati significativamente diversi da quelli ottenuti con il placebo. Dosi più elevate di Sativex da 8 a 16 applicazioni spray in un'unica somministrazione hanno dimostrato un potenziale di abuso comparabile a dosi equivalenti di dronabinolo, un THCsintetico. In uno studio sull'intervallo QTc, una dose di 4 applicazioni spray di Sativex somministrata nel corso di 20 minuti due volte al giorno è risultata ben tollerata mentre una dose estremamente sovraterapeutica di 18 applicazioni spray nel corso di 20 minuti due volte al giorno ha comportato significativa psicoattività e compromissione cognitiva.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Sia THC che CBD vengono assorbiti abbastanza rapidamente dopo l'assunzione di Sativex (quattro applicazioni spray) e compaiono nel plasma entro 15 minuti dalla somministrazione di una singola dose oromucosale. Con Sativex, un valore medio di Cmax di circa 4 ng/ml è stato raggiunto dopo 45-120 minuti dalla somministrazione di una singola dose di 10,8 mg di THC e il farmaco è risultato generalmente ben tollerato con scarsa evidenza di significativa psicoattività.

Quando Sativex è somministrato con il cibo il valore medio della Cmax e AUC per il THC era di 1,6 e 2,8 volte superiore rispetto alla somministrazione a digiuno. I valori corrispondenti per il CBD sono aumentati di 3,3 e 5,1 volte.

Per quanto riguarda i parametri farmacocinetici, il grado di variabilità tra i pazienti risulta elevato. In seguito alla somministrazione di una singola dose di Sativex (quattro applicazioni spray) a digiuno, il livello plasmatico medio di THC è risultato 57,3% CV per Cmax (range 0,97-9,34 ng/ml) e 58,5% CV per AUC (range 4,2-30,84 h*ng/ml). In maniera simile, la percentuale di CV per CBD è risultata rispettivamente del 64,1% (range 0,24-2,57 ng/ml) e del 72,5% (range 2,18-14,85 ng/ml) per gli stessi parametri. Dopo nove giorni consecutivi di somministrazione, i valori % CV per gli stessi parametri sono risultati 54,2% (range Cmax = 0,92-6,37) e 37,4% (AUC0-t = 5,34-15,01 h*ng/ml) per THC e 75,7% (range Cmax 0,34-3,39 ng/ml) e 46,6% (AUC0-t = 2,40-13,19 h*ng/ml) per CBD.

Esiste un elevato grado di variabilità dei parametri farmacocinetici tra pazienti in seguito alla somministrazione di un singolo dosaggio e di un dosaggio ripetuto. Dei 12 soggetti che hanno ricevuto quattro applicazioni di Sativex in un'unica somministrazione, otto hanno riportato una riduzione dei valori Cmax dopo nove giorni di dosaggio multiplo mentre in tre si è riscontrato un aumento (con sospensione nel caso di 1 paziente). Relativamente a CBD, sette soggetti hanno riportato una riduzione dei valori Cmax dopo il dosaggio multiplo e quattro pazienti un aumento.

Quando Sativex viene somministrato per via oromucosale, i livelli plasmatici di THC e di altri cannabinoidi risultano minori rispetto a quelli ottenuti in seguito all'inalazione di dosi simili di cannabinoidi. Una dose di 8 mg di estratto di THC vaporizzato somministrato mediante inalazione ha dato valori plasmatici medi di Cmax superiori a 100 ng/ml entro qualche minuto dalla somministrazione con significativa psicoattività.

Tabella indicante i parametri farmacocinetici di Sativex, dell'estratto THC vaporizzato e della cannabis fumata

	Cmax THC (ng/ml)	Tmax THC minuti	AUC (0-t) THC ng/ml/min
Sativex (21,6 mg di THC)	5,40	60	1362
Estratto di THC vaporizzato inalato (8 mg di THC)	118,6	17,0	5987,9
Cannabis fumata* (33,8 mg di THC)	162,2	9,0	Nessun dato

*Huestis et al, Journal of Analytical Toxicology 1992; 16:276-82.

Distribuzione

I cannabinoidi sono estremamente lipofili e come tali vengono velocemente assorbiti e distribuiti nel grasso corporeo. Le relative concentrazioni nel sangue in seguito alla somministrazione oromucosale di Sativex sono più basse di quelle registrate in seguito all'inalazione della stessa dose di THC in quanto il processo di assorbimento è più lento e la ridistribuzione nei tessuti adiposi è rapida. Inoltre parte del THC viene metabolizzata durante il primo passaggio attraverso il fegato (metabolismo epatico di primo passaggio) e convertito in 11-OH-THC, il metabolita primario del THC; in maniera simile il CBD viene trasformato in 7-OH-CBD. Il THC presenta un elevato legame proteico (~97%). THC e CBD possono essere conservati anche fino a quattro settimane nei tessuti adiposi dai quali vengono lentamente rilasciati a livelli sottoterapeutici nel circolo ematico e quindi metabolizzati ed eliminati attraverso l'urina e le feci.

Metabolismo

THC e CBD vengono metabolizzati nel fegato. Inoltre parte del THC viene metabolizzata durante il primo passaggio attraverso il fegato (metabolismo epatico di primo passaggio) e convertito in 11-OH-THC, il metabolita primario del THC; in maniera simile il CBD viene trasformato in 7-OH-CBD. L'isoenzima del citocromo epatico P450 2C9 catalizza la formazione di 11-OH-THC, il metabolita primario, che viene ulteriormente metabolizzato dal fegato e convertito in altri composti quali 11-nor-carbossi-D9-THC (THC-COOH), il metabolita umano più abbondante nel plasma e nell'urina. La sottofamiglia P450-3A catalizza la formazione di altri metaboliti idrossilati minori. Il CBD viene estensivamente metabolizzato ed oltre 33 metaboliti sono stati identificati nell'urina. Il principale percorso metabolico è rappresentato da idrossilazione e ossidazione in C-7 seguite da un'ulteriore idrossilazione nei gruppi pentilico e propenilico. Il principale metabolita ossidato individuato è l'acido CBD-7-oico contenente una catena laterale idrossietilica.

Vedere il paragrafo 4.5 per informazioni sull'interazione con altri medicinali e sul metabolismo attraverso il sistema enzimatico del citocroma P450.

Eliminazione

Da studi clinici condotti con Sativex, un'analisi farmacocinetica non compartimentale ha evidenziato un'emivita di eliminazione terminale di primo ordine dal plasma di 1,94, 3,72 e 5,25 ore per il THC e di 5,28, 6,39 e 9,36 ore per il CBD in seguito alla somministrazione rispettivamente di 2, 4 e 8 applicazioni spray.

Dalle informazioni riportate nella letteratura scientifica, l'eliminazione dei cannabinoidi orali dal plasma è bifasica con un'emivita iniziale di circa quattro ore e le emivite di eliminazione terminale rientrano in un range di 24 "." 36 ore o più lunga. I cannabinoidi vengono distribuiti in tutto il corpo, sono altamente solubili nei lipidi e si accumulano nel tessuto adiposo. Il rilascio di cannabinoidi dal tessuto adiposo induce il prolungamento dell'emivita di eliminazione terminale.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Negli studi non clinici sono stati osservati effetti solo con esposizioni considerate sufficientemente superiori all'esposizione umana massima, indicando una scarsa rilevanza per l'uso clinico.

Studi sulla tossicità riproduttiva condotti con estratti di THC e CBD presenti in Sativex non hanno evidenziato effetti avversi sulla fertilità maschile o femminile in termini di numero di animali accoppiati, numero di maschi e femmine fertili o indici di accoppiamento e di fertilità. Si è riscontrata una diminuzione dei pesi assoluti degli epididimi con un livello di dosaggio senza effetto ("no-effect dose") di 25 mg/kg/giorno (150 mg/m²) per la fertilità maschile. In studi condotti su ratti, i livelli di dosaggio "no-effect" per effetti sulla sopravvivenza embrionale e fetale nel primo stadio di gravidanza sono risultati di circa 1 mg/kg/giorno (6 mg/m²), valore che si avvicina, o risulta inferiore, ai livelli di dosaggio massimo di Sativex che si possono probabilmente somministrare nell'uomo. Non vi sono evidenze a comprova dell'attività teratogenica nei ratti o nei conigli a livelli posologici di gran lunga superiori ai livelli di dosaggio massimo che si possono probabilmente somministrare nell'uomo. In uno studio sullo sviluppo pre- e post-natale dei ratti, la sopravvivenza dei piccoli e lo schema di allattamento sono risultati compromessi con dosi di 2 e 4 mg/kg/giorno (rispettivamente 12 e 24 mg/m²). Dati pubblicati nella letteratura scientifica hanno evidenziato effetti negativi del THC e/o del CBD sulla conta e la motilità dello sperma.

In studi condotti su animali, come si può prevedere, a causa della natura lipofila dei cannabinoidi, si sono riscontrati elevati livelli di cannabinoidi nel latte materno. La somministrazione di dosaggi ripetuti comporta la concentrazione dei cannabinoidi nel latte materno (livelli plasmatici di 40 - 60 volte superiori). Dosi superiori alle dosi cliniche normali può avere un effetto sui tassi di crescita dei bambini allattati.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Etanolo anidro.

Propilenglicole.

Olio di menta peperita.

06.2 Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

06.3 Periodo di validità

2 anni.

Durante l'uso, la stabilità dopo prima apertura è:

flacone da 5,5 ml: 28 giorni dalla data di apertura della confezione;

flacone da 10 ml: 42 giorni dalla data di apertura della confezione.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Conservare in frigorifero (da 2 a 8° C).

Una volta aperto e utilizzato, non è più necessaria la conservazione refrigerata del contenitore spray; è però necessario conservarlo a temperature non superiori a 25° C.

Conservare in posizione verticale.

06.5 Natura del confezionamento primario e contenuto della confezione

Contenitore spray in vetro bruno del tipo I (flacone da 10 ml di vetro rivestito di plastica ambrata) provvisto di dosatore a pompa dotato di tubo di aspirazione in polipropilene e collo in elastomero con tappo in polietilene. Il dosatore a pompa eroga 100 microlitri per spray.

Confezioni: 5,5 ml e 10 ml.

La confezione da 5,5 ml consente di erogare fino a 48 spray di 100 microlitri ognuno dopo l'innesco del dosatore.

La confezione da 10 ml consente di erogare fino a 90 spray di 100 microlitri ognuno dopo l'innesco del dosatore.

1, 2, 3, 4, 5, 6, 10 o 12 contenitori spray in vetro per scatola.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

GW Pharma Ltd

Porton Down Science Park

Salisbury

Wiltshire

SP4 0JQ, Regno Unito

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

040548012 - "SPRAY PER MUCOSA ORALE" 1 FLACONE NEBULIZZATORE CON POMPA DOSATRICE DA 5,5 ML - 48 EROGAZIONI

040548024 - "SPRAY PER MUCOSA ORALE" 2 FLACONI NEBULIZZATORI CON POMPA DOSATRICE DA 5,5 ML - 48 EROGAZIONI

040548036 - "SPRAY PER MUCOSA ORALE" 3 FLACONI NEBULIZZATORI CON POMPA DOSATRICE DA 5,5 ML - 48 EROGAZIONI

040548048 - "SPRAY PER MUCOSA ORALE" 4 FLACONI NEBULIZZATORI CON POMPA DOSATRICE DA 5,5 ML - 48 EROGAZIONI

040548051 - "SPRAY PER MUCOSA ORALE" 5 FLACONI NEBULIZZATORI CON POMPA DOSATRICE DA 5,5 ML - 48 EROGAZIONI

040548063 - "SPRAY PER MUCOSA ORALE" 6 FLACONI NEBULIZZATORI CON POMPA DOSATRICE DA 5,5 ML - 48 EROGAZIONI

040548075 - "SPRAY PER MUCOSA ORALE" 10 FLACONI NEBULIZZATORI CON POMPA DOSATRICE DA 5,5 ML - 48 EROGAZIONI

040548087 - "SPRAY PER MUCOSA ORALE" 12 FLACONI NEBULIZZATORI CON POMPA DOSATRICE DA 5,5 ML - 48 EROGAZIONI

040548099 - "SPRAY PER MUCOSA ORALE" 1 FLACONE NEBULIZZATORE CON POMPA DOSATRICE DA 10 ML - 90 EROGAZIONI

040548101 - "SPRAY PER MUCOSA ORALE" 2 FLACONI NEBULIZZATORI CON POMPA DOSATRICE DA 10 ML - 90 EROGAZIONI

040548113 - "SPRAY PER MUCOSA ORALE" 3 FLACONI NEBULIZZATORI CON POMPA DOSATRICE DA 10 ML - 90 EROGAZIONI

040548125 - "SPRAY PER MUCOSA ORALE" 4 FLACONI NEBULIZZATORI CON POMPA DOSATRICE DA 10 ML - 90 EROGAZIONI

040548137 - "SPRAY PER MUCOSA ORALE" 5 FLACONI NEBULIZZATORI CON POMPA DOSATRICE DA 10 ML - 90 EROGAZIONI

040548149 - "SPRAY PER MUCOSA ORALE" 6 FLACONI NEBULIZZATORI CON POMPA DOSATRICE DA 10 ML - 90 EROGAZIONI

040548152 - "SPRAY PER MUCOSA ORALE" 10 FLACONI NEBULIZZATORI CON POMPA DOSATRICE DA 10 ML - 90 EROGAZIONI

040548164 - "SPRAY PER MUCOSA ORALE" 12 FLACONI NEBULIZZATORI CON POMPA DOSATRICE DA 10 ML - 90 EROGAZIONI

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE O DEL RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

Aprile 2013

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

06/2014

11.0 PER I RADIOFARMACI, DATI COMPLETI SULLA DOSIMETRIA INTERNA DELLA RADIAZIONE

12.0 PER I RADIOFARMACI, ULTERIORI ISTRUZIONI DETTAGLIATE SULLA PREPARAZIONE ESTEMPORANEA E SUL CONTROLLO DI QUALITÀ