Rextat - Foglio Illustrativo

Indicazioni Perché si usa Rextat? A cosa serve?

Rextat contiene il principio attivo lovastatina. Appartiene a un gruppo di medicinali chiamati "statine" che riducono i livelli dei grassi nel sangue, quali il colesterolo e i trigliceridi.

Rextat viene utilizzato per:

• ridurre i valori elevati di colesterolo nel sangue (ipercolesterolemia primaria, inclusa ipercolesterolemia familiare) o i valori elevati di grassi nel sangue (iperlipidemia mista) quando la dieta, l'attività fisica e la riduzione di peso non hanno dato risultati soddisfacenti
• ridurre i valori elevati di colesterolo nel sangue quando ha un alto rischio di malattie cardiovascolari gravi e la dieta non ha dato risultati soddisfacenti
• ridurre i valori elevati di colesterolo nel sangue e diminuire il rischio di un infarto del cuore, quando ha una malattia dei vasi sanguigni del cuore (cardiopatia ischemica) e la dieta non ha dato risultati soddisfacenti.

Controindicazioni Quando non dev'essere usato Rextat

Non prenda Rextat

• se è allergico al principio attivo o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale (elencati al paragrafo 6)
• se è allergico ad altre statine
• se attualmente ha problemi al fegato, innalzamento delle transaminasi e colestasi
• se ha ripetute o inspiegabili fitte o dolori ai muscoli (miopatia)
• se è in gravidanza (o pensa di poterlo essere) o sta allattando.

Precauzioni per l'uso Cosa serve sapere prima di prendere Rextat

Si rivolga al medico o al farmacista prima di prendere Rextat:

• se ha una grave insufficienza respiratoria (malattia interstiziale polmonare che si manifesta con difficoltà respiratorie, tosse non produttiva, stanchezza, perdita di peso e febbre). In questo caso si rivolga al medico che le farà interrompere il trattamento.
• se ha o ha avuto in passato problemi al fegato. Il medico le prescriverà delle analisi del sangue per controllare il fegato prima dell'inizio del trattamento con Rextat, 6 e 12 settimane dopo l'inizio della terapia, ogni volta che le viene aumentata la dose ed almeno 2 volte l'anno indipendentemente dal cambio di dose.
• se beve regolarmente grandi quantità di alcol
• se sta assumendo o ha assunto negli ultimi 7 giorni un medicinale chiamato acido fusidico (un medicinale per le infezioni batteriche) per via orale o per iniezione. L'associazione di acido fusidico con Rextat può portare a gravi problemi muscolari (rabdomiolisi).

Rextat non è adatto in caso di elevati livelli di trigliceridi in presenza di alterazione del metabolismo dei grassi.

Rextat può modificare l'effetto di molti medicinali. Riferisca al medico tutti i medicinali che sta usando e che ha intenzione di usare, compresi quelli acquistabili senza prescrizione medica e i medicinali di origine vegetale.

Durante il trattamento con questo medicinale il suo medico controllerà attentamente che lei non abbia il diabete o non sia a rischio di sviluppare il diabete. Si è a rischio di sviluppare il diabete se si hanno alti livelli di zuccheri e grassi nel sangue, se si è in sovrappeso e si ha un'elevata pressione del sangue.

Interazioni Quali farmaci o alimenti possono modificare l'effetto di Rextat

Informi il medico o il farmacista se sta assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe assumere qualsiasi altro medicinale.

Il rischio di problemi ai muscoli è notevolmente aumentato se sta assumendo contemporaneamente a Rextat o ad altri medicinali dello stesso tipo:

• un medicinale per regolare il ritmo del cuore a base di amiodarone
• un medicinale per ridurre la pressione del sangue a base di verapamil.

Il rischio di problemi ai muscoli può essere aumentato anche nei casi in cui sta assumendo Rextat con:

• claritromicina, eritromicina, norfloxacina, telitromicina, troleandomicina (antibiotici)
• ciclosporina (contro il rigetto dopo trapianti di organo)
• chinino (contro la malaria)
• cimetidina, omeprazolo (contro l'eccesso degli acidi nello stomaco)
• danazolo (ormone)
• delavirdina, inibitori delle HIV proteasi, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir (contro i virus)
• diltiazem, mibefradil, beta bloccanti, alcuni diuretici che riducono il potassio nel sangue (per il cuore e la pressione sanguigna elevata)
• fluconazolo, itraconazolo, ketoconazolo, metronidazolo, miconazolo (contro le malattie causate da funghi)
• fluoxetina, fluvoxamina, iperico, nefazodone, sertralina, barbiturici (contro la depressione e l'ansia)
• propoxifene (contro le infiammazioni)
• zafirlukast, teofillina, terbutalina (contro l'asma)
• colchicina (contro la gotta)
• cumarinici (fluidificanti del sangue)
• ipolipemizzanti: gemfibrozil, altri fibrati o alte dosi di niacina (medicinali che riducono i livelli di grasso nel sangue). Questi medicinali, anche se non in associazione a Rextat, possono causare problemi ai muscoli
• acido fusidico: se ha bisogno di prendere acido fusidico per via orale per trattare un'infezione batterica, lei avrà bisogno di interrompere temporaneamente il trattamento con questo medicinale. Il suo medico le dirà quando è sicuro riprendere l'assunzione di Rextat. L'assunzione di Rextat con acido fusidico può, raramente, portare a debolezza, dolorabilità o dolore muscolare (rabdomiolisi). Vedere il paragrafo 4 per maggiori informazioni sulla rabdomiolisi.

Il medico nei casi sopra descritti deciderà se lei deve sospendere il trattamento con Rextat o proseguire l'assunzione definendo il dosaggio giornaliero.

Rextat con cibi, bevande e alcol

Non prenda Rextat a digiuno (vedere paragrafo "Come prendere Rextat"). Eviti l'assunzione di alcol, succo di pompelmo e camomilla in quanto possono aumentare il rischio di problemi ai muscoli.

Avvertenze È importante sapere che:

Rextat può causare problemi ai muscoli (miopatia) che si manifestano con dolori muscolari, indolenzimento, dolorabilità, debolezza correlati alla dose prescritta. Talvolta questi problemi possono essere gravi (distruzione delle cellule muscolari) e causare problemi ai reni; raramente possono determinare casi di decesso.

Il rischio di problemi muscolari è notevolmente aumentato quando Rextat viene assunto con altri medicinali (vedere paragrafo "Altri medicinali e Rextat").

Il rischio di problemi ai muscoli può essere dovuto anche alla contemporanea presenza di:

• alterazioni dei sali minerali nell'organismo
• convulsioni
• malattie della tiroide
• abbassamento della temperatura corporea (ipotermia)
• aumento della quantità di acidi nel sangue (acidosi metabolica)
• riduzione dell'ossigeno nell'organismo (ipossia)
• infezioni da virus
• droghe e sostanze da abuso (cannabinoidi, alcol, amfetamina, cocaina, LSD, ecstasy, etc.)

Il rischio di effetti muscolari è stato osservato anche a seguito di assunzione di Rextat con succo di pompelmo e camomilla.

Il medico nei casi sopra descritti deciderà se lei deve sospendere il trattamento con Rextat o proseguire l'assunzione definendo il dosaggio giornaliero.

Se ha iniziato la terapia con Rextat o le è stata aumentata la dose, ha un rischio più elevato di problemi ai muscoli (miopatia). Segnali al medico curante eventuali dolori muscolari spontanei o indotti (ad esempio dalla palpazione), stanchezza, debolezza, febbre, urine scure e l'innalzamento dei livelli di creatin-chinasi (enzima prodotto soprattutto nei muscoli).

Il medico potrebbe decidere di interrompere il trattamento e di farle eseguire degli esami del sangue.

Inoltre, informi il medico o il farmacista se ha una debolezza muscolare costante. Potrebbero essere necessari ulteriori esami e medicinali per la diagnosi e il trattamento di questa condizione.

Ha più probabilità di manifestare i problemi muscolari se ha gravi patologie ai reni conseguenti a diabete di lunga durata.

Prima di estrazioni dentarie deve avvisare il dentista di essere in terapia con Rextat.

Informi il medico alcuni giorni prima di essere sottoposto a intervento chirurgico o ad altro intervento medico invasivo.

Informi sempre il medico e i sanitari che sta assumendo Rextat.

Bambini e adolescenti

L'uso di Rextat non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni di età, perché non è stata stabilita la sicurezza e l'efficacia nei bambini.

Gravidanza, allattamento e fertilità

Se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza, o se sta allattando con latte materno chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere questo medicinale.

Gravidanza

L'uso di Rextat è controindicato in gravidanza. Se durante il trattamento con Rextat rimane incinta, il medico le farà sospendere immediatamente il medicinale.

Allattamento

L'uso di Rextat è controindicato durante l'allattamento.

Fertilità

Se è una donna in età fertile, il medico le chiederà di eseguire un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento con Rextat.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

Nessun effetto noto sulla capacità di guidare veicoli e utilizzare macchinari.

Rextat contiene lattosio

Se il medico le ha diagnosticato una intolleranza ad alcuni zuccheri, lo contatti prima di prendere questo medicinale.

Dose, modo e tempo di somministrazione Come usare Rextat: Posologia

Prenda questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico o del farmacista. Se ha dubbi consulti il medico o il farmacista.

Prenda Rextat durante la cena.

Se il medico le ha prescritto il medicinale due volte al giorno, prenda una compressa a colazione e una a cena.

Non prenda Rextat a digiuno.

Prima di iniziare il trattamento con Rextat deve cominciare una dieta standard povera di colesterolo (ipocolesterolemica), da continuare durante il trattamento.

Valori alti di colesterolo nel sangue (ipercolesterolemia)

La dose iniziale negli adulti è di 10 mg al giorno alla sera durante il pasto. Il medico può aggiustare la sua dose giornaliera ad intervalli di quattro settimane sino ad un massimo di 40 mg al giorno. Il medico le ridurrà la dose in caso di abbassamento eccessivo dei valori del colesterolo (colesteroloLDL sotto 75 mg/100 ml e colesterolo-totale sotto 140 mg/100 ml).

Valori alti di colesterolo nel sangue non corretti dalla sola dieta in presenza di una malattia dei vasi sanguigni del cuore (cardiopatia ischemica)

La dose iniziale negli adulti è di 20 mg al giorno alla sera durante il pasto. Il medico può aggiustare la sua dose giornaliera ad intervalli di quattro settimane sino ad un massimo di 80 mg al giorno in dose singola la sera con il pasto o assumendo due dosi (una a colazione e l'altra a cena). Il medico le ridurrà la dose in caso di abbassamento eccessivo dei valori del colesterolo (colesterolo-LDL sotto 75 mg/100 ml e colesterolo-totale sotto 140 mg/100 ml).

Il medico può ritenere necessario modificare le dosi, specialmente se sta prendendo alcuni dei medicinali sopra elencati (vedere "Altri medicinali e Rextat"), se è anziano, se soffre di problemi ai reni (insufficienza renale grave) o se soffre di malattie che aumentano il rischio di problemi ai muscoli (ipertiroidismo non curato, miopatia ereditaria o a seguito di trattamento con altre statine o fibrati, alcolisti).

Uso nei bambini e negli adolescenti

L'uso di Rextat non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni di età, perché non è stata stabilita la sicurezza e l'efficacia nei bambini.

Se dimentica di prendere Rextat

Non prenda una dose doppia per compensare la dimenticanza della compressa e fuori dell'orario prestabilito.

La mancata assunzione di una dose non compromette l'efficacia della terapia.

Riprenda l'assunzione secondo gli schemi terapeutici stabiliti senza recuperare la dose non assunta.

Se interrompe il trattamento con Rextat

Se ha qualsiasi dubbio sull'uso di questo medicinale, si rivolga al medico o al farmacista.

Sovradosaggio Cosa fare se avete preso una dose eccessiva di Rextat

In caso di assunzione accidentale di una dose eccessiva di Rextat avverta immediatamente il medico o si rivolga al più vicino ospedale.

Effetti indesiderati Quali sono gli effetti collaterali di Rextat

Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino.

Gli effetti indesiderati segnalati sono usualmente di natura lieve e passeggeri:

• debolezza muscolare (astenia)
• dolori addominali
• stitichezza
• diarrea
• problemi di stomaco (dispepsia)
• fuoriuscita di gas intestinali (flatulenza)
• nausea
• crampi e dolori ai muscoli (mialgia)
• vertigini
• mal di testa
• eruzione della pelle (rash cutaneo)
• visione alterata
• dolore toracico
• reflusso dell'acido dello stomaco verso la bocca (reflusso esofageo)
• secchezza della bocca
• vomito
• dolore alle gambe
• dolore alle spalle
• dolore alle articolazioni (artralgia)
• insonnia
• alterazione della sensibilità della pelle, formicolii (parestesia)
• perdita dei capelli (alopecia)
• prurito
• irritazione degli occhi
• stanchezza
• bruciori di stomaco
• disturbi del gusto.

I seguenti effetti indesiderati sono stati segnalati per i medicinali appartenenti alla stessa famiglia di Rextat (statine):

• Effetti sui muscoli e sullo scheletro: crampi muscolari, dolori ai muscoli (mialgia), alterazioni ai muscoli (miopatia), rottura delle cellule dei muscoli (rabdomiolisi), dolore alle articolazioni (artralgia). Effetti indesiderati di frequenza non nota: debolezza muscolare costante
• Effetti sul sistema nervoso: funzionamento anomalo di alcuni nervi (disfunzione di alcuni nervi cranici), tremori, vertigini, capogiri, perdita della memoria, alterazione della sensibilità della pelle e formicolii (parestesia), danni ai nervi periferici (neuropatia periferica), disturbi psichici, ansia, disturbi del sonno compresi insonnia e incubi, depressione
• Reazioni di ipersensibilità: grave e rapida reazione allergica generale (anafilassi), rapido gonfiore di gambe, braccia, viso o lingua (angioedema), malattie autoimmunitarie (lupus eritematoso, dermatomiosite), malattie reumatiche (polimialgia reumatica), infiammazione dei vasi del sangue (vasculite), macchie rosse sul corpo (porpora), diminuzione di alcuni tipi di cellule presenti nel sangue (trombocitopenia e leucopenia), diminuzione delle cellule rosse del sangue (anemia emolitica), aumento di un tipo di cellule bianche del sangue (eosinofilia), orticaria, debolezza muscolare (astenia), reazione anomala ed esagerata della pelle alla luce (fotosensibilità), febbre, difficoltà nel respirare (dispnea), malattie della pelle (necrolisi epidermica, eritema multiforme, inclusa sindrome di Stevens-Johnson)
• Effetti sullo stomaco e sull'intestino: infiammazione del pancreas (pancreatiti), infiammazioni del fegato (epatiti incluse forme croniche), ingiallimento della pelle e degli occhi (ittero colestatico), accumulo di grasso nelle cellule del fegato (steatosi epatica), grave compromissione del fegato (cirrosi), morte massiva e rapida delle cellule del fegato (necrosi epatica fulminante), tumore maligno del fegato (epatoma), perdita di appetito (anoressia), vomito
• Effetti sulla pelle: perdita dei capelli (alopecia), prurito
• Effetti sugli organi sessuali: ingrossamento delle mammelle nell'uomo (ginecomastia), problemi sessuali (perdita della libido, difficoltà sessuali, disfunzioni erettili)
• Effetti sulla vista: progressiva perdita della trasparenza dell'occhio (progressione della cataratta), paralisi dei muscoli dell'occhio (oftalmoplegia)
• Alterazioni di parametri di laboratorio: alterazioni del funzionamento del fegato (transaminasi, fosfatasi alcalina, gammaglutamiltranspeptidasi (gammaGT), bilirubina)
• Alterazione degli organi interni: anomalie della funzione della tiroide, problemi ai polmoni (malattia interstiziale polmonare), diabete mellito (è più probabile se si hanno alti livelli di zuccheri e grassi nel sangue, se si è in sovrappeso e si ha un'elevata pressione del sangue).

Segnalazione degli effetti indesiderati

Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico o al farmacista. Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.

Scadenza e conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.

Conservi questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sulla scatola dopo "Scadenza". La data di scadenza si riferisce all'ultimo giorno di quel mese.

Non getti alcun medicinale nell'acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l'ambiente.

Altre informazioni

Cosa contiene Rextat

• Il principio attivo è lovastatina. Ogni compressa contiene 10 mg, 20 mg o 40 mg di lovastatina.
• Gli altri componenti sono lattosio, cellulosa microcristallina, amido pregelatinizzato, magnesio stearato, sodio amido glicolato, butilidrossianisolo, olio di ricino idrogenato (solo nelle compresse da 10 mg).

Descrizione dell'aspetto di Rextat e contenuto della confezione

Rextat si presenta in forma di compresse per uso orale.

È disponibile nelle seguenti confezioni:

10 mg: 20 compresse in blister.

20 mg: 20 e 30 compresse in blister.

40 mg: 10, 20 e 30 compresse in blister.

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -

REXTAT COMPRESSE

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA -

Rextat 10 mg compresse

Ogni compressa contiene 10 mg di lovastatina.

Eccipiente con effetti noti:

Ogni compressa contiene 33,80 mg di lattosio.

Rextat 20 mg compresse

Ogni compressa contiene 20 mg di lovastatina.

Eccipiente con effetti noti:

Ogni compressa contiene 67,60 mg di lattosio.

Rextat 40 mg compresse

Ogni compressa contiene 40 mg di lovastatina.

Eccipiente con effetti noti:

Ogni compressa contiene 135,20 mg di lattosio.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA -

Compresse.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE -

04.1 Indicazioni terapeutiche -

Ipercolesterolemia primaria inclusa l'ipercolesterolemia familiare (variante eterozigote) o l'iperlipemia mista (tipo IIa e IIb) quando la sola risposta alla dieta e ad altre misure non farmacologiche (aumento dell'attività fisica e se indicato riduzione del peso corporeo) sia risultata inadeguata.

Ipercolesterolemia non corretta dalla sola dieta in soggetti ad alto rischio di un evento cardiovascolare maggiore (soggetti con rischio superiore del 20%, colesterolo totale maggiore di 190 mg/dl e colesterolo LDL maggiore di 115 mg/dl).

Ipercolesterolemia non corretta dalla sola dieta in pazienti con cardiopatia ischemica, per la riduzione del rischio di infarto del miocardio.

04.2 Posologia e modo di somministrazione -

Posologia

Ipercolesterolemia.

Il dosaggio iniziale è di 10 mg/die in dose singola alla sera durante il pasto. Il dosaggio può essere aggiustato ad intervalli di quattro settimane sino ad un massimo di 40 mg/die.

Il dosaggio deve essere ridotto nel caso di abbassamento del colesterolo-LDL sotto 75 mg/100 ml e di colesterolo-totale sotto 140 mg/100 ml.

Ipercolesterolemia non corretta dalla sola dieta in pazienti con cardiopatia ischemica.

Nella cardiopatia ischemica, il dosaggio iniziale è di 20 mg/die in dose singola la sera durante il pasto. Il dosaggio può essere aggiustato ad intervalli di quattro settimane sino al massimo di 80 mg/die in dose singola la sera con il pasto o in due dosi (una a colazione e l'altra a cena).

Il dosaggio deve essere ridotto nel caso di abbassamento del colesterolo-LDL sotto 75 mg/100 ml (1,94 mmol/l) e di colesterolo-totale sotto 140 mg/100 ml (3,6 mmol/l).

In caso di sospetta o reale mancata assunzione di una dose di lovastatina non assumere il farmaco fuori dell'orario prestabilito o insieme alla dose successiva. La mancata assunzione di una dose non compromette l'efficacia della terapia. Riprendere l'assunzione secondo gli schemi terapeutici stabiliti senza recuperare la dose non assunta.

Popolazione pediatrica.

La sicurezza e l'efficacia di Rextat nei bambini non sono state ancora stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8 e 5.1, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Terapia concomitante.

La lovastatina può essere assunta in concomitanza con altri agenti ipocolesterolemizzanti (sequestranti biliari), ma in questo caso non deve essere superata la dose di 20 mg/die. Va adottata cautela nella associazione terapeutica con gemfibrozil, altri fibrati, niacina (acido nicotinico) (dose di 1 g/die o maggiore) (Non superare i 20 mg/die vedere anche paragrafo 4.5).

Per i pazienti che assumono contemporaneamente amiodarone e verapamil, vedere paragrafo 4.4 "Effetti sulla muscolatura".

Nei pazienti affetti da insufficienza renale grave (clearance di creatinina inferiore o uguale a 30 ml/min) dosaggi superiori a 20 mg/die devono essere attentamente valutati.

La somministrazione in pazienti ultrasessantacinquenni deve implicare una scrupolosa valutazione del rischio e un attento monitoraggio delle possibili reazioni avverse.

Modo di somministrazione

Lovastatina è somministrata per via orale e deve essere assunta durante la cena. Se al paziente sono state prescritte dal medico due assunzioni al giorno, queste sono da intendersi una a colazione e l'altra a cena. Non assumere lovastatina a digiuno.

Prima di iniziare il trattamento con lovastatina, il paziente deve essere posto a dieta standard ipocolesterolemica, che deve continuare durante il trattamento.

04.3 Controindicazioni -

Ipersensibilità al principio attivo o ad altre statine o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Malattie epatiche in fase attiva, innalzamento delle transaminasi, colestasi.

Miopatia.

Non somministrare nei casi di gravidanza accertata o presunta e durante l'allattamento (vedere paragrafo 4.6).

04.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego -

Precauzioni

La lovastatina può aumentare i livelli sierici di creatin-chinasi e di transaminasi.

Eseguire tests di funzionalità epatica prima dell'inizio del trattamento con lovastatina, 6 e 12 settimane dopo l'inizio della terapia, ogni volta che si aumenti la dose ed almeno 2 volte l'anno indipendentemente da aggiustamenti di dosaggio.

La lovastatina interagisce con molti farmaci, per cui il paziente deve essere informato della necessità di riferire al medico di tutti i farmaci di cui si fa uso e di cui si ha intenzione di fare uso (compresi quelli acquistabili senza prescrizione medica e i rimedi fitoterapici).

Il paziente deve essere informato della necessità di riferire al medico la comparsa di febbre, debolezza, dolori muscolari, dolore spontaneo ed alla palpazione e la comparsa di urine scure durante il trattamento.

Lovastatina possiede un effetto solo moderato sui trigliceridi e non è indicata quando è rilevante l'ipertrigliceridemia in presenza di disturbi di alterazione metabolica dei grassi (per esempio iperlipidemia dei Tipi I, IV e V secondo Fredrickson).

Per l'iperlipemia Tipo III non vi sono sufficienti esperienze.

La lovastatina è meno efficace nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote, perché questi pazienti mancano di recettori LDL funzionali.

Nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote, la lovastatina sembra aumentare con maggiore frequenza le transaminasi.

Malattia interstiziale polmonare

Con alcune statine sono stati riportati casi eccezionali di malattia interstiziale polmonare, soprattutto con la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). La sintomatologia può includere dispnea, tosse non produttiva e deterioramento dello stato di salute generale (stanchezza, perdita di peso, e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato una malattia interstiziale polmonare, la terapia con la statina deve essere interrotta.

Diabete mellito

Alcune evidenze suggeriscono che le statine, come effetto di classe, aumentano la glicemia e in alcuni pazienti, ad alto rischio di sviluppare diabete, possono indurre un livello di iperglicemia tale per cui è appropriato il ricorso a terapia antidiabetica. Questo rischio, tuttavia, è superato dalla riduzione del rischio vascolare con l'uso di statine e pertanto non deve essere motivo di interruzione del trattamento. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5.6-6.9 mmol/L, BMIipertensione) devono essere monitorati sia a livello clinico che a livello biochimico in accordo con le linee-guida nazionali.

Avvertenze

Rextat contiene tra gli eccipienti lattosio, quindi i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Effetti sulla muscolatura: Miopatia/Rabdomiolisi (vedere anche paragrafo 4.5)

La lovastatina come altri inibitori della 3-idrossi-3-metilglutaril coenzima A reduttasi (HMG-CoA reduttasi) può causare occasionalmente miopatia, che si manifesta con dolori muscolari, dolenzia, dolorabilità, debolezza, e/o aumento dei livelli di creatin-chinasi (fino a 10 volte i valori massimi di riferimento).

La miopatia talvolta si manifesta come rabdomiolisi con o senza blocco renale acuto secondario a mioglobinuria, raramente con esito fatale.

Il rischio di miopatia è correlato alla dose.

Il rischio di miopatia/rabdomiolisi è notevolmente aumentato dall'uso concomitante di lovastatina con amiodarone e/o verapamil. La dose di lovastatina non deve superare i 40 mg/die in pazienti che ricevano un trattamento concomitante di amiodarone o verapamil. L'uso concomitante di lovastatina a dosi superiori a 40 mg/die e amiodarone o verapamil dovrebbe essere evitato salvo che i benefici non prevalgano sull'aumentato rischio di miopatia.

Il rischio di miopatia/rabdomiolisi potenziale o documentato è inoltre aumentato da:

• uso concomitante di lovastatina con potenti inibitori dell'enzima CYP3A4 (la lovastatina è un substrato del citocromo P450 isoforma 3A4 (CYP3A4): amiodarone, cannabinoidi, claritromicina, ciclosporina, chinino, cimetidina, danazolo, delavirdina, diltiazem, eritromicina, fluconazolo,

fluoxetina, fluvoxamina, inibitori delle HIV proteasi, indinavir, iperico, itraconazolo, ketoconazolo, omeprazolo, metronidazolo, miconazolo, nefazodone, nelfinavir, mibefradil, norfloxacina, propoxifene, ritonavir, saquinavir, sertralina, telitromicina, troleandomicina, verapamil, zafirlukast, discrete quantità di succo di pompelmo (0,20 l/die) e di camomilla.

• uso concomitante di lovastatina con farmaci ipolipemizzanti che possono causare da soli miopatia: gemfibrozil, altri fibrati, o alte dosi di niacina (acido nicotinico) (1 g/die o dosi maggiori), in particolare se associati a dosi di lovastatina maggiori di 20 mg/die.

• uso concomitante di lovastatina con altri farmaci non ipocolesterolemizzanti, quali: beta-bloccanti, diuretici che causano ipokaliemia, cimetidina, teofillina, terbutalina, barbiturici e colchicina.

• disturbi elettrolitici, convulsioni, disturbi della funzione tiroidea, ipotermia, acidosi metabolica, ipossia, infezioni virali (Epstein-Barr, influenza, coksackie, ecc.), farmaci d'abuso (alcol, amfetamina, cocaina, LSD, ectasy, ecc.).

Di conseguenza:

L'uso concomitante di lovastatina con itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori delle HIV proteasi, nefazodone, discrete quantità di succo di pompelmo (0,20 l/die) e camomilla dovrebbe essere evitato. Nei casi in cui il trattamento con questi farmaci fosse indispensabile, la somministrazione di lovastatina dovrebbe essere sospesa. L'uso concomitante di altri farmaci aventi un forte effetto inibitore del sistema CYP3A4 dovrebbe essere evitato salvo che i benefici attesi non prevalgano sul rischio possibile.

La dose di lovastatina non dovrebbe superare i 20 mg/die in pazienti che ricevano un trattamento concomitante con farmaci immunosoppressivi (esempio ciclosporina), gemfibrozil, altri fibrati, o alte dosi di niacina (acido nicotinico) (1 g/die o dosi maggiori).

L'uso combinato di lovastatina e fibrati o niacina dovrebbe essere evitato a meno che il beneficio di una ulteriore riduzione dei livelli di lipidi non giustifichi l'aumentato rischio della terapia associata. L'aggiunta di questi farmaci alla lovastatina induce una modesta riduzione addizionale del colesterolo LDL, ma può ridurre ulteriormente i trigliceridi e aumentare il colesterolo HDL.

La dose di lovastatina non deve superare i 40 mg/die in pazienti che ricevano un trattamento concomitante di amiodarone o verapamil. L'uso concomitante di lovastatina a dosi superiori a 40 mg/die e amiodarone o verapamil dovrebbe essere evitato salvo che i benefici non prevalgano sul rischio aumentato di miopatia.

Tutti i pazienti che iniziano la terapia con lovastatina o ai quali venga aumentata la dose devono essere avvertiti del rischio di miopatia e invitati a segnalare al Medico curante eventuali dolori muscolari spontanei o indotti (ad esempio dalla palpazione), stanchezza, debolezza, febbre, urine scure.

La terapia con lovastatina deve essere immediatamente sospesa in presenza di diagnosi o sospetta diagnosi di miopatia.

La presenza dei suddetti sintomi e/o l'innalzamento della CK (>10 volte) sono indicativi di miopatia. Nella maggior parte dei casi in cui viene interrotto il trattamento, i dolori muscolari scompaiono e i livelli di CK tendono a tornare ai valori normali. Controlli periodici delle CK dovrebbero essere eseguiti nei pazienti che iniziano la terapia o che aumentano il dosaggio, anche se non esiste certezza che i controlli possano prevenire la miopatia.

Molti pazienti che hanno sviluppato una rabdomiolisi in terapia con lovastatina presentavano una anamnesi complicata, inclusa insufficienza renale conseguente a diabete mellito di lunga durata.

Il medico dovrebbe prescrivere lovastatina ponendo attenzione ai pazienti che hanno già presentato miopatia a seguito di trattamento con statine o fibrati o che soffrono di malattie che aumentano il rischio di rabdomiolisi (ipertiroidismo non curato, miopatia ereditaria, alcolisti).

Vi sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno-mediata (Immune-Mediated Necrotizing Myopathy, IMNM) durante o dopo il trattamento con alcune statine. L'IMNM è caratterizzata clinicamente da debolezza muscolare prossimale persistente e da un'elevata creatinchinasi sierica, che permangono nonostante l'interruzione del trattamento con statine.

Rextat non deve essere somministrato insieme a formulazioni sistemiche di acido fusidico o nei 7 giorni successivi all'interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti in cui l'uso di acido fusidico per via sistemica è considerato essenziale, il trattamento con statine deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni casi fatali) in pazienti che ricevevano acido fusidico in associazione con statine (vedere paragrafo 4.5). I pazienti devono essere avvertiti di consultare immediatamente il medico se presentano sintomi di debolezza, dolore o dolorabilità muscolare.

La terapia con statine può essere reintrodotta 7 giorni dopo l'ultima dose di acido fusidico.

In circostanze eccezionali, nelle quali è necessario prolungare la terapia con acido fusidico per via sistemica, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, la necessità della co-somministrazione di Rextat e acido fusidico deve essere considerata solo caso per caso e sotto stretta sorveglianza medica.

Disfunzioni epatiche

L'aumento delle transaminasi sieriche fino a 3 volte i valori normali è stato segnalato nell'1.9% dei pazienti adulti che hanno assunto lovastatina per almeno 1 anno: in questi casi è necessario interrompere la terapia. L'aumento compare in genere dopo 3-12 mesi senza segni o sintomi associati. La sospensione del trattamento riporta lentamente alla normalità il livello delle transaminasi. Non si sono osservati segni di ipersensibilità.

Nello studio clinico Expanded Clinical Evaluation of Lovastatin (EXCEL) della durata di 48 settimane l'incidenza dell'aumento persistente delle transaminasi sieriche è stata dello 0.1% con placebo, 0.1% con 20 mg/die, 0.9% con 40 mg/die e 1.5% con 80 mg/die di lovastatina. Nella sorveglianza post-marketing, disturbi epatici sintomatici sono stati raramente segnalati.

In uno studio della durata media di oltre 5 anni [Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study, AFCAPS/TexCAPS] condotto su 6605 pazienti, di cui 3304 trattati con 20-40 mg/die di lovastatina, l'incidenza di pazienti con aumento (>3 volte il limite) di alanina-transferasi [ALT] e aspartato-amminotransferasi [AST] non è risultata significativamente diversa da quella osservata con placebo.

Test di funzionalità epatica (ALT, AST) sono raccomandati prima dell'inizio della terapia e dopo 6 e 12 settimane di terapia o di aumento della dose, quindi con periodicità semestrale. I pazienti che sviluppano un aumento delle transaminasi devono essere monitorati fino a quando i valori non rientrano nella norma. Un aumento delle ALT o AST superiore a 3 volte i valori normali deve indurre a interrompere la terapia.

Il farmaco dovrebbe essere somministrato con cautela a pazienti alcolisti o con anamnesi di disturbi epatici.

Prima di estrazioni dentarie avvisare il proprio dentista di essere in terapia con lovastatina.

Potrebbe essere necessario interrompere la terapia con lovastatina alcuni giorni prima di essere sottoposti ad intervento chirurgico o ad altro intervento medico invasivo.

A tal fine informare sempre i sanitari di essere sottoposti a terapia con lovastatina.

Popolazione pediatrica

In un numero limitato di studi controllati (vedere paragrafi 4.8 e 5.1), non vi è stato alcun effetto rilevabile sulla crescita o maturazione sessuale nei ragazzi adolescenti o sulla durata del ciclo mestruale nelle ragazze.

Alle adolescenti si deve consigliare l'uso di adeguati metodi contraccettivi durante la terapia con lovastatina (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Rextat non è stato adeguatamente studiato nei bambini in età pre-puberale o nelle ragazze pre-menarca, né nei pazienti di età inferiore ai 10 anni.

04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione -

Interazioni con inibitori del CYP3A4

La lovastatina è metabolizzata principalmente dalla isoforma CYP3A4 del citocromo P450, ma non inibisce l'enzima e quindi non si ritiene che possa modificare il metabolismo di altri farmaci che vengono metabolizzati dall'enzima CYP3A4.

I seguenti inibitori dell'isoenzima possono aumentare il rischio di miopatia riducendo la clearance plasmatica di lovastatina: itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori delle HIVproteasi, nefazodone, ciclosporina, succo di pompelmo (0,20 litri ed oltre), camomilla (vedere anche paragrafo 4.4).

Interazioni con ipolipemizzanti

Il rischio di miopatia è aumentato dai seguenti farmaci, che già da soli possono indurre miopatia:

gemfibrozil, altri fibrati, niacina (acido nicotinico) (>1 g/die).

Altre interazioni

Amiodarone o verapamil: il rischio di miopatia/rabdomiolisi è aumentato dall'uso concomitante di questi farmaci con lovastatina e altri inibitori della HMG-CoA reduttasi.

Anticoagulanti cumarinici: l'assunzione di inibitori della HMG-CoA reduttasi può modificare il tempo di protrombina, per cui la somministrazione di lovastatina deve essere accompagnata da periodici controlli. Dopo stabilizzazione del tempo di protrombina, i controlli possono essere eseguiti con la frequenza usuale dei pazienti in terapia anticoagulante. Nei casi di modifica della dose di lovastatina, la procedura deve essere ripetuta.

Propranololo: non sono state riscontrate interazioni farmacodinamiche.

Digossina: non sono state riscontrate interazioni farmacocinetiche.

Ipoglicemizzanti orali: non sono state riscontrate interazioni farmacocinetiche.

ACE inibitori, diuretici, antinfiammatori non steroidei: non sono state riscontrate interazioni cliniche.

Funzione endocrina: benché gli inibitori della HMG-CoA reduttasi potrebbero teoricamente ridurre la produzione di steroidi della ghiandola surrenale e delle gonadi, la lovastatina ha dimostrato di non ridurre i livelli plasmatici basali di cortisolo e di testosterone.

Funzione tiroidea: prestare attenzione in caso di ipotiroidismo e ipertiroidismo.

Acido fusidico: il rischio di miopatia inclusa la rabdomiolisi può essere aumentato dalla contemporanea assunzione di acido fusidico per via sistemica con statine. Il meccanismo di questa interazione (se si tratta di interazione farmacodinamica, farmacocinetica o entrambe) è ancora sconosciuto. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni casi fatali) in pazienti che ricevevano questa associazione.

Se il trattamento con acido fusidico per via sistemica è necessario, il trattamento con lovastatina deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Vedere anche paragrafo 4.4.

04.6 Gravidanza ed allattamento -

Gravidanza

La lovastatina è controindicata in gravidanza.

Prima della prescrizione a donne in età fertile si raccomanda di eseguire un test di gravidanza.

Qualora, in corso di trattamento con lovastatina venga diagnosticata una gravidanza, il trattamento stesso deve essere immediatamente sospeso.

Allattamento

Benché il suo passaggio e/o quello dei suoi metaboliti nel latte materno non sia stato dimostrato, per non esporre a potenziale tossicità i neonati, la somministrazione deve essere evitata nelle donne che allattano oppure nel caso di terapia indispensabile è necessario sospendere l'allattamento.

04.7 Effetti sulla capacita' di guidare veicoli e sull'uso di macchinari -

Nessun effetto noto.

04.8 Effetti indesiderati -

Gli effetti indesiderati sono usualmente di natura lieve e transitoria.

La percentuale di pazienti che hanno sospeso la terapia nel corso dello studio EXCEL di 48 settimane per eventi avversi giudicati possibilmente, probabilmente o sicuramente attribuiti alla lovastatina è 4,6% contro 2,5% del placebo.

Gli eventi riscontrati in percentuale superiore allo 0,5 e 1% sono riportati nella tabella seguente:

Altri eventi avversi segnalati in 0,5-1,0% dei pazienti sono: dolore toracico, reflusso esofageo, secchezza della bocca, vomito, dolore alle gambe, dolore alle spalle, artralgia, insonnia, parestesia, alopecia, prurito, irritazione oculare. Inoltre: stanchezza, bruciori di stomaco, disturbi del gusto.

Nello studio Air Force Coronary Atheriosclerosis Prevention Study (AFCAPS/TexCAPS), su 6605 pazienti trattati con lovastatina 20-40 mg/die (n=3304) e placebo (n=3301) gli eventi avversi riportati furono simili a quelli dello studio EXCEL.

I seguenti effetti indesiderati sono stati segnalati per i farmaci appartenenti a questa classe (statine) e non necessariamente associati con la terapia a base di lovastatina:

muscolo-scheletrici: crampi muscolari, mialgia, miopatia, rabdomiolisi, artralgia. Frequenza non nota: miopatia necrotizzante immuno-mediata (vedere paragrafo 4.4).

neurologici: disfunzione di alcuni nervi cranici, tremori, vertigini, capogiri, perdita della memoria, parestesia, neuropatia periferica, disturbi psichici, ansietà, disturbi del sonno compresi insonnia e incubi, depressione.

reazioni di ipersensibilità: anafilassi, angioedema, lupus eritematoso, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, porpora, trombocitopenia, leucopenia, anemia emolitica, eosinofilia, orticaria, astenia, fotosensibilità, febbre, dispnea, necrolisi epidermica, eritema multiforme, inclusa sindrome di Stevens-Johnson.

gastrointestinali: pancreatiti, epatiti incluse forme croniche, ittero colestatico, steatosi epatica, cirrosi, necrosi epatica fulminante, epatoma, anoressia, vomito.

cutanei: alopecia, prurito.

riproduttivi: ginecomastia, perdita della libido, disfunzione sessuale, disfunzioni erettili.

vista: progressione della cataratta, oftalmoplegia.

alterazioni di parametri di laboratorio: aumento delle: transaminasi, fosfatasi alcalina, gammaglutamiltranspeptidasi (gammaGT), bilirubina.

endocrini: anormalità della funzione tiroidea.

Casi eccezionali di malattia interstiziale polmonare, soprattutto con la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.4).

Diabete mellito: la frequenza dipende dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno  5.6 mmol/L, BMI

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia della lovastatina (10, 20 e 40 mg al giorno) sono state valutate in 100 bambini di età compresa tra i 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote, in studi clinici controllati della durata di 48 settimane nei ragazzi adolescenti e della durata di 24 settimane nelle ragazze che erano almeno un anno post-menarca. Dosi superiori a 40 mg non sono state studiate in questa popolazione.

Il profilo di sicurezza di Rextat ottenuto da questo numero limitato di studi controllati è stato generalmente simile a quello negli adulti, con l'eccezione di una riduzione statisticamente significativa dei livelli di LH nelle ragazze adolescenti trattate con lovastatina.

Non vi è stato alcun effetto rilevabile sulla crescita o maturazione sessuale nei ragazzi adolescenti o sulla durata del ciclo mestruale nelle ragazze (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Sovradosaggio -

Sono stati riferiti rari casi di sovradosaggio accidentale a seguito di ingestione fino a 5-6 g di lovastatina senza significativi effetti clinici.

Nessun antidoto specifico può essere consigliato.

Adottare le opportune misure terapeutiche generali.

Monitorare le funzioni vitali.

Monitorare la funzionalità epatica.

Non è noto se la lovastatina e i suoi metaboliti siano dializzabili.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE -

05.1 Proprieta' farmacodinamiche -

Categoria farmacoterapeutica: Ipocolesterolemizzanti ed ipotrigliceridemizzanti - Inibitori della HMG CoA reduttasi - lovastatina, codice ATC: C10AA02.

La formula empirica della lovastatina è C24H36O5 ed il suo peso molecolare è 404.55. È una polvere bianca, cristallina non igroscopica, insolubile in acqua e parzialmente solubile in etanolo, metanolo e acetonitrile.

Il coinvolgimento del colesterolo-LDL (Low Density Lipoproteins) nella aterogenesi è documentato in molti studi clinici. Studi epidemiologici hanno dimostrato che livelli elevati di colesterolo-LDL e bassi livelli di colesterolo-HDL (High Density Lipoproteins) sono fattori di rischio per la cardiopatia coronarica. La lovastatina riduce sia i livelli normali che quelli elevati di colesterolo-LDL. Le LDL si formano dalle VLDL (Very Low Density Lipoproteins) e vengono catabolizzate prevalentemente dai recettori LDL ad alta affinità. Il meccanismo di riduzione del colesterolo-LDL può interessare sia la riduzione del colesterolo-VLDL che la induzione dei recettori LDL, cioè interviene sulla sintesi e/o il catabolismo del colesterolo-LDL.

L'apoproteina B, che è contenuta nelle LDL, si riduce significativamente durante il trattamento con lovastatina, questo suggerisce che la lovastatina non solo riduce la concentrazione di colesterolo legato alle lipoproteine LDL, ma anche la quantità delle LDL circolanti stesse.

Inoltre può aumentare in modo variabile la quantità di colesterolo-HDL e ridurre moderatamente il colesterolo-VLDL e i trigliceridi plasmatici.

La lovastatina è risultata altamente efficace nel ridurre il colesterolo totale e LDL nelle forme familiari e non familiari di ipercolesterolemia primaria e iperlipidemia mista. Una risposta significativa è osservabile dopo due settimane di terapia e l'effetto massimo si ottiene dopo 4-6 settimane.

Lo studio EXCEL condotto in doppio cieco ha dimostrato su pazienti ipercolesterolemici una riduzione statisticamente significativa verso placebo del Colesterolo-LDL (24-40%), del Colesterolo Totale (17-29%), dei trigliceridi (10-19%) ed un aumento di Colesterolo-HDL dopo 12-48 settimane di trattamento.

Lo studio AFCAPS/TexCAPS condotto in doppio cieco ha dimostrato una riduzione statisticamente significativa verso placebo del 37% del rischio di primo evento coronarico acuto (infarto miocardico, angina instabile, morte improvvisa) in pazienti senza sintomi di malattie cardiovascolari con fattore di rischio maggiore di 20% (colesterolo-LDL >115 mg/dL) nel corso di un follow-up di oltre 5 anni. Il trattamento ha significativamente ridotto del 32% il rischio di angina instabile, del 40% il rischio di infarto miocardio e del 33% il rischio di ricorrere ad interventi di rivascolarizzazione coronaria (bypass coronario o angioplastica percutanea transluminale).

Lo studio Canadian Coronary Atherosclerosis Intervention Trial (CCAIT) in doppio cieco ha misurato verso placebo l'effetto di lovastatina (20-80 mg/die) sul diametro minimo del lume e sul diametro della stenosi con una angiografia coronarica computerizzata: dopo 2 anni di trattamento la percentuale di pazienti con progressione della aterosclerosi è risultata inferiore rispetto al placebo (33% vs. 50%) così come la percentuale di pazienti con nuove lesioni (16% vs. 32%).

Lo studio Monitored Atheriosclerosis Regression Study (MARS) ha dimostrato mediante valutazione a punteggio della angiografia coronaria computerizzata che la lovastatina (80 mg/die) rallenta significativamente la progressione della aterosclerosi nel 23% dei pazienti trattati verso 11% dei pazienti trattati con placebo.

Lo studio Familial Atherosclerosis Treatment Study (FATS) ha dimostrato in pazienti iperlipidemici dopo 2,5 anni mediante angiografia coronarica computerizzata l'efficacia della lovastatina, associata ad un sequestrante biliare, nel diminuire la frequenza della progressione e nell'aumentare la frequenza di regressione delle lesioni aterosclerotiche delle coronarie.

Lo studio Asymptomatic Carotid Artery Progression Study (ACAPS) in doppio cieco ha dimostrato mediante ultrasonografia B in pazienti iperlipidemici che la lovastatina riduce lo spessore massimo intimale-mediale di 12 segmenti di carotide dopo 3 anni di terapia con 20-40 mg/die.

Popolazione pediatrica

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, 132 maschi di età compresa tra i 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote (livello basale di colesterolo LDL 189-500 mg/dl) sono stati randomizzati a lovastatina (n = 67) o placebo (n = 65) per 48 settimane. Il dosaggio di lovastatina, una volta al giorno alla sera, era di 10 mg per le prime 8 settimane, 20 mg nelle successive 8 settimane e 40 mg in seguito. La lovastatina ha ridotto significativamente il valore medio basale del C-totale del 19,3%, il valore medio del C-LDL del 24,2% ed i livelli medi di apolipoproteina B del 21%.

Allo stesso modo in un altro studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, 54 ragazze di età compresa tra i 10 e 17 anni che erano almeno un anno post-menarca con ipercolesterolemia familiare eterozigote (livello basale di colesterolo LDL 160-400 mg/dl) sono state randomizzate a lovastatina (n = 35) o placebo (n = 19) per 24 settimane. Il dosaggio di lovastatina, una volta al giorno alla sera, era di 20 mg per le prime 4 settimane, e 40 mg in seguito. La lovastatina ha ridotto significativamente il valore medio basale del C-totale del 22,4%, il valore medio del C-LDL del 29,2%, i livelli medi di apolipoproteina B del 24,4% ed i livelli medi di trigliceridi del 22,7%.

La sicurezza e l'efficacia di dosi superiori a 40 mg al giorno non sono state studiate nei bambini. L'efficacia a lungo termine della terapia con lovastatina durante l'infanzia per ridurre la morbilità e la mortalità in età adulta non è stata stabilita.

05.2 Proprieta' farmacocinetiche -

Dopo ingestione orale la lovastatina, che è un lattone inattivo, è idrolizzata nella corrispondente forma β-idrossiacido (β-idrossi-lovastatina). Questa che è il principale metabolita è un inibitore della 3-idrossi-3-metilglutaril-coenzima A reduttasi (HMG-CoA). Questo enzima catalizza la conversione della HMG-CoA a mevalonato, primo passaggio nella biosintesi del colesterolo.

L'assorbimento di lovastatina negli animali per via orale è circa 30% rispetto alla via intravenosa, con escrezione prevalentemente fecale e in piccola parte urinaria; il farmaco si concentra nel fegato, sede di un processo di metabolizzazione ad opera del citocromo P450-CYP3A4, viene escreto con i metaboliti nella bile e passa la barriera ematoencefalica e placentare.

Nell'uomo la sua biodisponibilità è bassa e variabile: nei pazienti meno del 5% della lovastatina assunta in dose singola orale raggiunge la via sistemica (calcolata come attività enzimatica). Dopo somministrazione orale di lovastatina marcata 83% della radioattività si ritrova nelle feci e 10% nelle urine. La radioattivitàfecale è dovuta alla somma del farmaco e dei suoi metaboliti escreti per via biliare e del farmaco non assorbito.

La lovastatina raggiunge una concentrazione molto elevata nel fegato ove subisce una forte metabolizzazione per effetto di primo passaggio e con i metaboliti viene escreta per via biliare.

I livelli plasmatici di radioattività presentano un picco dopo due ore e una scomparsa pressoché totale nelle 24 ore successive. Il Tmax plasmatico del principio attivo immodificato e dei suoi metaboliti attivi è di 2-4 ore; il t½β è di circa 3-4 ore.

I parametri farmacocinetici sono molto variabili: i dati più recenti, ottenuti con la metodica analitica più sensibile ed accurata disponibile, sono riassunti nella tabella riportata di seguito.

Dose unica 80 mg (Bramer S.L. - Clin Pharmacokinnet 37:69-77,1999)

Dose unica 40 mg (Rogers D.J.- Clin Pharmacol The 66:358-366,1999)

La linearità della farmacocinetica è stata stabilita tra le dosi 60-120 mg/die e tra 10-40 mg per singola somministrazione.

I principali metaboli attivi sono: la lovastina in forma aperta (β-idrossiacido), la 6'β-idrossi lovastatina, la 6'-exometilen-lovastatina, la 3' idrossi-lovastatina e la 3',5'-diidrossi-3',5'-diol- Δ4-lovastatina.

La lovastatina e il β-idrossiacido hanno un legame proteico superiore a 95%.

05.3 Dati preclinici di sicurezza -

Tossicità acuta

La DL50 p.o. della lovastatina nel topo è superiore a 20 g/kg.

Tossicità per somministrazioni ripetute

Gli effetti tossici della lovastatina, comuni agli altri farmaci della stessa classe (statine), sono stati studiati nel topo, nel ratto, nel cane e nel coniglio. Nel cane alla dose di 180 mg/kg/die p.o. dopo 11-28 settimane sono state osservate degenerazione del nervo ottico, cataratta e lesioni vascolari, caratterizzate da emorragia perivascolare ed edema, infiltrazione di cellule mononucleate nello spazio perivascolare, depositi perivascolari di fibrina e necrosi dei piccoli vasi.

Fertilità e Teratogenesi.

Nel ratto non sono stati osservati effetti dose-correlati sulla fertilità; nel cane dosi superiori a 20 mg/kg/die hanno prodotto atrofia testicolare, diminuita spermatogenesi, alterazione degli spermatociti.

La lovastatina ad alte dosi provoca malformazioni dello scheletro durante il periodo della organogenesi.

Mutagenesi e carcinogenesi.

La lovastatina non è risultata mutagena a diversi tests sia in vitro e in vivo.

Negli studi di tossicità a lungo termine (fino 2 anni) sono stati osservati effetti cancerogeni epatocellulari nel ratto a dosi 2-7 volte la dose massima umana; nel topo sono stati osservati carcinomi epatocellulari e adenomi a dosi 3-4 volte la dose massima umana e papillomi della mucosa non ghiandolare dello stomaco a dosi 1-2 volte la dose massima umana.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE -

06.1 Eccipienti -

Rextat 10 mg compresse:

Lattosio

Cellulosa microcristallina

Amido pregelatinizzato

Olio di ricino idrogenato

Magnesio stearato

Sodio amido glicolato

Butilidrossianisolo

Rextat 20 mg e 40 mg compresse:

Lattosio

Cellulosa microcristallina

Amido pregelatinizzato

Magnesio stearato

Sodio amido glicolato

Butilidrossianisolo

06.2 Incompatibilita' -

Non sono note incompatibilità con altri farmaci.

06.3 Periodo di validita' -

3 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione -

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.

06.5 Natura del confezionamento primario e contenuto della confezione -

Blister Al/PVC/PVdC.

Confezione da 20 compresse da 10 mg.

Confezione da 20 e 30 compresse da 20 mg.

Confezione da 10, 20 e 30 compresse da 40 mg.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione -

Nessuna istruzione particolare.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO -

RECORDATI Industria Chimica e Farmaceutica S.p.A. - Via M. Civitali, 1 - 20148 Milano.

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO -

Rextat 10 mg compresse - 20 compresse A.I.C. n. 035638016

Rextat 20 mg compresse - 20 compresse A.I.C. n. 035638028

Rextat 20 mg compresse - 30 compresse A.I.C. n. 035638055

Rextat 40 mg compresse - 10 compresse A.I.C. n. 035638030

Rextat 40 mg compresse - 20 compresse A.I.C. n. 035638042

Rextat 40 mg compresse - 30 compresse A.I.C. n. 035638067

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE O DEL RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE -

Data della prima autorizzazione: 09 Luglio 2005

Data del rinnovo più recente: 09 Luglio 2010

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO -

28/11/2016

11.0 PER I RADIOFARMACI, DATI COMPLETI SULLA DOSIMETRIA INTERNA DELLA RADIAZIONE -

12.0 PER I RADIOFARMACI, ULTERIORI ISTRUZIONI DETTAGLIATE SULLA PREPARAZIONE ESTEMPORANEA E SUL CONTROLLO DI QUALITÀ -