Refrain - Foglio Illustrativo

IndicazioniPerché si usa Refrain? A cosa serve?

REFRAIN compresse contiene il principio attivo chiamato levofloxacina. Questo medicinale appartiene al gruppo dei medicinali chiamati antibiotici. Levofloxacina è un antibiotico "chinolonico". Questo medicinale agisce uccidendo i batteri responsabili delle infezioni nell'organismo

REFRAIN compresse può essere utilizzato per il trattamento delle infezioni:

• dei seni facciali
• dei polmoni, in pazienti affetti da problemi respiratori cronici o da polmonite
• delle vie urinarie, inclusi reni e vescica
• della prostata, dove può svilupparsi un'infezione persistente
• della pelle e del tessuto sottocutaneo, inclusi i muscoli. Questi vengono chiamati, a volte, "tessuti molli".

In alcune situazioni speciali, REFRAIN compresse può essere usato per diminuire la probabilità di prendere una malattia polmonare chiamata antrace o il peggioramento della malattia dopo che si è stati esposti al batterio che causa l'antrace.

ControindicazioniQuando non dev'essere usato Refrain

Non prenda questo medicinale e informi il medico se:

• è allergico (ipersensibile) alla levofloxacina, a qualsiasi altro antibiotico chinolonico come moxifloxacina, ciprofloxacina o ofloxacina o ad uno qualsiasi degli altri componentii di questo medicinale I segni di una reazione allergica comprendono: eruzione cutanea, problemi di deglutizione o respiratori, gonfiore delle labbra, del volto, della gola o della lingua
• soffre o ha sofferto di epilessia
• ha avuto problemi a carico dei tendini, come la tendinite, correlati al trattamento con un "antibiotico chinolonico". I tendini sono delle strutture fibrose che uniscono i muscoli dello scheletro
• è un bambino o un adolescente nel periodo della crescita
• è in gravidanza, potrebbe rimanere incinta o pensa di esserlo
• sta allattando al seno

Non prenda questo medicinale se quanto sopra può in qualche modo riguardarla. Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico o al farmacista prima di prendere REFRAIN compresse.

Precauzioni per l'usoCosa serve sapere prima di prendere Refrain

Si rivolga al medico o al farmacista prima di prendere questo medicinale se

• ha 60 anni o è più anziano
• sta ssumendo corticosteroidi, chiamati a volte steroidi (vedere "Altri medicinali e RFRAIN")
• ha avuto delle crisi epilettiche
• ha subito danni al cervello in seguito ad un ictus o ad altri danni cerebrali
• ha problemi ai reni
• soffre di una malattia conosciuta come "carenza della glucosio-6- fosfato-deidrogenasi". La somministrazione di questo medicinale rende più probabile lo sviluppo di problemi gravi a carico del sangue
• ha sofferto di problemi mentali
• ha avuto problemi cardiaci: si deve prestasre particolare attenzione si quando usa questo tipo di medicine se è nato/a con o ha una storia familiare di intervallo QT prolungato (visualizzato all'ECG, una registarzione elettrica del cuore), ha uno squilibrio salino nel sangue (specialmente un basso livello di potassio o magnesio nel sangue), ha un ritmo del cuore molto lento (chiamato bradicardia), ha un cuore debole (indsufficineza cardiaca), ha una storia di attacco di cuore (infarto del miocardio), se è una donna o un paziente anziano o se o sta assumendo altri medicinali che possono provocare cambiamenti anormali all'ECG (vedere sezione "Assunzione con altri medicinali")
• ha il diabete
• ha avuto problemi al fegato
• ha la Myastenia gravis

Se ha qualsiasi dubbio che quanto sopra possa in qualche modo riguardarla, si rivolga al medico o al farmacista prima di prendere REFRAIN compresse.

Se ha qualsiasi dubbio che quanto sopra possa in qualche modo riguardarla, si rivolga al medico o al farmacista prima di prendere REFRAIN compresse.

Mentre assume REFRAIN

Se la sua vista dovesse ridursi o se i suoi occhi dovessero in qualsiasi altro modo risultare compromessi, consulti un medico oculista immediatamente.

InterazioniQuali farmaci o alimenti possono modificare l'effetto di Refrain

Informi il medico o il farmacista se sta assumendo o ha recentemente assunto o potrebbe assumere qualsiasi altro medicinale. Ciò perché REFRAIN compresse può influire sul meccanismo d'azione di altri medicinali. Anche alcuni medicinali possono influire sul meccanismo d'azione di REFRAIN compresse.

In particolare, informi il medico se sta prendendo uno qualsiasi dei seguenti medicinali. Questo perché la somministrazione concomitante con REFRAIN compresse può aumentare la possibilità che lei manifesti effetti indesiderati:

• corticosteroidi, a volte chiamati steroidi - utilizzati per il trattamento delle infiammazioni. La possibilità che lei sviluppi un'infiammazione e/o la rottura dei tendini è maggiore.
• warfarin - utilizzato per fluidificare il sangue. La possibilità che lei manifesti un'emorragia è maggiore. Il medico può chiederle di eseguire regolarmente degli esami del sangue per controllare la coagulazione del sangue.
• teofillina - utilizzata per problemi respiratori. La possibilità che lei manifesti una crisi (accesso epilettico) è maggiore se lei assume teofillina in associazione con REFRAIN.
• farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) - usati per il dolore e l'infiammazione come aspirina, ibuprofen, fenbufene, ketoprofene e l'indometacina. La possibilità che lei manifesti una crisi (accesso epilettico) se presi in associazione con REFRAIN compresse è maggiore.
• ciclosporina - utilizzata per i trapianti d'organo. La possibilità che lei manifesti gli effetti indesiderati tipici della ciclosporina è maggiore.
• medicinali che possono alterare il ritmo cardiaco: medicinali che appartengono alla classe degli antiaritmici (per esempio chinidina, idrochinidina, disopiramide, amiodarone, sotalolo, dofetilide e ibutilide),antidepressivi triciclici, alcuni antimicrobici (che appartengono alla classe dei macrolidi),alcuni antipsicotici.
• probenecid - utilizzato per trattare la gotta e cimetidina - utilizzata per le ulcere e i bruciori di stomaco. Si deve prestare particolare attenzione nell'utilizzo di uno qualsiasi di questi medicinali in associazione con REFRAIN. Se soffre di problemi ai reni, il medico può prescriverle un dosaggio inferiore;

Non prenda REFRAIN compresse in concomitanza con i seguenti medicinali. Questo perché il meccanismo di azione di REFRAIN compresse potrebbe esserne influenzato:

• sali di ferro in compresse (per l'anemia), integratori di zinco, antiacidi contenenti magnesio o alluminio (per l'acidità o i bruciori di stomaco), didanosina o sucralfato (per le ulcere gastriche). Vedere paragrafo 3 "Se sta assumendo sali di ferro in compresse, integratori di zinco, antiacidi, didanosina o sucralfato".

Esame delle urine per oppiacei

Nei pazienti che assumono REFRAIN gli esami delle urine possono dare risultati "falso-positivi" per forti antidolorifici chiamati "oppiacei". Se il medico ritiene necessario farle eseguire degli esami delle urine, lo informi che sta prendendo REFRAIN compresse.

Test della tubercolosi

Questo medicinale può causare risultati "falsi negativi" in alcuni test utilizzati in laboratorio per la ricerca del batterio che causa la tubercolosi.

AvvertenzeÈ importante sapere che:

Gravidanza e allattamento

Non prenda questo medicinale se:

• è in gravidanza, può rimanere incinta o pensa di esserlo
• sta allattando o pensa di allattare al seno.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

Alcuni effetti indesiderati possono manifestarsi dopo l'assunzione di questo medicinale che includono capogiri, sonnolenza, sensazione soggettiva di movimento (vertigine) o disturbi visivi. Alcuni di questi effetti indesiderati possono alterare la capacità di concentrazione e la velocità di reazione. Se ciò accade, non guidi veicoli o non svolga attività che richiedono un livello di attenzione elevato.

Dosi e Modo d'usoCome usare Refrain: Posologia

Prenda questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico. Se ha dubbi consulti il medico o il farmacista.

Come prendere questo medicinale

• prenda questo medicinale per bocca
• ingerisca le compresse intere con dell'acqua
• le compresse possono essere assunte ai pasti o lontano dai pasti

Protegga la pelle dalla luce solare

Non si esponga alla luce solare diretta durante il trattamento con questo medicinale e per 2 giorni dopo la fine del trattamento. Questo perché la pelle diventerà molto più sensibile al sole e può scottarsi, prudere o possono manifestarsi delle lesioni gravi, se non osserva le seguenti precauzioni:

• si assicuri di usare una crema solare ad alto fattore di protezione
• indossi sempre un cappello e degli indumenti che coprano le braccia e le gambe
• eviti lettini solari

Se sta già assumendo sali di ferro in compresse, integratori di zinco, antiacidi, didanosina o sucralfato

• Non prenda questi medicinali in concomitanza con REFRAIN. Prenda la dose prescritta di questi medicinali almeno 2 ore prima o dopo l'assunzione di REFRAIN compresse.

Quanto medicinale prendere

• il medico deciderà quanto REFRAIN compresse deve prendere
• la dose dipenderà dal tipo di infezione cha ha contratto e dalla localizzazione dell'infezione nell'organismo
• la durata del trattamento dipenderà dalla gravità dell'infezione
• se ritiene che l'effetto del medicinale sia troppo debole o troppo forte, non cambi il dosaggio da solo ma si rivolga al medico

Adulti e anziani

Infezioni dei seni facciali

• due compresse di REFRAIN 250 mg una volta al giorno
• o, una compressa di REFRAIN 500 mg una volta al giorno

Infezioni polmonari, in pazienti con problemi respiratori cronici

• due compresse di REFRAIN 250 mg una volta al giorno
• o, una compressa di REFRAIN 500 mg una volta al giorno

Polmonite

• due compresse di REFRAIN 250 mg una volta o due volte al giorno
• o, una compressa di REFRAIN 500 mg una volta o due volte al giorno

Infezioni delle vie urinarie inclusi reni o vescica

• una o due compresse di REFRAIN 250 mg una volta al giorno
• o, mezza o una compressa di REFRAIN 500 mg una volta al giorno

Infezioni della prostata

• due compresse di REFRAIN 250 mg una volta al giorno
• o, una compressa di REFRAIN 500 mg una volta al giorno

Infezioni della pelle e tessuto sottocutaneo, inclusi i muscoli

• due compresse di REFRAIN 250 mg una volta o due volte al giorno
• o, una compressa di REFRAIN 500 mg una volta o due volte al giorno

Adulti con problemi ai reni

Il medico può ritenere necessario diminuire il dosaggio.

Bambini e adolescenti

Questo medicinale non deve essere somministrato a bambini o adolescenti.

SovradosaggioCosa fare se avete preso una dose eccessiva di Refrain

Se prende più REFRAIN compresse di quanto deve

Se prende accidentalmente più compresse di quanto deve, informi immediatamente il medico o chieda altrove un parere medico. Porti con sé la confezione del medicinale. Ciò permetterà al medico di sapere cosa ha preso. Si potranno manifestare i seguenti effetti indesiderati: crisi convulsive (accesso epilettico), stato confusionale, capogiri, sensazione di svenimento e problemi cardiaci - che possono portare a battiti cardiaci irregolari e a sensazione di malessere (nausea) o bruciori di stomaco.

Se dimentica di prendere REFRAIN compresse

Se dimentica di prendere una dose, la prenda non appena si ricorda a meno che non sia ora di prendere la dose successiva. Non prenda una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose.

Se interrompe il trattamento con REFRAIN compresse

Non smetta di prendere REFRAIN compresse solo perché si sente meglio. È importante che lei completi il ciclo di compresse che le ha prescritto il medico. Se dovesse smettere di prendere troppo presto le compresse, l'infezione può manifestarsi di nuovo e le condizioni possono peggiorare o i batteri possono sviluppare delle resistenze al medicinale.

Se ha qualsiasi dubbio sull'uso di questo medicinale, si rivolga al medico o al farmacista.

Effetti IndesideratiQuali sono gli effetti collaterali di Refrain

Come tutti i medicinali, REFRAIN può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino. Di norma, questi effetti sono di grado lieve o moderato e spesso scompaiono dopo poco tempo.

Interrompa l'assunzione di REFRAIN e si rechi immediatamente dal medico o in ospedale se nota il seguente effetto indesiderato:

Molto raro (può riguardare fino a 1 paziente su 10.000)

• ha una reazione allergica. I segni possono comprendere: eruzione cutanea, problemi di deglutizione o difficoltà respiratorie, gonfiore delle labbra, del volto, della gola o della lingua

Interrompa l'assunzione di REFRAIN e si rechi immediatamente dal medico o in ospedale se nota uno qualsiasi dei seguenti effetti indesiderati - può avere necessità di ricevere una terapia medica urgente:

Raro (può riguardare fino a 1 paziente su 1.000)

• diarrea acquosa con possibile presenza di sangue accompagnata eventualmente da crampi allo stomaco e da febbre alta. Ciò può essere indice di un grave problema intestinale
• dolore e infiammazione dei tendini o dei legamenti che in alcuni casi possono rompersi. Il tendine d'Achille è quello colpito più spesso.
• convulsioni

Molto raro (può riguardare fino a 1 paziente su 10.000)

• bruciori, formicolio, dolore o intorpidimento. Questi segni possono essere indice di una malattia chiamata "neuropatia"

Altro

• eruzione cutanea grave che può includere lesioni o desquamazioni della pelle intorno alle labbra, agli occhi, alla bocca, al naso e ai genitali
• perdita dell'appetito, colorazione gialla della pelle e degli occhi, colorazione scura delle urine, prurito o stomaco dolente (addome). Questi possono essere segni di problemi al fegato che possono includere insufficienza epatica letale (insufficienza del fegato che può causare la morte)

Se la sua visione diventa offuscata o se lamenta un qualunque fastidio agli occhi quando assume REFRAIN, consulti immediatamente un oculista.

Informi il medico se uno qualsiasi dei seguenti effetti indesiderati peggiora o dura più di qualche giorno:

Comune (può riguardare fino a 1 paziente su 10)

• problemi a dormire
• mal di testa, sensazione di capogiro
• sensazione di malessere (nausea, vomito) e diarrea
• aumento dei livelli degli enzimi del fegato nel sangue

Non comune (può riguardare fino a 1 paziente su 100)

• Variazioni nel numero di altri batteri o funghi, infezione da un fungo chiamata Candida, che potrebbe rendere necessaria l'instaurazione di un trattamento
• Variazione del numero di globuli bianchi evidenziato nei risultati di alcuni esami del sangue (leucopenia, eosinofilia)
• Sensazione di stress (ansia),sensazione di confusione, sensazione di nervosismo, sonnolenza, tremore, vertigini
• Fiato corto (dispnea)
• cambiamento nel sapore delle cose, perdita dell'appetito, disturbi di stomacoo indigestione (dispepsia), dolore nell'area dello stomaco, sensazione di gonfiore (flatulenza), stipsi
• prurito ed eruzione cutanea, grave prurito o orticaria, sudorazione eccessiva (iperidrosi)
• dolori alle articolazioni o dolori muscolari
• Gli esami del sangue possono riportare risultati anormali a causa di problemi al fegato aumento della bilirubina) o ai reni (aumento della creatinina)
• Debolezza generale

Raro (può riguardare fino a 1 paziente su 1.000)

• ecchimosi e facilità di sanguinamento che dipendono dalla riduzione del numero delle piastrine nel sangue (trombocitopenia)
• basso numero di globuli bianchi (neutropenia)
• risposta immunitaria esagerata (ipersensibilità)
• diminuzione dei livelli di zucchero nel sangue (ipoglicemia). Questo è importante per coloro che soffrono di diabete
• vedere o sentire cose che non esistono (allucinazioni, paranoia), cambiamenti di opinione e ripensamenti (reazioni psicotiche) con possibilità di sviluppare ideazione suicidaria o atti suicidi
• sensazione di depressione, problemi mentali, sensazioni di irrequietezza (agitazione), sogni anomali o incubi
• sensazione di formicolio alle mani e ai piedi (parestesia)
• problemi di udito (tinnito) o della vista(visione offuscata)
• battito cardiaco insolitamente veloce (tachicardia) o pressione sanguigna bassa (ipotensione)
• debolezza muscolare. Questo è importante per i pazienti che soffrono di miastenia gravis (una malattia rara de sistema nervoso)
• alterazione della funzionalità renale e occasionale insufficienza renale che può essere causata da una reazione allergica a carico dei reni chiamata nefrite interstiziale
• febbre

Altri effetti indesiderati includono:

• diminuzione dei globuli rossi (anemia). Questo può portare a pallore o colorazione giallastra della pelle dovuti a danno a carico dei globuli rossi e ad una diminuzione del numero di tutti i tipi di cellule presenti nel sangue (pancitopenia)
• febbre, mal di gola e una generale sensazione di malessere che non passa. Ciò può essere dovuto ad una diminuzione dei globuli bianchi presenti nel sangue (agranulocitosi)
• mancanza di afflusso nel sangue (shock di tipo anafilattico)
• aumento dei livelli di zucchero nel sangue (iperglicemia) o diminuzione dei livelli di zucchero nel sangue che porta a come (coma ipoglicemico). Questo è importante per coloro che soffrono di diabete
• cambiamento nell'odore delle cose, perdita dell'olfatto o del gusto (parosmia, anosmia, ageusia) difficoltà nel muoversi o camminare (discinesia, disturbi extrapiramidali)
• perdita temporanea della coscienza o della postura (sincope)
• perdita temporanea della vista
• peggioramento o perdita dell'udito
• battito cardiaco insolitamente veloce, battito cardiaco irregoalre con pericolo di vita incluso arresto cardiaco, alterazioni del battito cardiaco (chiamati "prolungamento dell'intervallo QT" visto all'elettrocardiogramma, attività elettrica del cuore)
• difficoltà di respirazione o sibilo respiratorio (broncospasmo)
• reazioni allergiche a carico dei polmoni
• pancreatite
• infiammazione del fegato (epatite)
• aumento della sensibilità della pelle al sole o ai raggi ultravioletti (fotosensibilità)
• infiammazione dei vasi che portano il sangue in tutto il corpo dovuta ad una reazione allergica (vasculite)
• infiammazione dei tessuti interni della bocca (stomatite)
• rottura dei muscoli e distruzione dei muscoli (rabdomiolisi)
• arrossamento e gonfiore delle articolazioni (artrite)
• dolore, inclusi dolore alla schiena, al torace ed alle estremità
• attacchi di porfiria in pazienti che soffrono già di porfiria (una malattia del metabolismo molto rara)
• cefalea persistente con o senza visione offuscata (ipertensione intracranica benigna)

Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato compresi quelli non elencato in questo foglio, si rivolga al medico o al farmacista.

Scadenza e Conservazione

Tenere fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione ma è meglio conservare REFRAIN nel blister e nella scatola originali ed in luogo asciutto.

Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sulla scatola e sul foglio di alluminio.

Non getti alcun medicinale nell'acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l'ambiente.

Cosa contiene REFRAIN

Il principio attivo è levofloxacina. Ogni compressa di REFRAIN 250 mg compresse contiene 250 mg di levofloxacina ed ogni compressa di REFRAIN 500 mg compresse contiene 500 mg di levofloxacina.

Gli altri componenti sono:

• per il nucleo della compressa: cellulosa microcristallina, crospovidone, ipromellosa, talco, magnesio stearato.
• per il rivestimento: ipromellosa, titanio diossido, macrogol 400, talco, ferro ossido giallo, ferro ossido rosso.

Descrizione dell'aspetto di REFRAIN e contenuto della confezione

Astuccio contenente un blister da 5 compresse.

Ulteriori informazioni su Refrain sono disponibili nella scheda "Riassunto delle Caratteristiche".

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

REFRAIN COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa rivestita con film di REFRAIN contiene 250 mg di levofloxacina, come principio attivo, pari a 256,23 mg di levofloxacina emiidrata.

Ogni compressa rivestita con film di REFRAIN contiene 500 mg di levofloxacina, come principio attivo, pari a 512,46 mg di levofloxacina emiidrata.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1 "Elenco degli eccipienti".

03.0 FORMA FARMACEUTICA

Compressa rivestita con film.

Compresse rivestite con film di colore pesca chiaro, con una linea di frattura.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

REFRAIN è indicato negli adulti nel trattamento delle infezioni riportate di seguito (vedere paragrafi 4.4 "Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego" e 5.1 "Proprietà farmacodinamiche"):

• Sinusite batterica acuta

• Riacutizzazione acuta di bronchite cronica

• Polmoniti acquisite in comunità

• Infezioni complicate della pelle e dei tessuti molli.

Per le infezioni sopra menzionate REFRAIN deve essere usato solo quando è considerato inappropriato l'uso di agenti antibatterici comunemente raccomandati per il trattamento iniziale di queste infezioni.

• Pielonefrite e infezioni complicate delle vie urinarie (vedere paragrafo 4.4 "Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego")

• Prostatite batterica cronica

• Cistite non complicata (vedere paragrafo 4.4 "Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego")

• Inalazione di antrace: profilassi dopo l'esposizione e trattamento curativo (vedere paragrafo 4.4 "Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego")

REFRAIN può essere usato anche per completare un ciclo di terapia in pazienti che hanno mostrato un miglioramento durante un trattamento iniziale con levofloxacina per via endovenosa.

Prima di prescrivere REFRAIN, devono essere prese in considerazione le linee guida ufficiali sull'uso appropriato degli agenti antibatterici.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

REFRAIN compresse viene somministrato una o due volte al giorno. Il dosaggio dipende dal tipo, dalla gravità dell'infezione e dalla sensibilità del patogeno ritenuto causa dell'infezione.

REFRAIN compresse può essere usato anche per completare un ciclo di terapia in pazienti che hanno mostrato un miglioramento durante un trattamento iniziale con levofloxacina per via endovenosa. Considerata la bioequivalenza delle formulazioni orale e parenterale, può essere utilizzato lo steso dosaggio.

Posologia

Sono raccomandate le seguenti dosi di REFRAIN:

Dosaggio nei pazienti con funzionalità renale normale (Clearance della creatinina > 50 ml/min)

Indicazioni	Dosi giornaliere (in relazione alla gravità)	Durata del trattamento
Sinusite batterica acuta	500 mg una volta al giorno	10 - 14 giorni
Riacutizzazione batterica acuta di bronchite cronica	500 mg una volta al giorno	7 - 10 giorni
Polmoniti acquisite in comunità	500 mg una o due volte al giorno	7 - 14 giorni
Pielonefrite	500 mg una volta al giorno	7 - 10 giorni
Infezioni complicate delle vie urinarie	500 mg una volta al giorno	7 - 14 giorni
Cistite non complicata	250 mg una volta al giorno	3 giorni
Prostatite batterica cronica	500 mg una volta al giorno	28 giorni
Infezioni complicate della pelle e dei tessuti molli	500 mg una o due volte al giorno	7 - 14 giorni
Inalazione di antrace	500 mg una volta al giorno	8 settimane

Popolazioni speciali

Funzionalità renale compromessa (Clearance della creatinina ≤ 50 ml/min)

	Dosi
	250 mg/24 h	500 mg/24 h	500 mg/12 h
Clearance della creatinina	Prima dose: 250 mg	Prima dose: 500 mg	Primadose: 500 mg
50-20 ml/min	dosi successive: 125 mg/24 h	dosi successive: 250 mg/24 h	dosi successive: 250 mg/12 h
19-10 ml/min	dosi successive: 125 mg/48 h	dosi successive: 125 mg/24 h	dosi successive: 125 mg/12 h
emodialisi e dialisi peritoneale ambulatoriale continua*)	dosi successive: 125 mg/48 h	dosi successive: 125 mg/24 h	dosi successive: 125 mg/24 h

* Non sono richieste dosi aggiuntive dopo emodialisi o dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD).

Funzionalità epatica compromessa

Non è necessaria alcuna modifica della dose in quanto levofloxacina non viene metabolizzata in quantità rilevanti del fegato e viene escreta principalmente per via renale.

Anziani

Non è necessaria alcuna modifica della dose negli anziani se non quella imposta da considerazioni sulla funzionalità renale (Vedere paragrafo 4.4 "Tendinite e rottura del tendine" e "Prolungamento dell'intervallo QT").

Popolazione pediatrica

REFRAIN è controindicato nei bambini e negli adolescenti nel periodo della crescita (vedere paragrafo 4.3 "Controindicazioni").

Modo di somministrazione

Le compresse di REFRAIN devono essere inghiottite senza masticare con un quantitativo sufficiente di liquido. Possono essere divise lungo la linea di frattura per aggiustare la dose. Si possono assumere le compresse ai pasti o lontano dai pasti. Si devono prendere le compresse di REFRAIN almeno due ore prima o dopo l'assunzione di sali di ferro, sali di zinco, antiacidi contenenti magnesio o alluminio, o didanosina (solo formulazioni di didanosina contenenti tamponi di alluminio o magnesio) e sucralfato, poiché può venirne ridotto l'assorbimento (vedere paragrafo 4.5 "Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione").

04.3 Controindicazioni

REFRAIN compresse non deve essere somministrato:

• a pazienti che abbiano manifestato ipersensibilità a levofloxacina o ad altri chinolonici o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1,

• a pazienti epilettici,

• a pazienti con anamnesi di affezioni tendinee correlate alla somministrazione di fluorochinolonici,

• a bambini o adolescenti nel periodo della crescita,

• alle donne in gravidanza,

• alle donne che allattano al seno.

04.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego

È molto probabile che Staphylococcus aureus resistente alla meticillina (MRSA) dimostri una resistenza crociata ai fluorochinoloni, inclusa levofloxacina. Pertanto levofloxacina non è raccomandata per il trattamento di infezioni note o sospette da MRSA a meno che i risultati di laboratorio abbiano confermato la sensibilità dell'organismo a levofloxacina (e gli agenti antibatterici comunemente raccomandati per il trattamento delle infezioni da MRSA siano considerati non appropriati).

Si può usare levofloxacina nel trattamento della sinusite batterica acuta e nella riacutizzazione acuta di bronchite cronica se queste infezioni sono state adeguatamente diagnosticate.

La resistenza ai fluorochinoloni di E. coli - il patogeno più comunemente coinvolto nelle infezioni del tratto urinario - è variabile nelle differenti aree dell'Unione Europea. I prescrittori devono tener conto della prevalenza locale di resistenza di E. coli ai fluorochinoloni.

Inalazione di antrace: l'uso nell'uomo si basa sui dati di sensibilità in vitro del Bacillus antracis e su esperimenti negli animali unitamente a dati limitati nell'uomo. I medici prescrittori devono fare riferimento ai documenti di consenso nazionali o internazionali sul trattamento dell'antrace.

Tendinite e rottura del tendine

La tendinite può manifestarsi raramente. Essa coinvolge più frequentemente il tendine di Achille e può portare alla sua rottura del tendine stesso. Tendinite e rottura tendinea, a volte bilaterale, possono verificarsi entro 48 ore dall'inizio della terapia con levofloxacina e sono state riportate fino a diversi mesi dopo la fine del trattamento. Il rischio di tendinite e di rotture tendinee è aumentato nei pazienti con più di 60 anni, nei pazienti che ricevono dosi giornaliere di 1000 mg e nei pazienti che utilizzano corticosteroidi. Nei pazienti anziani la dose giornaliera deve essere aggiustata in base alla clearance della creatinina (vedere paragrafo 4.2 "Posologia e modo di somministrazione"). Un monitoraggio attento di questi pazienti è pertanto necessario se viene loro prescritta levofloxacina. Tutti i pazienti devono consultare il loro medico se accusano sintomi di tendinite. Se si sospetta una tendinite il trattamento con levofloxacina deve essere immediatamente interrotto e devono essere adottate misure specifiche per il tendine colpito (es. immobilizzazione)(vedere paragrafi 4.3 "Controindicazioni" e 4.8 "Effetti indesiderati").

Malattia da Clostridium difficile

Se si manifesta una diarrea, in particolare se grave, persistente e/o con sanguinamento durante o dopo la terapia con levofloxacina (anche diverse settimane dopo il trattamento), questa può essere sintomatica della malattia da Clostridium difficile (CDAD). La severità della CDAD può variare in un range da lieve a pericolosa per la vita; la forma più grave è la colite pseudomembranosa (vedere paragrafo 4.8 "Effetti indesiderati"). È pertanto importante prendere in considerazione questa diagnosi nei pazienti che sviluppano diarrea grave durante o dopo il trattamento con levofloxacina. In caso di CDAD sospetta o confermata deve essere interrotta immediatamente la terapia con levofloxacina e devono essere adottate immediate misure terapeutiche.

In questo contesto clinico i prodotti che inibiscono la peristalsi sono controindicati.

Pazienti predisposti ad attacchi convulsivi

I chinoloni possono abbassare la soglia convulsiva e di conseguenza possono scatenare convulsioni. Levofloxacina è controindicata in pazienti con anamnesi di epilessia (vedere paragrafo 4.3 "Controindicazioni") e, come per altri chinolonici, deve essere utilizzata con estrema cautela in pazienti predisposti ad attacchi convulsivi o in pazienti che ricevono terapie concomitanti con principi attivi come la teofillina che riducono la soglia convulsiva cerebrale (vedere paragrafo 4.5 "Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione"). In caso di convulsioni (vedere paragrafo 4.8 "Effetti indesiderati") il trattamento con levofloxacina deve essere interrotto.

Pazienti con carenza della glucosio-6-fosfato-deidrogenasi

I pazienti con difetti latenti o accertati per l'attività della glucosio-6-fosfato-deidrogenasi, possono essere predisposti a reazioni emolitiche quando vengono trattati con antibatterici della classe dei chinoloni. Per tale ragione, se si vuole usare levofloxacina in questo tipo di pazienti, deve essere monitorato il potenziale verificarsi di emolisi.

Pazienti con compromissione renale

Poiché la levofloxacina viene escreta principalmente per via renale, le dosi di REFRAIN devono essere opportunamente adattate in caso di compromissione renale (vedere paragrafo 4.2 "Posologia e modo di somministrazione").

Reazioni di ipersensibilità

Levofloxacina può causare reazioni di ipersensibilità gravi, potenzialmente fatali (ad esempio angioedema fino a shock anafilattico), occasionalmente dopo la dose iniziale (vedere paragrafo 4.8 "Effetti indesiderati"). I pazienti devono immediatamente sospendere il trattamento e contattare il medico o recarsi al pronto soccorso in modo che vengano adottati opportuni trattamenti d'emergenza.

Reazioni bollose severe

Con levofloxacina sono stati riportati casi di reazioni cutanee bollose gravi, quali Sindrome di Stevens-Johnson o necrolisi epidermica tossica (vedere paragrafo 4.8 "Effetti indesiderati"). I pazienti devono essere avvertiti di contattare immediatamente il medico se si verificano reazioni cutanee e/o alle mucose, prima di continuare il trattamento.

Disglicemia

Come accade con tutti i chinoloni, sono stati segnalati disturbi della glicemia, inclusa sia ipoglicemia che iperglicemia, solitamente in pazienti diabetici che sono in trattamento concomitante con ipoglicemizzanti orali (ad esempio glibenclamide) o con insulina. Sono stati riportati casi di coma ipoglicemico. Si raccomanda di monitorare attentamente la glicemia nei pazienti diabetici (vedere paragrafo 4.8 "Effetti indesiderati").

Prevenzione della fotosensibilizzazione

Durante la terapia con levofloxacina è stata riportata fotosensibilizzazione (vedere paragrafo 4.8 "Effetti indesiderati"). Si raccomanda ai pazienti di non esporsi inutilmente a luce solare intensa o a raggi U.V. artificiali (es. lampada solare, solarium) durante il trattamento e per 48 ore dopo la fine del trattamento al fine di evitare l'insorgenza di fotosensibilizzazione.

Pazienti trattati con antagonisti della vitamina k

A causa di un possibile incremento dei valori dei test di coagulazione (PT/INR) e/o dei sanguinamenti in pazienti trattati con levofloxacina in associazione con un antagonista della vitamina K (es. warfarin), i test di coagulazione devono essere monitorati, quando questi farmaci sono somministrati contemporaneamente (vedere paragrafo 4.5 "Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione").

Reazioni psicotiche

Nei pazienti che assumono chinoloni, inclusa levofloxacina, sono state segnalate reazioni psicotiche. Queste, in casi molto rari, sono progredite a pensieri suicidi e comportamenti autolesivi, talvolta dopo soltanto una singola dose di levofloxacina (vedere paragrafo 4.8 "Effetti indesiderati"). Nel caso in cui il paziente sviluppi queste reazioni, si deve interrompere levofloxacina e si devono istituire misure appropriate. Si raccomanda attenzione nel caso in cui si debba utilizzare levofloxacina nei pazienti psicotici o nei pazienti con precedenti di malattia psichiatrica.

Disturbi cardiaci

Si deve prestare particolare attenzione quando si utilizzano i fluorochinoloni, inclusa levofloxacina, in pazienti con fattori di rischio noti per il prolungamento dell'intervallo QT, come per esempio:

• sindrome congenita del QT lungo,

• assunzione concomitante di farmaci che sono noti per prolungare l'intervallo QT (ad esempio antiaritmici di classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, antipsicotici),

• squilibrio elettrolitico non corretto (ad esempio ipokaliemia, ipomagnesiemia),

• patologia cardiaca (ad esempio insufficienza cardiaca, infarto del miocardio, bradicardia)

• i pazienti anziani e le donne possono essere più sensibili ai medicinali che prolungano il QTc. Pertanto, si deve prestare particolare attenzione quando si somministrano i fluorochinoloni, inclusa levofloxacina, in queste popolazioni

• Vedere paragrafo 4.2 "Posologia e modo di somministrazione" - "Anziani", paragrafo 4.5 "Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione", paragrafo 4.8 "Effetti indesiderati" e paragrafo 4.9 "Sovradosaggio").

Neuropatia periferica

In pazienti che assumono fluorochinoloni, inclusa la levofloxacina, è stata segnalata neuropatia periferica sensoriale o sensomotoria, che può insorgere rapidamente (vedere paragrafo 4.8 "Effetti indesiderati"). Se il paziente presenta sintomi da neuropatia, il trattamento con levofloxacina deve essere interrotto per prevenire lo sviluppo di una situazione irreversibile.

Patologie epatobiliari

Con levofloxacina sono stati descritti casi di necrosi epatica fino a insufficienza epatica letale, soprattutto in pazienti affetti da gravi malattie concomitanti, come ad esempio sepsi (vedere paragrafo 4.8 "Effetti indesiderati"). I pazienti devono essere informati di interrompere il trattamento e di contattare il medico nel caso in cui si sviluppino segni e sintomi di sofferenza epatica, come ad esempio anoressia, ittero, urine scure, prurito o addome sensibile alla palpazione.

Esacerbazione della miastenia gravis

I fluorochinoloni, inclusa levofloxacina, hanno attività bloccante neuromuscolare e possono esasperare la debolezza muscolare in pazienti conmiastenia gravis. Durante la commercializzazione, reazioni avverse gravi, incluso decesso e necessità di supporto respiratorio, sono state associate all'uso di fluorochinoloni in pazienti con miastenia gravis. Levofloxacina non è raccomandata in pazienti con anamnesi di miastenia gravis.

Patologie della vista

Se la vista diventa compromessa o se si verifica qualsiasi effetto sugli occhi, si deve consultare immediatamente un medico oculista (vedere paragrafi 4.7 "Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari" e 4.8 "Effetti indesiderati").

Superinfezioni

L'uso di levofloxacina, specie se prolungato, può risultare nella crescita di organismi non sensibili. Se si verifica superinfezione in corso di terapia, vanno intraprese le opportune misure.

Interferenza con analisi di laboratorio

Nei pazienti trattati con levofloxacina, la determinazione degli oppiacei nelle urine può dare risultati falso-positivi. Per confermare la positività può essere necessario eseguire l'analisi con un metodo più specifico.

Levofloxacina può inibire la crescita del Mycobacterium tubercolosis e, pertanto, può dare risultati falsi negativi nella diagnosi batteriologica di tubercolosi.

04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Effetto di altri medicinali su REFRAIN

Sali di ferro, sali di zinco, antiacidi contenenti magnesio o alluminio, didanosina

L'assorbimento di levofloxacina risulta significativamente ridotto quando REFRAIN compresse viene somministrato in concomitanza con sali di ferro, sali di zinco, antiacidi contenenti magnesio o alluminio o didanosina (solo formulazioni di didanosina contenenti tamponi di alluminio o magnesio). La somministrazione concomitante di fluorochinoloni con multi-vitaminici contenenti zinco sembra ridurne l'assorbimento orale. Si raccomanda pertanto che preparazioni contenenti cationi bivalenti o trivalenti, come i sali di ferro o gli antiacidi contenenti magnesio o alluminio o didanosina (solo formulazioni di didanosina contenenti tamponi di alluminio o magnesio) non vengano assunte nelle 2 ore prima o dopo l'assunzione di compresse di REFRAIN (vedere paragrafo 4.2 "Posologia e modo di somministrazione").I sali di calcio hanno un effetto minimo sull'assorbimento orale di levofloxacina.

Sucralfato

Il sucralfato riduce significativamente la biodisponibilità di REFRAIN compresse, quando somministrati contemporaneamente. Pertanto in caso di terapia concomitante si raccomanda di somministrare il sucralfato 2 ore dopo la somministrazione di REFRAIN compresse (vedere paragrafo 4.2 "Posologia e modo di somministrazione").

Teofillina, fenbufen o antiinfiammatori non steroidei simili

In uno studio clinico non sono state evidenziate interazioni farmacocinetiche tra levofloxacina e teofillina. Tuttavia una marcata riduzione della soglia convulsiva può verificarsi quando i chinolonici vengono somministrati in concomitanza con teofillina, FANS o altri agenti capaci di ridurre tale soglia.

In presenza di fenbufen le concentrazioni di levofloxacina sono risultate del 13% più elevate di quelle osservate somministrando il farmaco da solo.

Probenecid e cimetidina

Probenecid e cimetidina hanno dimostrato un effetto statisticamente significativo sulla eliminazione della levofloxacina.

La clearance renale della levofloxacina è risultata ridotta con cimetidina (del 24%) e con probenecid (34%).

Questo avviene perché entrambi i farmaci sono capaci di bloccare la secrezione di levofloxacina a livello dei tubuli renali. Tuttavia, è improbabile che alle dosi utilizzate negli studi clinici, le differenze statisticamente significative a livello cinetico abbiano rilevanza clinica.

Si richiede particolare cautela in caso di contemporanea somministrazione di levofloxacina con medicinali che possono modificare la secrezione tubulare renale come probenecid e cimetidina, specialmente in pazienti con compromissione della funzionalità renale.

Altre informazioni rilevanti

Studi di farmacologia clinica hanno dimostrato che la farmacocinetica di levofloxacina non viene modificata in modo clinicamente rilevante quando levofloxacina viene somministrata insieme ai seguenti medicinali: carbonato di calcio, digossina, glibenclamide e ranitidina.

Effetto di REFRAIN su altri medicinali

Ciclosporina

L'emivita della ciclosporina risulta aumentata del 33% quando somministrata in concomitanza con levofloxacina.

Antagonisti della vitamina K

Incrementi dei valori dei test di coagulazione (PT/INR) e/o sanguinamenti, che possono essere anche gravi, sono stati segnalati in pazienti trattati con levofloxacina in associazione con un antagonista della vitamina K (es. warfarin). Pertanto, si devono monitorare i test di coagulazione nei pazienti trattati con antagonisti della vitamina K (vedere paragrafo 4.4 "Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego").

Farmaci noti per prolungare l'intervallo QT

Levofloxacina, come altri fluorochinoloni, deve essere utilizzata con cautela in pazienti che assumono farmaci noti per prolungare l'intervallo QT (ad esempio antiaritmici di classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, antipsicotici) (vedere paragrafo 4.4 "Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego").

Altre informazioni rilevanti

In uno studio di interazione farmacocinetica, levofloxacina non ha modificato la farmacocinetica della teofillinia (che è un substrato del CYP1A2), indicando che levofloxacina non è un inibitore del CYP1AE.

Altre forme di interazione

Cibo

Poiché non esistono interazioni di particolare rilevanza clinica con il cibo, REFRAIN compresse può essere somministrato indipendentemente dalla contemporanea assunzione di cibo.

04.6 Gravidanza ed allattamento

Gravidanza

Vi sono dati limitati sull'uso di levofloxacina in gravidanza. Gli studi di riproduzione sull'animale non hanno evidenziato effetti diretti o indiretti pericolosi di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3 "Dati preclinici di sicurezza"). Tuttavia, in assenza di dati nell'uomo ed a causa di rischi sperimentali di danno da fluorochinolonici alle cartilagini che sostengono pesi dell'organismo in crescita, levofloxacina non deve essere impiegata in donne in gravidanza (vedere paragrafi 4.3 "Controindicazioni" e 5.3 "Dati preclinici di sicurezza").

Allattamento

REFRAIN è controindicato in donne che allattano al seno. Vi sono informazioni insufficienti sull'escrezione di levofloxacina nel latte umano; tuttavia altri fluorochinoloni sono escreti nel latte umano. In assenza di dati nell'uomo ed a causa di rischi sperimentali di danno da fluorochinolonici alle cartilagini che sostengono pesi dell'organismo in crescita, levofloxacina non deve essere impiegata in donne in donne che allattano al seno (vedere paragrafi 4.3 "Controindicazioni" e 5.3 "Dati preclinici di sicurezza").

Fertilità

Levofloxacina non ha causato diminuzione della fertilità o dei risultati riproduttivi nei ratti.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Alcuni effetti indesiderati di levofloxacina (es. capogiri/vertigini, sonnolenza, disturbi visivi) possono alterare la capacità di concentrazione e di reazione del paziente con conseguente rischio in situazioni dove tali capacità sono di particolare importanza (durante la guida di automobili e l'uso di macchinari).

04.8 Effetti indesiderati

Le informazioni sono riconducibili a studi clinici effettuati su più di 8300 pazienti e ad una vasta esperienza di post-marketing.

Le frequenze nella tabella sono definite secondo la seguente convenzione:

molto comune: ≥ 1/10,

comune: ≥ 1/100,

non comune: ≥ 1/1000, ≤ 1/100,

raro: ≥ 1/10000, ≤ 1/1000,

molto raro: ≤ 1/10000,

non noto: non valutabile in base ai dati disponibili.

All'interno dei diversi gruppi di frequenza, gli effetti indesiderati vengono riportati in ordine di gravità decrescente.

Classificazione per Sistemi e Organi	Comune da ≥ 1/100 a	Non comuneda ≥ 1/1.000 a	Raro da ≥ 1/10.000 a	Non noto (non valutabile in base ai dati disponibili)
Infezioni ed Infestazioni		Infezione micotica inclusa infezione da Candida. Patogeni resistenti.
Patologie del Sistema Emolinfopoietico		Leucopenia, eosinofilia.	Trombocitopenia, neutropenia.	Pancitopenia, agranulocitosi, anemia emolitica.
Disturbi del Sistema Immunitario			angioedema, ipersensibilità (vedere paragrafo 4.4)	Shock anafilatticoa, shock anafilattoidea (vedere paragrafo 4.4)
Disturbi del Metabolismo e della Nutrizione		Anoressia	Ipoglicemia particolarmente nei pazienti diabetici (vedere paragrafo 4.4)	Iperglicemia, coma ipoglicemico (vedere paragrafo 4.4)
Disturbi Psichiatrici	Insonnia	Ansia, stato confusionale, nervosismo.	Reazione psicotiche (con ad es. allucinazioni, paranoia), depressione, agitazione, sogni anomali, incubi.	Reazioni psicotiche con comportamenti autolesivi compresi ideazione o tentativi di suicidio (vedere paragrafo 4.4)
Patologie del Sistema Nervoso	Cefalea, capogiri.	Sonnolenza, tremori, disgeusia.	Convulsioni (vedere paragrafo 4.3 e 4.4), parestesie.	Neuropatia periferica sensoriale (vedere paragrafo 4.4), neuropatia periferica senso motoria (vedere paragrafo 4.4), parosmia inclusa anosmia, discinesia, disordini extrapiramidali, ageusia, sincope, ipertensione intracranica benigna
Patologie dell'Occhio			Disturbi della vista quali visione offuscata (vedere paragrafo 4.4).	Perdita temporanea della vista (vedere paragrafo 4.4).
Patologie dell'Orecchio e del Labirinto		Vertigini.	Tinnito.	Perdita dell'udito, riduzione dell'udito.
Patologie cardiache			Tachicardia, palpitazioni.	Tachicardia ventricolare che può portare ad arresto cardiaco. Aritmia ventricolare e torsione di punta (riportati prevalentemente in pazienti con fattori di rischio noti per il prolungamento del QT), QT prolungato all'ECG (vedere paragrafi 4.4 e 4.9).
Patologie vascolari			Ipotensione.
Patologie Respiratorie, Toraciche e Mediastiniche		Dispnea.		Broncospasmo, polmonite allergica.
Patologie Gastrointestinali	Diarrea, vomito, nausea.	Dolore addominale, dispepsia, flatulenza, stipsi.		Diarrea con perdite ematiche che in casi molto rari può essere segnale di una enterocolite inclusa la colite pseudomembranosa (vedere paragrafo 4.4), pancreatite.
Patologie Epatobiliari	Aumento degli enzimi epatici (ALT-AST, fosfatasi alcalina, GGT).	Aumento della bilirubina ematica.		Ittero e gravi lesioni epatiche, inclusi casi di insufficienza epatica acuta letale, essenzialmente in pazienti con gravi patologie preesistenti (vedere 4.4), epatite.
Patologie della Cute e del Tessuto Sottocutaneo b		Rash, prurito, orticaria, iperidrosi.		Necrolisi epidermica tossica, Sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, reazioni di fotosensibilità (vedere paragrafo 4.4), vasculite leucocitoclastica, stomatite.
Patologie del Sistema Muscolo-scheletrico e del Tessuto Connettivo		Atralgia, mialgia.	Disturbi a carico dei tendini (vedere paragrafi 4.3 e 4.4) compresa tendinite (es. tendine di Achille), indebolimento muscolare che può risultare di particolare rilevanza in soggetti affetti da miastenia grave (vedere paragrafo 4.4).	Rabdomioilisi, rottura del tendine (es. tendine di Achille) (vedere 4.3 e 4.4), rottura dei legamenti, rottura muscolare, artrite.
Patologie renali ed urinarie		Aumento della creatinina ematica.	Insufficienza renale acuta (ad esempio dovuta a nefrite interstiziale).
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione		Astenia.	Piressia.	Dolore (incluso mal di schiena, dolore toracico e alle estremità).

^a Le reazioni anafilattiche e anafilattoidi possono qualche volta manifestarsi anche dopo la prima somministrazione

^b Le reazioni muco-cutanee possono qualche volta manifestarsi anche dopo la prima somministrazione

Altri effetti indesiderati associati alla somministrazione di fluorochinolonici includono:

• attacchi di porfiria in pazienti con porfiria.

04.9 Sovradosaggio

In accordo con gli studi di tossicità sull'animale o con gli studi di farmacologia clinica, condotti con dosi superiori alle dosi terapeutiche, i sintomi più importanti che si manifestano dopo sovradosaggio acuto con REFRAIN compresse sono quelli a livello del Sistema Nervoso Centrale quali: confusione, capogiri, compromissione della coscienza, attacchi convulsivi, prolungamento dell'intervallo QT e reazioni gastrointestinali quali: nausea, erosioni della mucosa.

Nell'esperienza dopo la commercializzazione del medicinale sono stati osservati effetti a carico del sistema nervoso centrale inclusi stato confusionale, convulsioni, allucinazioni e tremore.

In caso di sovradosaggio si deve intervenire con un trattamento sintomatico. Si deve effettuare un monitoraggio con ECG per la possibilità di prolungamento dell'intervallo QT. Gli antiacidi possono essere impiegati per la protezione della mucosa gastrica. L'emodialisi, inclusa la dialisi peritoneale e dialisi peritoneale ambulatoria continua (CAPD), non sono efficaci nel rimuovere levofloxacina. Non sono noti antidoti specifici.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antibatterici chinolonici, fluorochinoloni.

Codice ATC: J01MA 12.

La levofloxacina è un antibatterico di sintesi appartenente alla classe dei fluorochinolonici ed è l'enantiomero S (-) del racemo di ofloxacina.

Meccanismo d'azione

In quanto agente antibatterico fluorochinolonico, levofloxacina agisce sul complesso DNA-DNA-girasi e topoisomerasi IV.

Relazione PK/PD

Il grado di attività antibatterica di levofloxacina dipende dal rapporto tra la massima concentrazione sierica (Cmax) o l'area sotto la curva (AUC) e la minima concentrazione inibente (MIC).

Meccanismo di resistenza

La resistenza a levofloxacina viene acquisita attraverso un processo a step con mutazioni al sito bersaglio in entrambe le topoisomerasi di tipo II, DNA girasi e topoisomerasi IV. Anche altri meccanismi di resistenza quali barriere di permeabilità (comune in Pseudominas aeruginosa) e meccanismi di efflusso possono modificare la suscettibilità a levofloxacina.

C'è resistenza crociata tra levofloxacina ed altri fluorochinoloni. Per il particolare meccanismo di azione non c'è generalmente resistenza crociata tra levofloxacina ed altre classi di agenti antibatterici.

Breakpoint

I valori di MIC breakpoint (mg/l), raccomandati dall'EUCAST per levofloxacina, in base ai quali si distinguono i microrganismi sensibili da quelli con sensibilità da quelli con sensibilità intermedia e quelli con sensibilità intermedia dai resistenti, sono riportati nella tabella di seguito.

Breakpoints clinici, espressi in MIC (concentrazione minima inibitoria), per levofloxacina, raccomandati dall'EUCAST (versione 2.0-01-01-2012):

Patogeno	Sensibile	Resistente
Enterobatteriaceae	≤ 1 mg/l	> 2 mg/l
Pseudomonas spp.	≤ 1 mg/l	> 2 mg/l
Acinetobacter spp.	≤ 1 mg/l	> 2 mg/l
Staphylococcus spp.	≤ 1 mg/l	> 2 mg/l
S. pneumoniae 1	≤ 2 mg/l	> 2 mg/l
Streptococcus A, B, C, G	≤ 1 mg/l	> 2 mg/l
H. influenzae 2, 3	≤ 1 mg/l	> 1 mg/l
M. catharralis 3	≤ 1 mg/l	> 1 mg/l
Breakpoint non-specie correlati 4	≤ 1 mg/l	> 2 mg/l
1 II breakpoints sono correlati alla terapia ad alte dosi.
2 Si possono verificare bessi livelli di resistenza ai fluorochinoloni (MIC di ciprofloxacina di 0,12 - 0,5 mg/l ma non vi è evidenza che questa resistenza abbia importanza clinica nelle infezioni del tratto respiratorio con H. influenzae)
3 I ceppi con i valori di MIC superiori al breakpoint S/I sono molto rari o non ancora riportati. In questi casi i test di identificazione e di sensibilità antimicrobica devono essere ripetuti su ciascun ceppo isolato e, se il risultato è confermato, il ceppo deve essere inviato al laboratorio di riferimento. Fino a quando non vi sia evidenza di una risposta clinica per isolati confermati con MIC superiore ai livelli di breakpoint di resistenza attuali, questi isolati devono essere riportati resistenti.
4 I valori di breakpoint si applicano ad una dose orale da 500 mg x 1 a 500 mg x 2 e a una dose endovenosa da 500 mg x 1 a 500 mg x 2.

La prevalenza delle resistenze per le specie selezionate può variare geograficamente e con il tempo. È auspicabile avere informazioni sulla prevalenza locale di resistenze particolarmente quando devono essere trattate infezioni gravi.

Secondo necessità, è opportuno consultare un esperto nei casi in cui la prevalenza locale dei fenomeni di resistenza è tale da mettere in dubbio l'utilità del prodotto in almeno alcuni tipi di infezioni.

Specie comunemente sensibili

Batteri Aerobi Gram-positivi

Bacillus anthracis

Staphylococcus aures meticillino-sensibile

Staphylococcus saprophyticus

Streptococchi di gruppo C e G

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

Batteri Aerobi Gram-negativi

Eikenella corrodens,

Haemophilus influenzae

Haemophilus para-influenzae

Klebsiella oxytoca

Moraxella catarrhalis

Pasteurella multocida

Proteus vulgaris

Providencia rettgeri

Batteri Anaerobi

Peptostreptococcus

Altri

Chlamydophila pneumoniae

Chlamydophila psittaci

Chlamydia trachomatis

Legionella pneumophila

Mycoplasma pneumophila

Mycoplasma hominis

Ureaplasma urealyticum

Specie per le quali la resistenza acquisita può essere un problema

Batteri Aerobi Gram-positivi

Enterococcus faecalis

Staphylococcus aures meticillino-resistente #

Staphylococcus spp coagulasi negativo

Batteri Aerobi Gram-negativi

Acinetobacter baumannii

Citrobacter freundii

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Proteus mirabilis

Providencia stuartii

Pseudomonas aeruginosa

Serratia marcescens

Batteri Anaerobi

Bacteroides fragilis,

Ceppi intrinsecamente resistenti

Batteri aerobi Gram-positivi

Enterococcus faecium

# S.Aureus meticillina resistente possiede molto probabilmente resistenza crociata ai fluorochinoloni, inclusa levofloxacina.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Somministrata per via orale, levofloxacina è rapidamente e quasi completamente assorbita con una concentrazione al picco plasmatico che si ottiene in 1-2 ore.

La biodisponibilità assoluta è pari al 99-100% circa.

Il cibo ha poco effetto sull'assorbimento della levofloxacina.

Lo steady-state viene raggiunto entro 48 ore con un regime posologico di 500 mg una o due volte al giorno.

Distribuzione

Il legame di levofloxacina con proteine sieriche è pari a circa il 30-40%.

Il volume di distribuzione medio di levofloxacina è di circa 100 l dopo dosi singole e ripetute di 500 mg, e ciò indica un'ampia distribuzione nei tessuti dell'organismo.

Penetrazione nei tessuti e nei liquidi dell'organismo :

È stato mostrato che levofloxacina penetra nella mucosa bronchiale, nei liquidi degli epiteli di rivestimento, nei macrofagi alveolari, nel tessuto polmonare, nella cute (liquido di bolla), nel tessuto prostatico e nell'urina.

Tuttavia, levofloxacina ha una scarsa penetrazione nel fluido cerebro-spinale.

Biotrasformazione

Levofloxacina viene metabolizzata in una piccola parte nei metaboliti desmetil-levofloxacina e levofloxacina N-ossido. Questi metaboliti sono

Eliminazione

In seguito a somministrazione orale ed endovenosa, levofloxacina viene eliminata dal plasma lentamente (t ½ : 6-8 ore).

L'escrezione è prevalentemente renale (> 85% della dose somministrata).

La clearance apparente corporea totale media di levofloxacina dopo una dose singola di 500 mg è di 175 +/- 29,2 ml/min.

Poiché, non esistono differenze farmacocinetiche maggiori in seguito a somministrazione orale o endovenosa, ciò suggerisce che le vie di somministrazione, orale ed endovenosa, sono intercambiabili.

Linearità

Levofloxacina mostra una farmacocinetica lineare entro un range da 50 a 1000 mg.

Popolazioni speciali

Soggetti con insufficienza renale

La farmacocinetica della levofloxacina è influenzata dalla compromissione renale. Con la diminuzione della funzionalità renale si riducono l'eliminazione e la clearance renali, mentre aumenta l'emivita di eliminazione come descritto nella seguente tabella.

Farmacocinetica nell'insufficienza renale dopo singola dosa orale di 500 mg

CI CR (ml/min)		20-49	50-80
CI R (ml/min)	13	26	57
t ½ (h)	35	27	9

Soggetti anziani

Non vi sono differenze significative nella cinetica di levofloxacina tra soggetti anziani e soggetti giovani, ad eccezione di quelle associate con variazioni nella clearance della creatinina.

Differenze tra i sessi

Analisi separate tra soggetti di sesso maschile e femminile hanno messo in evidenza delle piccole e marginali differenze nella farmacocinetica della levofloxacina.

Non ci sono evidenze circa la rilevanza clinica di tali differenze.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Dati non clinici non hanno mostrato alcun pericolo particolare per la specie umana in base a studi convenzionali di tossicità di una dose singola, tossicità a dosi ripetute, potenziale carcinogenico e tossicità per la riproduzione e lo sviluppo.

Levofloxacina non ha causato compromissione della fertilità o della riproduzione nel ratto ed il solo effetto sul feto è stato il ritardo della maturazione come risultato della tossicità materna.

La levofloxacina non ha indotto mutazioni geniche sulle cellule batteriche o di mammiferi, ma ha indotto aberrazioni cromosomiche in vitro sulle cellule di polmone di criceto cinese. Questi effetti possono essere attribuiti all'inibizione della topoisomerasi II.

I test in vivo (micronucleo, scambio dei cromatidi cellulari, sintesi del DNA non programmato, test letale dominante) non evidenziano alcun potenziale genotossico.

Studi nel topo hanno evidenziato un'attività fototossica di levofloxacina solo a dosi molto elevate.

Levofloxacina non mostra potenziale attività genotossica nei test di fotomutagenesi mentre riduce lo sviluppo dei tumori nei test di fotocarcinogenesi.

Come per gli altri fluorochinolonici, levofloxacina ha evidenziato alcuni effetti sulle cartilagini (bolle e cavità) nel ratto e nel cane, soprattutto nell'animale giovane.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

REFRAIN compresse rivestite con film contiene i seguenti eccipienti:

Nucleo della compressa:

Cellulosa microcristallina, crospovidone, ipromellosa, talco, magnesio stearato.

Rivestimento: Ipromellosa, macrogol 400, titanio diossido (E 171), talco, ferro ossido giallo (E 172), ferro ossido rosso (E 172).

06.2 Incompatibilità

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

3 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare per di conservazione.

06.5 Natura del confezionamento primario e contenuto della confezione

Astuccio in cartone e blister in PVC/Alluminio contenente 5 compresse.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione

Come per tutti i medicinali, il medicinale non utilizzato ed i rifiuti da esso derivati devono essere smaltiti in conformità alla normativa vigente locale.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

NEOPHARMED GENTILI S.r.l.

Via S.G. Cottolengo, 15 - 20143 Milano

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

AIC n. 040131017 REFRAIN 250 mg compresse rivestite con film - 5 compresse

AIC n. 040131029 REFRAIN 500 mg compresse rivestite con film - 5 compresse

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE O DEL RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

Determinazione AIFA del 4/10/2011

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Marzo 2015

11.0 PER I RADIOFARMACI, DATI COMPLETI SULLA DOSIMETRIA INTERNA DELLA RADIAZIONE

12.0 PER I RADIOFARMACI, ULTERIORI ISTRUZIONI DETTAGLIATE SULLA PREPARAZIONE ESTEMPORANEA E SUL CONTROLLO DI QUALITÀ