Reaptan - Foglio Illustrativo

IndicazioniPerché si usa Reaptan? A cosa serve?

Reaptan è prescritto per il trattamento della pressione alta (ipertensione) e/o per il trattamento della coronaropatia stabile (condizione in cui l'apporto di sangue al cuore risulta ridotto o bloccato). I pazienti che assumono già il perindopril e l'amlodipina in compresse separate possono assumere al loro posto una sola compressa di Reaptan , che contiene entrambi i principi attivi.

Reaptan è una associazione di due principi attivi, il perindopril e l'amlodipina. Il perindopril è un ACE (enzima di conversione dell'angiotensina) inibitore. L'amlodipina è un calcio antagonista (appartenente alla classe di farmaci denominata diidropiridine). In associazione, essi agiscono dilatando e rilassando i vasi sanguigni in modo tale da rendere più facile per il sangue passarvi attraverso e per il cuore mantenere un buon livello di flusso sanguigno.

ControindicazioniQuando non dev'essere usato Reaptan

Non prenda Reaptan

• se è allergico (ipersensibile) al perindopril o a qualunque altro ACE inibitore, oppure all'amlodipina o a qualunque altro calcioantagonista, oppure ad uno qualsiasi degli eccipienti di Reaptan ,
• se è in stato di gravidanza da più di tre mesi. (È meglio evitare REAPTAN anche nella fase iniziale della gravidanza) (vedere il paragrafo "Gravidanza"),
• in presenza di sintomi quali affanno, gonfiore del viso o della lingua, prurito intenso o gravi eruzioni cutanee correlabili a un precedente trattamento con gli ACE inibitori o se lei o un suo familiare avete accusato tali sintomi in qualunque altra circostanza (condizione chiamata angioedema),
• se soffre di diabete o la sua funzione renale è compromessa ed è in trattamento con un medicinale che abbassa la pressione del sangue, contenente aliskiren,
• se presenta un restringimento della valvola cardiaca aortica (stenosi aortica) o in caso di shock cardiogeno (condizione nella quale il cuore non è in grado di apportare all'organismo una quantità di sangue sufficiente),
• se è affetto da grave pressione arteriosa bassa (ipotensione),
• se soffre di insufficienza cardiaca in seguito ad un attacco di cuore.

Precauzioni per l'usoCosa serve sapere prima di prendere Reaptan

Prima del trattamento con Reaptan , parli con il medico se una delle seguenti condizioni si applica al suo caso:

• se ha una cardiomiopatia ipertrofica (malattia del muscolo cardiaco) o una stenosi dell'arteria renale (restringimento dell'arteria che apporta il sangue ai reni),
• se soffre di insufficienza cardiaca,
• se soffre di grave aumento della pressione arteriosa (crisi ipertensiva),
• se soffre di altri problemi cardiaci,
• se ha problemi di fegato,
• se ha problemi renali o è in dialisi,
• se è ha una malattia vascolare del collagene (malattia del tessuto connettivo) come il lupus eritematoso sistemico o la sclerodermia,
• se ha il diabete,
• se segue una dieta che prevede una limitazione nell'uso del sale o usa sostituti del sale contenenti potassio (è essenziale un livello ematico di potassio ben equilibrato),
• se è anziano e il dosaggio deve essere aumentato.
• se sta assumendo uno dei seguenti medicinali usati per trattare la pressione alta del sangue:
• un "antagonista del recettore dell'angiotensina II" (AIIRA) (anche noti come sartani
• per esempio valsartan, telmisartan, irbesartan), in particolare se soffre di problemi renali correlati al diabete.
• aliskiren

Il medico può controllare la sua funzionalità renale, la pressione del sangue, e la quantità di elettroliti (ad esempio il potassio) nel sangue a intervalli regolari. Vedere anche quanto riportato alla voce "Non prenda REAPTAN".

Deve informare il medico se pensa di essere in stato di gravidanza (o se vi è la possibilità di dare inizio ad una gravidanza). Reaptan non è raccomandato all'inizio della gravidanza, e non deve essere preso se lei è in stato di gravidanza da più di tre mesi, poiché esso può causare grave danno al bambino se preso in questo periodo (vedere paragrafo "Gravidanza").

Se prende Reaptan , informi il suo medico curante o lo staff medico:

• se deve sottoporsi ad anestesia generale e/o ad un intervento chirurgico importante,
• se ha avuto di recente diarrea o vomito (stato di malessere),
• se deve sottoporsi ad aferesi delle LDL (la depurazione del sangue dal colesterolo per mezzo di un macchina),
• se deve fare un trattamento di desensibilizzazione per ridurre gli effetti di un'allergia alle punture di api o vespe.

Reaptan è sconsigliato per l'uso nei bambini e negli adolescenti.

InterazioniQuali farmaci o alimenti possono modificare l'effetto di Reaptan

Informi il medico o il farmacista se sta assumendo o ha recentemente assunto qualsiasi altro medicinale, compresi quelli senza prescrizione medica.

Non deve assumere Reaptan con:

• litio (usato per il trattamento di mania o depressione),
• estramustina (usata nella terapia del cancro),
• diuretici risparmiatori di potassio (spironolattone e triamterene), integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio.

Il trattamento con REAPTAN può essere influenzato dall'assunzione di altri medicinali. Il medico potrebbe ritenere necessario modificare la dose e/o prendere altre precauzioni. Informi il medico se sta assumendo uno dei seguenti farmaci in quanto potrebbe essere necessaria un'attenzione particolare:

• altri medicinali per il trattamento della pressione alta, itra cui un antagonista del recettore dell'angiotensina II (AIIRA), aliskiren (vedere anche quanto riportato alla voce "Non prenda REAPTAN" e "Faccia particolare attenzione con REAPTAN ") o i diuretici (medicinali che aumentano la quantità di urina prodotta dai reni),
• antinfiammatori non steroidei (es. ibuprofene) per l'alleviamento del dolore o dosi elevate di aspirina,
• medicinali per il trattamento del diabete (come l'insulina),
• medicinali per il trattamento dei disturbi mentali quali depressione, ansia, schizofrenia, ecc (es.. antidepressivi triciclici, antipsicotici, antidepressivi simili all'imipramina, neurolettici),
• immunosoppressori (medicinali in grado di deprimere il meccanismo di difesa dell'organismo) usati per il trattamento dei disturbi autoimmunitari o in seguito a un trapianto chirurgico (es. ciclosporina),
• allopurinolo (per il trattamento della gotta),
• procainamide (per il trattamento del battito cardiaco irregolare),
• vasodilatatori, inclusi i nitrati (prodotti che dilatano i vasi sanguigni),
• eparina (farmaco utilizzato per diluire il sangue),
• efedrina, noradrenalina o adrenalina (farmaci usati per il trattamento di ipotensione, shock o asma),
• baclofene o dantrolene (infusione) entrambi usati nel trattamento della rigidità muscolare in patologie quali la sclerosi multipla; il dantrolene è anche usato nel trattamento dell'ipertermia maligna durante l'anestesia (la sintomatologia include febbre elevatissima e rigidità muscolare),
• alcuni antibiotici come rifampicina, eritromicina, claritromicina,
• medicinali antiepilettici quali carbamazepina, fenobarbitale, fenitoina, fosfenitoina, primidone,
• itraconazolo, ketoconazolo (farmaci usati nel trattamento delle infezioni fungine),
• alfa-bloccanti usati per il trattamento dell'iperplasia prostatica quali prazosina, alfuzosina, doxazosina, tamsulosina, terazosina,
• amifostina (usata nella prevenzione o nella riduzione degli effetti collaterali causati da altri farmaci o dalla radioterapia nel trattamento del cancro),
• corticosteroidi (usati nel trattamento di varie condizioni incluso asma severa e artrite reumatoide),
• sali d'oro, specialmente con somministrazione endovenosa (usati nel trattamento dei sintomi dell'artrite reumatoide),
• ritonavir, indinavir, nelfinavir (cosiddetti inibitori della proteasi utilizzati per il trattamento dell'HIV).

Assunzione di Reaptan con cibi e bevande

Reaptan deve essere assunto prima del pasto. Le persone che assumono Reaptan non devono consumare pompelmo né bere succo di pompelmo in quanto il pompelmo e il relativo succo possono indurre un aumento dei livelli del principio attivo amlodipina nel sangue, e ciò può determinare un incremento imprevedibile dell'effetto ipotensivo di Reaptan .

AvvertenzeÈ importante sapere che:

Gravidanza e allattamento

Chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere qualsiasi medicinale.

Gravidanza

Deve informare il medico se pensa di essere in stato di gravidanza (o se vi è la possibilità di dare inizio ad una gravidanza). Di norma il medico le consiglierà di interrompere l'assunzione di REAPTAN prima di dare inizio alla gravidanza o appena lei verrà a conoscenza di essere in stato di gravidanza e le consiglierà di prendere un altro medicinale al posto di REAPTAN. REAPTAN non è raccomandato all'inizio della gravidanza, e non deve essere preso se lei è in stato di gravidanza da più di tre mesi, poiché esso può causare grave danno al bambino se preso dopo il terzo mese di gravidanza.

Allattamento

Informi il suo medico se sta allattando o se sta per iniziare l'allattamento. REAPTAN non è raccomandato alle madri che stanno allattando, ed il suo medico potrà scegliere per lei un altro trattamento se desidera allattare, specialmente se il suo bambino è appena nato, o è nato prematuro.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

Reaptan può avere un effetto sulla capacità di guidare o di usare macchinari. Se le compresse le causano malessere, capogiri, o affaticamento, o le provocano cefalea, eviti di guidare o di usare macchinari e contatti il medico immediatamente.

Informazioni importanti su alcuni eccipienti di Reaptan

Reaptan contiene lattosio monoidrato (un tipo di zucchero). Nel caso le sia stata fatta una diagnosi medica di intolleranza verso certi zuccheri, consulti il medico prima di prendere questo farmaco.

Dosi e Modo d'usoCome usare Reaptan: Posologia

Prenda sempre Reaptan seguendo esattamente le istruzioni del medico. Se ha dubbi consulti il medico o il farmacista.

Assuma la compressa inghiottendola con acqua, preferibilmente ogni giorno alla stessa ora, al mattino e comunque prima del pasto. Il suo medico deciderà la dose appropriata per Lei. Solitamente la dose sarà di una compressa al giorno.

Generalmente, Reaptan verrà prescritto ai pazienti che assumono già il perindopril e l'amlodipina in compresse separate.

SovradosaggioCosa fare se avete preso una dose eccessiva di Reaptan

Se prende più Reaptan di quanto deve

Se ha assunto una quantità eccessiva di compresse, si rechi immediatamente al pronto soccorso più vicino o consulti il suo medico. L'effetto più probabile in caso di sovradosaggio è un abbassamento della pressione che può farla sentire girar la testa o debole. In tal caso, può essere di aiuto sdraiarsi tenendo le gambe sollevate.

Se dimentica di prendere Reaptan

È importante assumere il medicinale tutti i giorni poiché un trattamento regolare è più efficace. Se tuttavia si dimentica di prendere una dose di Reaptan , assuma la dose successiva come di consueto. Non prenda una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose.

Se smette di prendere Reaptan

Poiché il trattamento con Reaptan è di solito a vita, parli con il suo medico prima di interrompere l'assunzione di questo medicinale. Se ha qualsiasi dubbio sull'uso di Reaptan , si rivolga al medico o al farmacista

Effetti IndesideratiQuali sono gli effetti collaterali di Reaptan

Come tutti i medicinali, Reaptan può causare effetti indesiderati, sebbene non tutte le persone li manifestino.

Se avverte uno dei seguenti effetti indesiderati, smetta immediatamente di prendere il farmaco e informi subito il medico:

• Comparsa improvvisa di dispnea, dolore al petto, affanno o difficoltà a respirare,
• Gonfiore delle palpebre, del viso o delle labbra,
• Gonfiore della lingua e della gola che può causare notevole difficoltà a respirare,
• Reazioni cutanee severe inclusi rash cutaneo intenso, orticaria, arrossamento cutaneo su tutto il corpo, prurito severo, vesciche, desquamazione e gonfiore della cute, infiammazione delle membrane mucose (sindrome di Stevens Johnson) o altre reazioni allergiche,
• gravi capogiri o svenimenti,
• infarto del miocardio, aritmia, ,
• infiammazione al pancreas che può causare dolore addominale e alla schiena di intensità severa unito ad una sensazione di forte malessere.

Sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati comuni. Se si verifica uno di questi effetti o se persiste per oltre una settimana, si rivolga al medico.

• comuni (si verificano in meno di 1 paziente su 10 ma in più di 1 paziente su 100): cefalea, capogiri, sonnolenza (specialmente all'inizio del trattamento), vertigini, sensazione di torpore o formicolio agli arti, disturbi della visione (inclusa visione doppia), tinnito (sensazione di rumore all'orecchio), palpitazioni (sentire il proprio battito cardiaco), vampate di calore, capogiri dovuti a ipotensione, tosse, respiro corto, nausea (sensazione di malessere), vomito (stato di malessere), dolore addominale, alterazioni del gusto, dispepsia o difficoltà di digestione, diarrea, stipsi, reazioni allergiche (quali eruzioni cutanee, prurito), crampi muscolari, sensazione di stanchezza, debolezza, gonfiore alle caviglie (edema).

Altri effetti indesiderati che sono stati riportati sono inclusi nel seguente elenco. Se uno di questi diviene serio o se nota qualunque effetto indesiderato non elencato in questo foglio illustrativo, contatti il medico o farmacista.

• non comuni (si verificano in meno di 1 paziente su 100 ma in più di 1 paziente su 1000): alterazioni dell'umore, ansia, depressione, mancanza di sonno, disturbi del sonno, tremore, svenimenti, perdita della sensazione del dolore, rinite (naso congestionato o gocciolante), alterate abitudini intestinali, perdita dei capelli, macchie rosse sulla pelle, decolorazione cutanea, dolore alla schiena, dolore muscolare o articolare, dolore al torace, disturbi urinari, aumentata necessità di urinare di notte, necessità di urinare spesso, dolore, malessere, broncospasmo (restringimento del torace, dispnea e mancanza di respiro), secchezza delle fauci, angioedema (sintomi quali ansimazione, edema del viso o della lingua), problemi renali, impotenza, aumentata sudorazione, fastidio o aumento del seno negli uomini, aumento o riduzione del peso corporeo.
• rari (si verificano in meno di 1 paziente su 1.000 ma in più di 1 paziente su 10.000): confusione.
• molto rari (si verificano in meno di 1 paziente su 10.000): disturbi cardiovascolari (battito cardiaco irregolare, angina, attacco cardiaco e ictus), polmonite eosinofila (tipo raro di polmonite), gonfiore delle palpebre, del viso o delle labbra, gonfiore della lingua e della gola che può causare notevole difficoltà a respirare, reazioni cutanee gravi inclusi rash cutaneo intenso, orticaria, arrossamento cutaneo su tutto il corpo, prurito grave, vesciche, desquamazione e gonfiore della cute, infiammazione delle membrane mucose (sindrome di Stevens Johnson), eritema multiforme (eruzione cutanea che spesso si manifesta con papule rosse pruriginose localizzate su viso, braccia o gambe), sensibilità alla luce, disturbi a livello di sangue, infiammazione al pancreas che può causare dolore addominale e alla schiena di intensità grave unito ad una sensazione di forte malessere, funzionalità anomala del fegato, infiammazione del fegato (epatite), ingiallimento della pelle (ittero), aumento degli enzimi del fegato che può condurre ad alterazioni di alcuni esami clinici, gonfiore addominale (gastrite), disturbo nervoso che può causare debolezza, formicolio o torpore, aumentata tensione muscolare, vasculite (infiammazione dei vasi sanguigni), gonfiore delle gengive, alti livelli di zucchero nel sangue (iperglicemia).
• Pazienti che assumono Reaptan hanno riportato anche i seguenti effetti indesiderati: ipoglicemia (bassi livelli di zucchero nel sangue),disturbi correlati a rigidità, tremore e/o disturbi del movimento.

Se uno qualsiasi degli effetti indesiderati peggiora, o se nota la comparsa di un qualsiasi effetto indesiderato non elencato in questo foglio illustrativo, informi il medico o il farmacista.

Scadenza e Conservazione

Tenere fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.

Non utilizzi Reaptan dopo la data di scadenza che è riportata sulla scatola e sul contenitore. La data di scadenza si riferisce all'ultimo giorno del mese.

Tenga il contenitore ben chiuso per proteggere il medicinale dall'umidità.

Conservare nella confezione originale.

I medicinali non devono essere gettati nell'acqua di scarico o nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l'ambiente.

Composizione e forma farmaceutica

Cosa contiene Reaptan

• I principi attivi sono il perindopril arginina e l'amlodipina.

Reaptan 5mg/5mg: una compressa contiene 5 mg di perindopril arginina e 5 mg di amlodipina.

Reaptan 10mg/5mg: una compressa contiene 10 mg di perindopril arginina e 5 mg di amlodipina.

Reaptan 5mg/10mg: una compressa contiene 5 mg di perindopril arginina e 10 mg di amlodipina.

Reaptan 10mg/10mg: una compressa contiene 10 mg di perindopril arginina e 10 mg di amlodipina.

• Gli eccipienti contenuti nella compressa sono: lattosio monoidrato, magnesio stearato (E470B), cellulosa microcristallina (E460), silice colloidale anidra (E551).

Descrizione dell'aspetto di Reaptan e contenuto della confezione

Le compresse di Reaptan 5mg/5mg sono di colore bianco, di forma allungata, con l'indicazione 5/5 impressa su una faccia e con il logo sull'altra.

Le compresse di Reaptan 10mg/5mg sono di colore bianco, di forma triangolare, con l'indicazione 10/5 impressa su una faccia e con il logo sull'altra.

Le compresse di Reaptan 5mg/10mg sono di colore bianco, di forma quadrata con l'indicazione 5/10 impressa su una faccia e con il logo sull'altra.

Le compresse di Reaptan 10mg/10mg sono di colore bianco, di forma rotonda con l'indicazione 10/10 impressa su una faccia e con il logo sull'altra.

Le compresse sono disponibili in flaconi da 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100, 120 o 500 compresse.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

Ulteriori informazioni su Reaptan sono disponibili nella scheda "Riassunto delle Caratteristiche".

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

REAPTAN COMPRESSE

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Una compressa contiene 3,395 mg di perindopril equivalente a 5 mg di perindopril arginina e 6,935 mg di amlodipina besilato equivalente a 5 mg di amlodipina.

[Una compressa contiene 3,395 mg di perindopril equivalente a 5 mg di perindopril arginina e 13,870 mg di amlodipina besilato equivalente a 10 mg di amlodipina]

[Una compressa contiene 6,790 mg di perindopril equivalente a 10 mg di perindopril arginina e 6,935 mg di amlodipina besilato equivalente a 5 mg di amlodipina]

[Una compressa contiene 6,790 mg di perindopril equivalente a 10 mg di perindopril arginina e 13,870 mg di amlodipina besilato equivalente a 10 mg di amlodipina]

Eccipiente: lattosio monoidrato.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA

Compressa.

Compressa di colore bianco, di forma allungata, con l'indicazione 5/5 impressa su un lato.

[Compressa di colore bianco, di forma quadrata con l'indicazione 5/10 impressa su un lato].

[Compressa di colore bianco, di forma triangolare con l'indicazione 10/5 impressa su un lato].

[Compressa di colore bianco, di forma rotonda con l'indicazione 10/10 impressa su un lato].

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Reaptan è indicato come terapia sostitutiva per il trattamento dell'ipertensione essenziale e/o della coronaropatia stabile, in pazienti già controllati con l'associazione di perindopril e amlodipina, somministrati contemporaneamente allo stesso livello di dose.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Uso orale.

Una compressa al giorno come dose singola, da assumere preferibilmente al mattino e comunque prima di un pasto.

L'associazione in dose fissa non è idonea per la terapia iniziale.

Se è richiesta una modifica della posologia, si può modificare la dose di Reaptan o prendere in considerazione di eseguire un aggiustamento individuale con una associazione libera.

Popolazioni speciali

Pazienti con insufficienza renale e anziani

L'eliminazione del perindoprilato è ridotta negli anziani e nei pazienti con insufficienza renale. Pertanto il consueto follow-up medico includerà il monitoraggio frequente della creatinina e del potassio.

Reaptan può essere somministrato ai pazienti con Clcr ≥ 60ml/min e non è idoneo per i pazienti con Clcr

Amlodipina usata a dosaggi analoghi in pazienti anziani e giovani è ugualmente ben tollerata. Nei pazienti anziani si raccomandano i dosaggi normalmente utilizzati, ma l'aumento di dosaggio va considerato con cautela (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).Modificazioni delle concentrazioni plasmatiche di amlodipina non sono correlate con il grado di compromissione renale. Amlodipina non è dializzabile.

Pazienti con insufficienza epatica

Non sono stati stabiliti dosaggi specifici per pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata; pertanto la scelta del dosaggio deve essere effettuata con cautela e deve partire dal dosaggio più basso(vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Per individuare la dose ottimale di inizio e la dose di mantenimento nei pazienti con compromissione epatica, i pazienti devono essere titolati individualmente usando combinazione libera di amlodipina e perindopril. La farmacocinetica di amlodipina non è stata studiata nei pazienti con insufficienza epatica grave. Nei pazienti con insufficienza epatica grave il trattamento con Amlodipina deve essere iniziato con il dosaggio più basso, seguito da un graduale aggiustamento del dosaggio.

Popolazione pediatrica

Reaptan non deve essere somministrato a bambini ed adolescenti in quanto, in questi ultimi, non sono state accertate l'efficacia e la tollerabilità del perindopril e dell'amlodipina in associazione.

04.3 Controindicazioni

Relative al perindopril

• Ipersensibilità al perindopril o a qualunque altro ACE inibitore,

• Anamnesi di angioedema associato a precedente terapia con ACE-inibitori,

• Angioedema ereditario o idiopatico,

• Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere i paragrafi 4.4 e 4.6).

Relative all'amlodipina

• Ipersensibilità ai derivati delle diidropiridine, ad amlodipina e ad uno qualsiasi degli eccipienti

• Ipotensione grave

• Shock (incluso shock cardiogeno)

• Ostruzione dell'efflusso ventricolare sinistro (es. stenosi aortica di grado elevato)

• Insufficienza cardiaca con instabilità emodinamica dopo infarto acuto del miocardio

• Uso concomitante di Reaptan con medicinali contenenti aliskiren nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (GFR 2) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

Relative a Reaptan

Tutte le controindicazioni relative a ciascun componente, come sopra elencato, si devono applicare anche all'associazione a dose fissa di Reaptan.

• Ipersensibilità a uno qualsiasi degli eccipienti.

04.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego

Tutte le avvertenze relative a ciascun componente, come sotto elencato, si devono applicare anche all' associazione in dose fissa di Reaptan.

Relative al perindopril

Avvertenze speciali

Ipersensibilità/Angioedema

Un angioedema al volto, alle estremità, alle labbra, alle membrane mucose, alla lingua, alla glottide e/o alla laringe è stato raramente segnalato in pazienti trattati con un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina, incluso il perindopril (vedere paragrafo 4.8); ciò può verificarsi in qualsiasi momento durante la terapia. In questi casi, il trattamento con Reaptan deve essere sospeso immediatamente e un monitoraggio appropriato deve essere iniziato e continuato sino alla completa risoluzione dei sintomi. Nei casi in cui l'edema era limitato al volto e alle labbra, la condizione si è in genere risolta senza trattamento, benché gli antiistaminici siano stati utili per dare sollievo ai sintomi.

L'angioedema associato ad un edema laringeo può essere fatale. Nel caso di edema alla lingua, alla glottide o alla laringe, che può provocare l'ostruzione delle vie aeree, deve essere prontamente instaurata una terapia di emergenza. Essa può comprendere la somministrazione di adrenalina e/o il mantenimento delle vie aeree pervie. Il paziente deve essere tenuto sotto stretto controllo medico fino alla completa e mantenuta risoluzione dei sintomi.

I pazienti con una anamnesi di angioedema non legato all'assunzione di un ACE-inibitore potrebbero essere maggiormente a rischio di comparsa di angioedema durante la somministrazione di un ACE-inibitore (vedere paragrafo 4.3).

Raramente è stato segnalato angioedema intestinale nei pazienti in trattamento con ACE-inibitori. Questi pazienti presentavano dolore addominale (con o senza nausea o vomito); in alcuni casi in assenza di un'anamnesi di angioedema precedente del viso e i livelli di C-1 esterasi erano normali. L'angioedema è stato diagnosticato tramite procedure che includevano TAC addominale o ecografia o con la chirurgia e i sintomi si sono risolti dopo la sospensione dell'ACE-inibitore. L'angioedema intestinale deve essere incluso nella diagnosi differenziale di pazienti in trattamento con ACE-inibitori che presentano dolore addominale (vedere paragrafo 4.8).

Reazioni anafilattoidi durante aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL)

Raramente, i pazienti in terapia con ACE-inibitori durante aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con destrano solfato hanno avuto reazioni anafilattoidi a rischio di vita. Queste reazioni sono state evitate sospendendo temporaneamente la terapia con l'ACE-inibitore prima di ogni aferesi.

Reazioni anafilattoidi durante desensibilizzazione

I pazienti in terapia con ACE-inibitori sottoposti a trattamento di desensibilizzazione (es. veleno di imenotteri) hanno riportato reazioni anafilattoidi. Negli stessi pazienti, queste reazioni sono state evitate interrompendo temporaneamente la terapia con ACE-inibitori, ma sono ricomparse in seguito a riesposizione accidentale del paziente.

Neutropenia/Agranulocitosi/Trombocitopenia/Anemia

Neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia ed anemia sono state riportate in pazienti in trattamento con ACE-inibitori. In pazienti con funzione renale nella norma e senza altri fattori complicanti, la neutropenia si verifica raramente. Il perindopril deve essere somministrato con estrema cautela nei pazienti con malattie vascolari del collagene, in terapia immunosoppressiva, in trattamento con allopurinolo o procainamide, o con una combinazione di questi fattori complicanti, specialmente con una preesistente funzione renale compromessa. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato infezioni gravi che, in pochi casi, non hanno risposto ad una terapia antibiotica intensiva. Se il perindopril viene usato in questi pazienti, è consigliabile eseguire controlli periodici della conta leucocitaria e questi pazienti devono essere avvertiti di segnalare immediatamente qualsiasi segno di infezione (ad es. mal di gola, febbre).

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Esiste l'evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l'insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Gravidanza

La terapia con ACE inibitori non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antiipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l'uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

Precauzioni d'impiego

Ipotensione

Gli ACE-inibitori possono provocare una caduta della pressione arteriosa. Raramente si osserva ipotensione sintomatica in pazienti con ipertensione non complicata ed è più probabile che si manifesti in pazienti ipovolemici, ad es. in seguito a un trattamento diuretico, ad un regime alimentare a ridotto contenuto di sale, a dialisi, a diarrea o vomito, o affetti da grave ipertensione renina-dipendente (vedere i paragrafi 4.5 e 4.8). In pazienti ad alto rischio di ipotensione sintomatica, la pressione arteriosa, la funzione renale e i livelli sierici di potassio devono essere monitorati strettamente durante il trattamento con Reaptan.

Analoghe considerazioni valgono per i pazienti con cardiopatia ischemica o disturbi cerebrovascolari nei quali un'eccessiva caduta della pressione arteriosa può portare ad un infarto miocardico o ad un evento cerebrovascolare.

Se dovesse manifestarsi ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, deve essere somministrata un'infusione endovenosa di soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%). La comparsa di una risposta ipotensiva transitoria non rappresenta una controindicazione alla somministrazione di ulteriori dosi, che generalmente può avvenire senza difficoltà dopo aumento della pressione arteriosa per espansione della volemia.

Stenosi della valvola aortica e mitrale/cardiomiopatia ipertrofica

Al pari degli altri ACE-inibitori, il perindopril deve essere somministrato con cautela in pazienti con stenosi della valvola mitrale e ostruzione del tratto d'efflusso del ventricolo sinistro quali la stenosi aortica o la cardiomiopatia ipertrofica.

Compromissione renale

Nei casi di insufficienza renale (clearance della creatinina titolazione individualizzata della dose con i monocomponenti (vedere paragrafo 4.2).

Nei pazienti con insufficienza renale, un regolare controllo del potassio e della creatinina fanno parte della pratica medica corrente (vedere paragrafo 4.8).

In alcuni pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria di un rene solitario trattati con ACE-inibitori, è stato osservato un aumento del tasso ematico di urea e della creatinina sierica, generalmente reversibile con interruzione del trattamento. Ciò è probabile soprattutto nei pazienti con insufficienza renale. La contemporanea presenza di ipertensione renovascolare aumenta il rischio di ipotensione grave e di insufficienza renale. In alcuni pazienti ipertesi senza apparente malattia renovascolare pregressa è stato riscontrato un aumento generalmente lieve e transitorio del tasso ematico di urea e della creatinina sierica, soprattutto quando il perindopril è stato somministrato in concomitanza ad un diuretico. Ciò è più probabile che si verifichi nei pazienti con preesistente compromissione renale.

Insufficienza epatica

Raramente, il trattamento con ACE-inibitori è stato associato a una sindrome che ha inizio con ittero colestatico e progredisce fino alla necrosi epatica fulminante e (talora) alla morte. Il meccanismo di questa sindrome è sconosciuto. I pazienti in trattamento con ACE-inibitori nei quali compaia ittero o un aumento significativo degli enzimi epatici debbono sospendere l'ACE-inibitore ed essere posti sotto appropriato controllo medico (vedere paragrafo 4.8).

Razza

Gli ACE-inibitori provocano la comparsa di angioedema con maggiore frequenza nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di altre razze.

Al pari di altri ACE-inibitori, il perindopril può essere meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa in pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di altre razze, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza di ridotte concentrazioni di renina nella popolazione ipertesa di razza nera.

Tosse

A seguito di somministrazione di ACE-inibitori è stata riportata la comparsa di tosse. Questa tosse caratteristica è secca, persistente e si risolve alla sospensione del trattamento. La tosse indotta dagli ACE-inibitori deve essere tenuta in considerazione nel porre diagnosi differenziate di tosse.

Intervento chirurgico/anestesia

In pazienti sottoposti a interventi di chirurgia maggiore o in corso di anestesia con agenti che provocano ipotensione, Reaptan può bloccare la formazione di angiotensina II secondaria alla liberazione compensatoria di renina. Il trattamento deve essere interrotto un giorno prima dell'intervento. Se si manifesta ipotensione e la si ritiene correlata al suddetto meccanismo, deve essere corretta mediante espansione della volemia.

Iperkaliemia

In alcuni pazienti in terapia con ACE-inibitori, perindopril incluso, è stato segnalato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di potassio. I fattori di rischio per la comparsa di iperkaliemia includono insufficienza renale, peggioramento della funzione renale, età (> 70 anni), diabete mellito, eventi intercorrenti, in particolare disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica e concomitante uso di diuretici risparmiatori di potassio (es. spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio o i pazienti che assumono altri farmaci associati ad un aumento del potassio plasmatico (es. eparina). L'uso di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio o di sostituti del sale contenenti potassio, in particolare in pazienti con compromissione della funzione renale, possono provocare un aumento significativo del potassio plasmatico. L'iperkaliemia può indurre gravi aritmie, qualche volta fatali. Se l'uso concomitante del perindopril e dei farmaci sopra menzionati è ritenuto appropriato, devono essere usati con cautela e con un frequente monitoraggio del potassio plasmatico (vedere paragrafo 4.5).

Pazienti diabetici

In pazienti diabetici trattati con agenti antidiabetici orali o insulina, la glicemia deve essere attentamente controllata durante il primo mese di terapia con un ACE-inibitore (vedere paragrafo 4.5).

Relative all'amlodipina

Precauzioni d'impiego

La sicurezza e l'efficacia di amlodipina durante crisi ipertensive non sono state valutate.

Uso in pazienti con insufficienza cardiaca

I pazienti con insufficienza cardiaca devono essere trattati con cautela.

In uno studio clinico a lungo termine, controllato con placebo, in pazienti con insufficienza cardiaca grave (classe III e IV NYHA) amlodipina è stata associata a un maggior numero di casi di edema polmonare rispetto al placebo (vedere paragrafo 5.1). I bloccanti dei canali del calcio, inclusa amlodipina, devono essere usati con cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, poiché possono far aumentare il rischio di futuri eventi cardiovascolari e di mortalità.

Uso in pazienti con insufficienza epatica

L'emivita plasmatica di amlodipina è prolungata e i valori dell'AUC sono maggiori in pazienti con funzionalità epatica compromessa; per questi pazienti non sono stati stabiliti specifici dosaggi. Amlodipina dovrebbe quindi essere inizialmente assunta al dosaggio più basso ed usato con cautela sia all'inizio del trattamento che all'aumentare del dosaggio. Nei pazienti con insufficienza epatica grave può essere richiesto un graduale aggiustamento del dosaggio e un attento monitoraggio.

Uso in pazienti anziani

Nei pazienti anziani l'aumento del dosaggio deve essere considerato con cautela (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Uso in pazienti con insufficienza renale

Amlodipina può essere usata a dosaggi normali in tali pazienti. Il grado di compromissione renale non è correlato a variazioni delle concentrazioni plasmatiche di amlodipina. Amlodipina non è dializzabile.

Relative a Reaptan

Tutte le avvertenze relative a ciascun singolo componente, sopra elencate, devono essere ritenute applicabili all'associazione fissa REAPTAN.

Precauzioni d'impiego

Eccipienti

Il prodotto contiene lattosio; pertanto i pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, sindrome di malassorbimento di glucosio-galattosio o deficienza di Lapp lattasi, non devono assumere questo medicinale.

Interazioni

L'associazione di Reaptan e litio, diuretici risparmiatori di potassio o integratori di potassio, o dantrolene è sconsigliata (vedere paragrafo 4.5).

04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Relative al perindopril

I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l'insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).

Uso concomitante non raccomandato

Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio

Sebbene il potassio sierico rimanga solitamente all'interno dei limiti, in alcuni pazienti trattati con perindopril si può verificare iperkaliemia. I diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono comportare significativi aumenti del potassio sierico. Pertanto, l'associazione di perindopril con questi farmaci non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Se è prescritto l'uso concomitante di questi farmaci per la presenza di ipokaliemia documentata, gli stessi devono essere assunti con cautela e con un frequente monitoraggio del potassio sierico.

Litio

Aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche e della tossicità del litio (grave neurotossicità) sono stati riscontrati durante la somministrazione concomitante di litio e ACE-inibitori. L'associazione di perindopril e litio non è raccomandata. Se l'associazione si dimostra necessaria, deve essere eseguito un accurato monitoraggio dei livelli plasmatici di litio (vedere paragrafo 4.4).

Estramustina

Rischio di aumentati effetti avversi come l'edema angioneurotico (angioedema).

Uso concomitante che richiede particolare attenzione

Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) inclusa aspirina ≥3 g al giorno

Quando gli ACE-inibitori vengono somministrati contemporaneamente a farmaci antinfiammatori non steroidei (ad es. acido acetilsalicilico a regimi di dosaggio antinfiammatorio, inibitori delle COX-2 e FANS non selettivi), può verificarsi una attenuazione dell'effetto antipertensivo. L'uso concomitante di ACE-inibitori e di FANS può portare ad un maggiore rischio di un peggioramento della funzionalità renale, compresa possibile insufficienza renale acuta, e a un aumento del potassio sierico in particolare nei pazienti con preesistente insufficienza renale. Tale combinazione deve essere somministrata con cautela, in particolare nei pazienti anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzionalità renale dopo l'inizio della terapia concomitante e in seguito periodicamente.

Antidiabetici (insulina, sulfonamidi ipoglicemizzanti)

La somministrazione di inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE-inibitori) può indurre un effetto ipoglicemico nei pazienti diabetici che ricevono insulina o sulfonamidi ipoglicemizzanti. La comparsa di episodi ipoglicemici è molto rara (si ha probabilmente un miglioramento della tolleranza al glucosio con una risultante riduzione del fabbisogno di insulina).

Uso concomitante da tenere sotto sorveglianza

Diuretici

I pazienti in trattamento con diuretici e specialmente quelli con deplezione di volume e/o sali, possono manifestare una riduzione eccessiva della pressione arteriosa dopo l'inizio di una terapia con ACE-inibitori. La comparsa di effetti ipotensivi può essere diminuita sospendendo il diuretico, espandendo la volemia o aumentando l'assunzione di sale prima di iniziare una terapia con il perindopril, a dosi basse e progressive.

Simpaticomimetici

I simpaticomimetici possono ridurre gli effetti antiipertensivi degli ACE-inibitori.

Oro

In pazienti in terapia con sali d'oro iniettabili (aurotiomalato di sodio) e concomitante terapia con ACE-inibitori, incluso il perindopril sono state riportate raramente reazioni nitritoidi (i sintomi includono iperemia del viso, nausea, vomito ed ipotensione).

Relative all'amlodipina

Effetti di altri medicinali su amlodipina

Inibitori del CYP3A4: l'uso concomitante di amlodipina con inibitori del CYP3A4 potenti o moderati (inibitori della proteasi, antifungini azolici, macrolidi quali eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) può causare un aumento significativo dell'esposizione all'amlodipina. Il significato clinico di queste variazioni farmacocinetiche può essere più pronunciato negli anziani. Pertanto possono essere richiesti un monitoraggio clinico e un aggiustamento del dosaggio.

Induttori del CYP3A4: non ci sono dati disponibili relativamente all'effetto degli induttori del CYP3A4 sull'amlodipina. L'uso concomitante degli induttori del CYP3A4 (ad esempio rifampicina, Hypericum perforatum) può diminuire le concentrazioni plasmatiche di amlodipina. Amlodipina deve essere usata con cautela nei casi di somministrazione concomitante di induttori del CYP3A4.

La somministrazione di amlodipina con pompelmo o succo di pompelmo non è raccomandata poiché in alcuni pazienti la biodisponibilità di amlodipina potrebbe aumentare e potenziare conseguentemente l'effetto antipertensivo di amlodipina.

Dantrolene (infusione): negli animali, sono stati osservati fibrillazione ventricolare letale e collasso cardiovascolare associati a ipercalemia in seguito a somministrazione di verapamil e dantrolene per via endovenosa. A causa del rischio di iperkaliemia, si raccomanda di evitare la somministrazione concomitante di bloccanti dei canali del calcio come amlodipina in pazienti soggetti all'ipertermia maligna e nel trattamento dell'ipertermia maligna.

Effetti di amlodipina su altri medicinali

Gli effetti di amlodipina sulla diminuzione della pressione arteriosa si sommano agli effetti della diminuzione della pressione esercitata da altri agenti anti-ipertensivi.

In studi clinici di interazione, l'amlodipina non ha alterato la farmacocinetica di atorvastatina, digossina, warfarin o ciclosporine.

Relative a Reaptan

Uso concomitante che richiede particolare attenzione

Baclofene. Potenziamento dell'effetto antiipertensivo. Controllo della pressione arteriosa e della funzione renale e adattamento della posologia dell'antiipertensivo se necessario.

Uso concomitante da tenere sotto sorveglianza

• Agenti antiipertensivi (quali beta-bloccanti) e vasodilatatori:

• l'uso concomitante di questi agenti può aumentare gli effetti ipotensivi del perindopril e dell'amlodipina. L'uso concomitante di nitroglicerina ed altri nitrati o vasodilatatori può ridurre ulteriormente la pressione arteriosa e deve pertanto essere preso in considerazione con cautela.

• Corticosteroidi, tetracosactide: riduzione dell'effetto antiipertensivo (ritenzione di acqua e sale da parte dei corticosteroidi).

• Alfa-bloccanti (prazosina, alfuzosina, doxazosina, tamsulosina, terazosina): aumentato effetto antiipertensivo ed aumentato rischio di ipotensione ortostatica.

• Amifostina: può potenziare l'effetto antiipertensivo dell'amlodipina.

• Antidepressivi triciclici/antipsicotici/anestetici: aumentato effetto antiipertensivo e aumentato rischio di ipotensione ortostatica.

04.6 Gravidanza ed allattamento

Dati gli effetti dei singoli componenti di questa associazione sulla gravidanza e l'allattamento REAPTAN non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza. REAPTAN è controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza.

REAPTAN non è raccomandato durante l'allattamento. Si deve quindi decidere se interrompere l'allattamento o interrompere REAPTAN considerando l'importanza di questa terapia per la madre.

Gravidanza

Relativo al perindopril

L'uso di ACE inibitori non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L'uso di ACE inibitori è controindicato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

L'evidenza epidemiologica riguardante il rischio di teratogenicità in seguito all'esposizione agli ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un piccolo aumento del rischio. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antiipertensivi alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l'uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore. In caso di gravidanza accertata, il trattamento con ACE inibitori deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa.

È noto che nella donna l'esposizione ad ACE inibitori durante il secondo e il terzo trimestre induce fetotossicità (diminuzione della funzione renale, oligoidramnios, ritardo nell'ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3).

Se dovesse verificarsi un'esposizione ad un ACE inibitore dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.

I neonati le cui madri abbiano assunto ACE inibitori devono essere attentamente monitorati per quanto riguarda l'ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Relativo all'amlodipina

La sicurezza di amlodipina durante la gravidanza non è stata stabilita.

Negli studi sugli animali sono stati osservati effetti di tossicità riproduttiva in seguito a somministrazione di dosi elevate (vedere paragrafo 5.3).

L'uso in gravidanza è raccomandato solo se non esiste un'alternativa più sicura e quando il disturbo comporta rischi importanti per la madre e per il feto.

Allattamento

Relativo al perindopril

Poiché non sono disponibili dati riguardanti l'uso di perindopril durante l'allattamento, perindopril non è raccomandato e sono da preferire trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l'uso durante l'allattamento, specialmente in caso di allattamento di neonati o prematuri.

Relativo all'amlodipina

Non è noto se l'amlodipina venga escreta nel latte materno.La decisione di continuare/interrompere l'allattamento al seno o continuare/interrompere la terapia con amlodipina deve essere considerata tenendo presente i benefici dell'allattamento per il neonato e i benefici della terapia con amlodipina per la madre.

Fertilità

In pazienti trattati con bloccanti dei canali calcio, sono state riportate modificazioni biochimiche reversibili alla testa degli spermatozoi. Non sono disponibili dati clinici sufficienti sul potenziale effetto di amlodipina sulla fertilità. In uno studio sui ratti, sono stati riportati effetti indesiderati sulla fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sugli effetti di Reaptan sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. Amlodipina altera lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Se i pazienti che assumono amlodipina soffrono di capogiri, cefalea, affaticamento, o nausea, la loro capacità di reazione può essere compromessa. Si raccomanda cautela soprattutto all'inizio del trattamento.

04.8 Effetti indesiderati

In corso di trattamento con perindopril o amlodipina somministrati separatamente, sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati, che sono stati classificati in base alla classificazione sistemica organica MedDRA, secondo la seguente frequenza:

molto comune (≥1/10); comune (≥1/100,

Classificazione sistemica organica secondo MedDRA	Effetti indesiderati	Frequenza
		Amlodipina	Perindopril
Patologie del sistema emolinfopoietico	Leucopenia/neutropenia (vedere paragrafo 4.4)	Molto raro	Molto raro
	Agranulocitosi o pancitopenia (vedere paragrafo 4.4)	-	Molto raro
	Trombocitopenia (vedere paragrafo 4.4)	Molto raro	Molto raro
	Anemia emolitica in pazienti con una deficienza congenita di G-6PDH (vedere paragrafo 4.4)	-	Molto raro
	Diminuzione dell'emoglobina e dell'ematocrito	-	Molto raro
Disturbi del sistema immunitario	Reazione allergiche	Molto raro	Non comune
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Iperglicemia	Molto raro	-
	Ipoglicemia (vedere paragrafi 4.4 e 4.5)	-	Non nota
Disturbi psichiatrici	Insonnia	Non comune	-
	Cambiamenti dell'umore (inclusa ansia)	Non comune	Non comune
	Depressione	Non comune	-
	Disturbi del sonno	-	Non comune
	Confusione	Raro	Molto raro
Patologie del sistema nervoso	Sonnolenza (specialmente all'inizio del trattamento)	Comune	-
	Capogiri (specialmente all'inizio del trattamento)	Comune	Comune
	Cefalea (specialmente all'inizio del trattamento)	Comune	Comune
	Disgeusia	Non comune	Comune
	Tremore	Non comune	-
	Ipoestesia Parestesia	Non comune Non comune	- Comune
	Sincope	Non comune	-
	Ipertonia	Molto rare	-
	Neuropatia periferica	Molto rare	-
	Vertigini	-	Comune
Patologie dell'occhio	Disturbi della visione (inclusa diplopia)	Non comune	Comune
Patologie dell'orecchio e del labirinto	Tinnito	Non comune	Comune
Patologie cardiache	Palpitazioni	Comune	-
	Angina pectoris	-	Molto raro
	Infarto miocardico, in qualche modo secondario ad un'eccessiva ipotensione nei pazienti ad alto rischio (vedere paragrafo 4.4)	Molto raro	Molto raro
	Aritmia (incluso bradicardia, tachicardia ventricolare e fibrillazione atriale)	Molto raro	Molto raro
Patologie vascolari	Vampate	Comune	-
	Ipotensione (ed effetti correlati all'ipotensione)	Non comune	Comune
	Ictus in qualche modo secondario ad un'eccessiva ipotensione nei pazienti ad alto rischio (vedere paragrafo 4.4)	-	Molto raro
	Vasculite	Molto raro	Non nota
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Dispnea	Non comune	Comune
	Rinite	Non comune	Molto raro
	Tosse	Molto raro	Comune
	Broncospasmo	-	Non comune
	Polmonite eosinofila	-	Molto raro
Patologie gastrointestinali	Iperplasia gengivale	Molto raro	-
	Dolore addominale, nausea	Comune	Comune
	Vomito	Non comune	Comune
	Dispepsia	Non comune	Comune
	Abitudini intestinali alterate	Non comune	-
	Secchezza delle fauci	Non comune	Non comune
	Diarrea, costipazione	Non comune	Comune
	Pancreatite	Molto raro	Molto raro
	Gastrite	Molto raro	-
Patologie epatobiliari	Epatite, ittero Epatite citolitica o colestatica (vedere paragrafo 4.4)	Molto raro -	- Molto raro
	Aumento degli enzimi epatici (nella maggior parte dei casi dovuto a colestasi)	Molto raro	-
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Edema di Quincke Angioedema di volto, estremità, labbra, membrane mucose, lingua, glottide e/o laringe (vedere paragrafo 4.4)	Molto raro Molto raro	- Non comune
	Eritema multiforme	Molto raro	Molto raro
	Alopecia	Non comune	-
	Porpora	Non comune	-
	Scoloramento della pelle	Non comune	-
	Iperidrosi	Non comune	Non comune
	Prurito	Non comune	Comune
	Rash cutaneo, esantema	Non comune	Comune
	Orticaria	Molto raro	Non comune
	Sindrome di Stevens-Johnson	Molto raro	-
	Dermatite esfoliativa	Molto raro	-
	Fotosensibilità	Molto raro	-
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Gonfiore alle caviglie	Comune	-
	Artralgia, mialgia	Non comune	-
	Crampi muscolari	Non comune	Comune
	Mal di schiena	Non comune	-
Patologie renali e urinarie	Disturbi della minzione, nocturia, aumentata frequenza urinaria	Non comune	-
	Compromissione renale	-	Non comune
	Insufficienza renale acuta	-	Molto raro
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella	Impotenza	Non comune	Non comune
	Ginecomastia	Non comune	-
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Edema	Comune	-
	Affaticamento	Comune	-
	Dolore toracico	Non comune	-
	Astenia	Non comune	Comune
	Dolore	Non comune	-
	Malessere	Non comune	-
	Incremento ponderale, decremento ponderale	Non comune	-
	Aumento dei livelli di bilirubina sierica e degli enzimi epatici	-	Raro
	Aumento dell'urea ematica e della creatinina sierica, iperkaliemia (vedere paragrafo 4.4)	-	Non nota

Informazioni aggiuntive relative ad amlodipina

Sono stati riportati casi eccezionali di sindrome extrapiramidale.

04.9 Sovradosaggio

Non vi sono informazioni sul sovradosaggio di Reaptan nell'uomo.

Per l'amlodipina, l'esperienza di un sovradosaggio intenzionale nell'uomo è limitata.

Sintomi: i dati disponibili suggeriscono che a seguito di sovradosaggio si possono manifestare una forte vasodilatazione periferica e una possibile tachicardia riflessa. È stata riportata marcata e probabilmente prolungata ipotensione sistemica fino ad includere casi di shock ad esito fatale.

Trattamento: un'ipotensione clinicamente significativa dovuta a sovradosaggio da amlodipina richiede un attivo supporto cardiovascolare comprendente il monitoraggio frequente della funzione cardiaca e respiratoria, l'elevazione degli arti inferiori ed un'attenzione al volume dei fluidi circolanti e della diuresi.

Per il ripristino del tono vascolare e della pressione arteriosa, può essere di aiuto un vasocostrittore qualora non vi siano controindicazioni per il suo impiego. La somministrazione per via endovenosa di calcio gluconato può rivelarsi utile nel neutralizzare gli effetti del blocco dei canali del calcio.

La lavanda gastrica può essere utile in alcuni casi. È stato dimostrato che la somministrazione di carbone vegetale a volontari sani, immediatamente o entro due ore dall'assunzione di 10 mg di amlodipina, riduce in maniera significativa l'assorbimento di amlodipina.

Dal momento che amlodipina è in gran parte legata alle proteine, è improbabile che la dialisi risulti utile.

Per il perindopril, sono disponibili dati clinici limitati relativi al sovradosaggio nell'uomo. I sintomi associati al sovradosaggio di ACE-inibitori possono includere ipotensione, shock circolatorio, alterazioni degli elettroliti, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiri, ansia e tosse.

In caso di sovradosaggio si raccomanda il trattamento con un'infusione endovenosa di soluzione fisiologica. Se si manifesta ipotensione, il paziente deve essere posizionato come in caso di shock. Se disponibile, può inoltre essere preso in considerazione il trattamento con un'infusione di angiotensina II e/o di catecolamine. Il perindopril può essere rimosso dalla circolazione sistemica con l'emodialisi (vedere paragrafo 4.4). L'impiego di un pacemaker è indicato in caso di bradicardia resistente alla terapia. Si devono controllare continuamente i segni vitali, gli elettroliti del siero e le concentrazioni della creatinina.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: ACE-inibitori e calcio-antagonisti, codice ATC: C09BB04.

Perindopril

Il perindopril è un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina I in angiotensina II (Angiotensin Converting Enzyme ACE). L'enzima di conversione, o chinasi, è un'esopeptidasi che consente la conversione dell'angiotensina I nell'agente vasocostrittore angiotensina II, e la degradazione della bradichinina, agente vasodilatatore, in un eptapeptide inattivo. L'inibizione dell'ACE provoca una riduzione dell'angiotensina II nel plasma, che conduce ad un aumento di attività della renina plasmatica (per inibizione del meccanismo di feedback negativo della liberazione di renina) ed una ridotta secrezione di aldosterone. Poiché l'ACE inattiva la bradichinina, l'inibizione dell'ACE determina altresì un aumento di attività del sistema callicreina-chinina a livello circolatorio e locale (e quindi anche un'attivazione del sistema delle prostaglandine). È possibile che tale meccanismo contribuisca alla riduzione della pressione arteriosa da parte degli ACE-inibitori e che sia parzialmente responsabile di certi effetti collaterali (es. tosse).

Il perindopril agisce attraverso il suo metabolita attivo, il perindoprilato. Gli altri metaboliti non mostrano in vitro inibizione dell'attività dell'ACE.

Ipertensione

Il perindopril è attivo a tutti gli stadi dell'ipertensione: leggera, moderata, grave; è stata osservata una riduzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica in clinostatismo e in ortostatismo.

Il perindopril riduce le resistenze vascolari periferiche provocando una riduzione della pressione arteriosa. Di conseguenza si verifica un aumento del flusso sanguigno periferico, senza alcun effetto sulla frequenza cardiaca.

Il flusso sanguigno renale di regola aumenta, mentre la velocità di filtrazione glomerulare (VFG) rimane generalmente immodificata.

L'attività antiipertensiva è massima tra 4 e 6 ore dopo somministrazione singola e l'efficacia antiipertensiva si mantiene per almeno 24 oregli effetti minimi sono tra l'87 e il 100 % degli effetti massimi.

La riduzione della pressione arteriosa avviene rapidamente. Nei pazienti che rispondono, la normalizzazione pressoria è raggiunta dopo un mese di trattamento e si mantiene senza comparsa di tachifilassi.

L'arresto del trattamento non è accompagnato da fenomeni di rimbalzo (rebound).

Il perindopril riduce l'ipertrofia ventricolare sinistra.

Nell'uomo, è stato confermato che il perindopril possiede proprietà vasodilatatrici. Migliora l'elasticità dei grossi tronchi arteriosi e riduce il rapporto media/lume delle piccole arterie.

Pazienti con coronaropatia stabile

Lo studio EUROPA è uno studio clinico multicentrico, internazionale, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo della durata di 4 anni.

Dodicimiladuecentodiciotto (12218) pazienti di età superiore a 18 anni sono stati randomizzati a ricevere 8 mg di perindopril tert-butilamina (equivalente a 10 mg di perindopril arginina) (n=6110) o placebo (n=6108).

La popolazione in studio presentava coronaropatia senza evidenza di segni clinici di insufficienza cardiaca. Complessivamente il 90% dei pazienti aveva un pregresso infarto miocardico e/o una pregressa rivascolarizzazione coronarica. La maggior parte dei pazienti assumeva il farmaco in studio in aggiunta alla terapia convenzionale che includeva antiaggreganti piastrinici, ipolipemizzanti e beta-bloccanti.

Il principale criterio di efficacia era la combinazione di mortalità cardiovascolare, infarto miocardico non fatale e/o arresto cardiaco con rianimazione riuscita. Il trattamento con 8 mg di perindopril tert-butilamina (equivalente a 10 mg di perindopril arginina) una volta al giorno ha dimostrato una significativa riduzione assoluta dell'endpoint primario dell'1,9% (riduzione del rischio relativo del 20%, 95%CI [9,4; 28,6] - p

In pazienti con anamnesi di infarto miocardico e/o rivascolarizzazione, è stata osservata una riduzione assoluta dell'endpoint primario rispetto al placebo del 2,2%, corrispondente a un RRR del 22,4% (95% CI [12,0; 31,6] - p

Dati degli studi clinici sul duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell'angiotensina II.

ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all'evidenza di danno d'organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia.

Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

Amlodipina

L'amlodipina è un inibitore del flusso degli ioni calcio del gruppo delle diidropiridine (antagonista degli ioni calcio) e inibisce il flusso transmembrana degli ioni calcio a livello del cuore e della muscolatura liscia.

Il meccanismo dell'azione antiipertensiva dell'amlodipina è dovuto ad un effetto rilassante diretto sulla muscolatura liscia vascolare. Il meccanismo preciso in base al quale l'amlodipina allevia l'angina non è ancora stato completamente determinato ma l'amlodipina riduce il carico ischemico totale in base ai seguenti due meccanismi d'azione:

• l'amlodipina dilata le arteriole periferiche, riducendo pertanto la resistenza periferica totale (post-carico) contro la quale lavora il cuore. Poiché la frequenza cardiaca rimane stabile, questa riduzione del post-carico cardiaco riduce il consumo di energia miocardica e le richieste di ossigeno.

• Il meccanismo d'azione dell'amlodipina probabilmente coinvolge anche la dilatazione delle arterie coronariche principali e delle arteriole coronariche, sia nelle regioni normalmente ossigenate che in quelle ischemiche. Questa dilatazione aumenta l'apporto di ossigeno al miocardio nei pazienti con spasmo delle arterie coronariche (angina di Prinzmetal o variante).

Nei pazienti ipertesi, una somministrazione una volta al giorno determina riduzioni clinicamente significative della pressione arteriosa sia in clino che in ortostatismo nell'arco delle 24 ore. A causa della lenta insorgenza dell'azione, l'ipotensione acuta non è una caratteristica della somministrazione di amlodipina.

Nei pazienti con angina, una somministrazione giornaliera di amlodipina aumenta il tempo totale di esercizio, il tempo all'insorgenza dell'angina, e il tempo necessario al sottoslivellamento di 1mm del segmento ST, e riduce sia la frequenza degli attacchi di angina sia il consumo di compresse di nitroglicerina.

L'amlodipina non è stata associata ed eventi metabolici avversi né a modificazioni dei livelli dei lipidi plasmatici, ed è idonea all'uso nei pazienti con asma, diabete e gotta.

Uso in pazienti affetti da coronaropatia (CAD)

È stata valutata l'efficacia di amlodipina nella prevenzione di eventi clinici in pazienti affetti da coronaropatia (CAD) in uno studio clinico indipendente, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo su 1997 pazienti: lo studio CAMELOT (Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis - Confronto tra amlodipina ed enalapril nel ridurre gli eventi trombotici). Di questi pazienti, 663 sono stati trattati con amlodipina 5-10 mg, 673 pazienti sono stati trattati con enalapril 10-20 mg e 655 pazienti sono stati trattati con placebo, in aggiunta al trattamento standard con statine, beta-bloccanti, diuretici e aspirina, per 2 anni. I principali risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 1. Questi risultati indicano che il trattamento con amlodipina è stato associato ad un numero inferiore di ospedalizzazioni per angina e procedure di rivascolarizzazione in pazienti affetti da coronaropatia.

Tabella 1. Incidenza degli outcome clinici significativi dello studio CAMELOT
Tasso di eventi cardiovascolari, n (%)				Amlopidina vs. Placebo
Esiti	Amlopidina	Placebo	Enalapril	Hazard Ratio (IC95%)	Valore di P
Endpoint primari
Eventi cardiovascolari indesiderati	110 (16,6)	151 (23,1)	136 (20,2)	0,69 (0,54-0,88)	0,003
Singole componenti
Rivascolarizzazione coronarica	78 (11,8)	103 (15,7)	95 (14,1)	0,73 (0,54-0,98)		0,03
Ospedalizzazione per angina	51 (7,7)	84 (12,8)	86 (12,8)	0,58 (0,41-0,82)		0,002
IM non fatale	14 (2,1)	19 (2,9)	11 (1,6)	0,73 (0,37-1,46)		0,37
Ictus o TIA	6 (0,9)	12 (1,8)	8 (1,2)	0,50 (0,19-1,32)		0,15
Decesso per cause cardiovascolari	5 (0,8)	2 (0,3)	5 (0,7)	2,46 (0,48-12,7)		0,27
Ospedalizzazione per insufficienza cardiaca congestizia (ICC)	3 (0,5)	5 (0,8)	4 (0,6)	0,59 (0,14-2,47)		0,46
Arresto cardiaco resuscitato	0	4 (0,6)	1 (0,1)	NA		0,04
Arteriopatia periferica di nuova insorgenza	5 (0,8)	2 (0,3)	8 (1,2)	2,6 (0,50-13,4)		0,24
Abbreviazioni: ICC, insufficienza cardiaca congestizia; IC, intervallo di confidenza; IM, infarto del miocardio; TIA, attacco ischemico transitorio

Uso in pazienti con insufficienza cardiaca

Studi emodinamici e studi clinici controllati sulla tolleranza all'esercizio in pazienti con scompenso cardiaco di classe NYHA II-IV hanno dimostrato che l'amlodipina non aggrava le loro condizioni cliniche per quanto riguarda la tolleranza all'esercizio, la frazione di eiezione ventricolare sinistra e la sintomatologia clinica.

Uno studio clinico controllato, con placebo (PRAISE) disegnato per valutare pazienti con scompenso cardiaco in classe NYHA III-IV in trattamento con digossina, diuretici e ACE inibitori, ha dimostrato che amlodipina non aumenta il rischio di mortalità o il rischio di mortalità e morbilità, considerati congiuntamente, in pazienti con scompenso cardiaco.

In uno studio di follow up a lungo termine, controllato vs placebo (PRAISE 2) condotti in pazienti con insufficienza cardiaca di classe III e IV NYHA, in trattamento con amlodipina, senza sintomi clinici o riscontri obiettivi che suggerissero la presenza di malattia ischemica, in terapia con dosi fisse di ACE inibitori, digitale e diuretici, l'impiego di amlodipina non ha avuto effetti sulla mortalità totale cardiovascolare. Nella stessa popolazione, amlodipina è stata associata ad un aumento di casi di edema polmonare.

Studio clinico sul trattamento per la prevenzione dell'attacco cardiaco (ALLHAT)

Lo studio di morbi-mortalità randomizzato in doppio cieco, ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) è stato condotto allo scopo di confrontare le più innovative terapie farmacologiche: amlodipina 2,5-10 mg/d (calcio-antagonista) o lisinopril 10-40 mg/d (ACE-inibitore) come terapie di prima linea rispetto a quelle del diuretico tiazidico, clortalidone 12,5-25 mg/d nell'ipertensione da lieve a moderata.

Un totale di 33.357 pazienti ipertesi di età superiore a 55 anni sono stati randomizzati e seguiti per una media di 4,9 anni. I pazienti presentavano almeno un fattore di rischio aggiuntivo di malattia cardiaca coronarica (CHD), inclusi: pregresso infarto miocardico o ictus > 6 mesi prima dell'arruolamento o documentazione di altre malattie cardiovascolari aterosclerotiche (CVD) (complessivamente il 51,5%), diabete di tipo 2 (36,1%), HDL-C ipertrofia ventricolare sinistra diagnosticata con elettrocardiogramma o ecocardiografia (20,9%), attuale fumo di sigaretta (21,9%).

L'endpoint primario era la combinazione di CHD fatale o infarto miocardico non fatale. Non c'è stata alcuna differenza significativa nell'endpoint primario tra la terapia a base di amlodipina e la

terapia a base di clortalidone: RR 0,98 (95% CI(0,90-1,07) p=0,65). Fra gli endpoint secondari, l'incidenza di insufficienza cardiaca (componente di un endpoint cardiovascolare combinato composito) è stata significativamente più elevata nel gruppo dell'amlodipina rispetto a quello del clortalidone (10,2% contro 7,7%, RR 1,38, (95% CI [1,25-1,52] p

05.2 Proprietà farmacocinetiche

La velocità e l'entità dell'assorbimento del perindopril e dell'amlodipina di Reaptan non sono significativamente differenti, rispettivamente, dalla velocità ed entità di assorbimento del perindopril e dell'amlodipina di formulazioni in compresse singole.

Perindopril

Dopo somministrazione orale, l'assorbimento di perindopril è rapido e la concentrazione massima è raggiunta entro 1 ora. L'emivita plasmatica del perindopril è di 1 ora.

Il perindopril è un profarmaco. Il 27% della dose di perindopril somministrata raggiunge il flusso sanguigno come suo metabolita attivo, il perindoprilato. In aggiunta al perindoprilato attivo, il perindopril produce cinque metaboliti, tutti inattivi. Il picco di concentrazione plasmatica del perindoprilato viene raggiunto entro 3-4 ore.

Poiché l'assunzione di cibo riduce la conversione a perindoprilato, e dunque la biodisponibilità, il perindopril arginina deve essere somministrato per via orale in un'unica dose giornaliera al mattino, prima di un pasto.

È stato dimostrato un rapporto lineare fra la dose di perindopril e la sua concentrazione plasmatica.

Il volume di distribuzione è circa 0,2 l/kg per il perindoprilato libero. Il legame del perindoprilato alle proteine plasmatiche è del 20%, principalmente all'enzima di conversione dell'angiotensina, ma è concentrazione-dipendente. Il perindoprilato è eliminato attraverso le urine e l'emivita finale della frazione libera è di circa 17 ore, con il raggiungimento dello stato stazionario entro 4 giorni.

L'eliminazione del perindoprilato è ridotta nell'anziano, come pure nei pazienti con insufficienza cardiaca o renale (vedere paragrafo 4.2). Pertanto il consueto follow-up medico includerà il monitoraggio frequente della creatinina e del potassio.

La clearance di dialisi del perindoprilato è di 70 ml/min.

Nel paziente cirrotico la cinetica del perindopril è modificata: la clearance epatica della molecola di origine è ridotta della metà. Tuttavia la quantità di perindoprilato formatasi non viene ridotta e non è quindi necessario un adattamento della posologia (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Amlodipina

Assorbimento, distribuzione, legame con le proteine plasmatiche: Dopo assunzione orale di dosi terapeutiche, amlodipina viene assorbita in modo graduale con livelli di picco plasmatico entro le 6-12 ore dose dalla somministrazione. La biodisponibilità assoluta è stata stimata tra il 64 e l'80%. Il volume di distribuzione è di circa 21 l/kg. Studi in vitro hanno dimostrato che amlodipina si lega alle proteine plasmatiche per circa il 97,5%.

L'assunzione di cibo non altera la biodisponibità di amlodipina.

Biotrasformazione/eliminazione

L'emivita di eliminazione plasmatica terminale è di circa 35-50 ore, il che giustifica la monosomministrazione giornaliera. Amlodipina viene ampiamente metabolizzata dal fegato in composti inattivi e il 10% viene eliminato con le urine come molecola base e il 60% in forma metabolizzata.

Uso nell'insufficienza epatica

Sono disponibili dati clinici molto limitati relativi alla somministrazione di amlodipina in pazienti con insufficienza epatica. I pazienti con insufficienza epatica hanno una minor clearance di amlodipina che risulta in una emivita più lunga e in un aumento dell'AUC di circa il 40-60%.

Uso nell'anziano

Il tempo necessario per raggiungere il picco di concentrazione plasmatica di amlodipina in pazienti anziani e in soggetti più giovani è simile. Nei pazienti anziani la clearance di amlodipina tende a diminuire causando aumenti dell'AUC e dell'emivita di eliminazione del farmaco. Nei pazienti con scompenso cardiaco sono stati rilevati aumenti dell'AUC e dell'emivita di eliminazione sovrapponibili a quelli previsti per questa popolazione di pazienti presa in esame.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Perindopril

Negli studi di tossicità orale cronica (ratti e scimmie), l'organo bersaglio è il rene, con danno reversibile.

Non è stata osservata mutagenesi negli studi eseguiti in vitro o in vivo.

In studi di tossicità della riproduzione (ratti, topi, conigli e scimmie) non sono stati evidenziati segni di embriotossicità o teratogenesi. Tuttavia, la classe degli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina ha mostrato di provocare effetti indesiderati sullo sviluppo tardivo del feto che hanno condotto alla morte del feto e a difetti congeniti nei roditori e nei conigli: sono state osservate lesioni renali e un aumento della mortalità peri- e post-natale.

In studi a lungo termine in ratti e topi non è stata osservata carcinogenesi.

Amlodipina

Tossicologia riproduttiva

Studi sulla riproduzione in ratti e topi hanno mostrato parto ritardato, travaglio prolungato e ridotta sopravvivenza dei neonati a dosaggi circa 50 volte superiori rispetto alla dose massima raccomandata nell'uomo in base al rapporto mg/kg.

Riduzione della fertilità

Non è stato rilevato alcun effetto sulla fertilità dei ratti trattati con amlodipina (i maschi per 64 giorni e le femmine per 14 giorni prima dell'accoppiamento) a dosi fino a 10 mg/Kg/die (pari a 8 volte la dose massima di 10 mg su base mg/m² raccomandata nell'uomo*). Un altro studio condotto su ratti maschi trattati con amlodipina besilato per 30 giorni ad una dose comparabile a quella somministrata nell'uomo (mg/kg), ha mostrato una diminuzione di testosterone e di ormoni follicolo-stimolanti nel plasma, così come diminuzioni di densità dello sperma e del numero di cellule spermatiche mature e cellule di Sertoli.

Carcinogenesi, mutagenesi

Ratti e topi trattati per due anni con amlodipina nella dieta, a concentrazioni calcolate in modo da fornire livelli giornalieri di 0,5, 1,25 e 2,5 mg/kg/die, non hanno dimostrato alcuna evidenza di carcinogenicità. La dose più alta (per i ratti pari a due volte la dose clinica massima di 10 mg su base mg/m² raccomandata nell'uomo* e per i topi simile a tale dose massima raccomandata) era vicina alla massima dose tollerata dai topi ma non dai ratti.

Studi sulla mutagenesi non hanno rilevato effetti collegati al farmaco né a livello genetico né cromosomico.

*Calcolata su un paziente del peso di 50 kg

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Lattosio monoidrato

Cellulosa microcristallina (E460)

Silice colloidale anidra (E551)

Magnesio stearato (E470B)

06.2 Incompatibilità

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

3 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Tenere il contenitore ben chiuso per proteggerlo al riparo dall'umidità.

Conservare nella confezione originale.

06.5 Natura del confezionamento primario e contenuto della confezione

5, 7, 10, 14, 20, 28, 30 o 50 compresse in un contenitore di polipropilene provvisto di riduttore del flusso e il tappo in polietilene a bassa densità contenente un gel bianco essiccante.

Scatola da 1 contenitore di 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30 o 50 compresse.

Scatola da 2 contenitori di 28, 30 o 50 compresse.

Scatola da 3 contenitori di 30 compresse.

Scatola da 4 contenitori di 30 compresse.

Scatola da 10 contenitori di 50 compresse.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

I.F.B. STRODER S.r.l.

Via Luca Passi, 85

00166 Roma - Italia

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

A.I.C. n° 038483071 - "5 Mg/5 Mg Compresse" 1 Contenitore Pp da 30 Compresse

A.I.C. n° 038483208 - "5 Mg/10 Mg Compresse" 1 Contenitore Pp da 30 Compresse

A.I.C. n° 038483347 - "10 Mg/5 Mg Compresse" 1 Contenitore Pp da 30 Compresse

A.I.C. n° 038483487 - "10 Mg/10 Mg Compresse" 1 Contenitore Pp da 30 Compresse

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE O DEL RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

3 Gennaio 2011

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

07/2015

11.0 PER I RADIOFARMACI, DATI COMPLETI SULLA DOSIMETRIA INTERNA DELLA RADIAZIONE

12.0 PER I RADIOFARMACI, ULTERIORI ISTRUZIONI DETTAGLIATE SULLA PREPARAZIONE ESTEMPORANEA E SUL CONTROLLO DI QUALITÀ