Ratacand - Foglio Illustrativo

IndicazioniPerché si usa Ratacand? A cosa serve?

Il nome del medicinale è Ratacand. Il principio attivo è candesartan cilexetil. Appartiene a un gruppo di medicinali chiamati antagonisti del recettore dell'angiotensina II. Agisce provocando il rilassamento e la dilatazione dei vasi sanguigni. Questo aiuta a ridurre la pressione sanguigna. Inoltre fa in modo che il cuore pompi il sangue più facilmente in tutto l'organismo.

Ratacand può essere usato per:

• trattare la pressione sanguigna alta (ipertensione) in pazienti adulti e in bambini ed adolescenti di età dai 6 ai 18 anni.
• trattare l'insufficienza cardiaca nei pazienti adulti con una ridotta funzionalità del muscolo cardiaco quando non è possibile usare gli inibitori dell'Enzima di Conversione dell'Angiotensina (ACE) o in aggiunta agli ACE-inibitori quando i sintomi persistono nonostante il trattamento e gli antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi (MRA) non possono essere usati (Gli ACE-inibitori e gli MRA sono medicinali usati per trattare l'insufficienza cardiaca).

ControindicazioniQuando non dev'essere usato Ratacand

Non prenda Ratacand:

• se è allergico a candesartan cilexetil o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale (elencati al paragrafo 6).
• se è in stato di gravidanza da più di tre mesi (è meglio evitare Ratacand anche nella fase iniziale della gravidanza - vedere paragrafo Gravidanza)
• se ha una grave malattia del fegato o ostruzione delle vie biliari (un problema di drenaggio della bile da parte della cistifellea)
• se il paziente è un bambino al di sotto di 1 anno di età.se soffre di diabete o la sua funzione renale è compromessa ed è in trattamento con un medicinale che abbassa la pressione del sangue, contenente aliskiren.

Se non è sicuro che una di queste condizioni la riguardi, consulti il medico o il farmacista prima di prendere Ratacand.

Precauzioni per l'usoCosa serve sapere prima di prendere Ratacand

Si rivolga al medico prima di prendere Ratacand:

• se ha problemi al cuore, fegato o reni o è in dialisi.
• se ha recentemente subito un trapianto di reni.
• se vomita, ha recentemente avuto vomito grave o ha diarrea.
• se ha una malattia della ghiandola surrenale, nota come Sindrome di Conn (chiamata anche iperaldosteronismo primario).
• se ha la pressione sanguigna bassa.
• se ha mai avuto un ictus.
• informi il medico se pensa di essere in stato di gravidanza (o se vi è la possibilità di dare inizio ad una gravidanza). Ratacand non è raccomandato all'inizio della gravidanza, e non deve essere assunto se lei è in stato di gravidanza da più di tre mesi, poiché esso può causare grave danno al bambino se preso in questo periodo (vedere il paragrafo Gravidanza).
• se sta assumendo uno dei seguenti medicinali usati per trattare la pressione alta del sangue:
  • un "ACE inibitore" (per esempio enalapril, lisinopril, ramipril), in particolare se soffre di problemi renali correlati al diabete.
  • aliskiren.
• Se sta assumendo un ACE-inibitore insieme con un medicinale che appartiene alla classe di medicinali noti come antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi (MRA). Questi medicinali sono usati per il trattamento della insufficienza cardiaca (vedere "Assunzione di altri medicinali")

Il medico può controllare la sua funzionalità renale, la pressione del sangue e la quantità di elettroliti (ad esempio il potassio) nel sangue a intervalli regolari.

Vedere anche quanto riportato alla voce "Non prenda Ratacand se".

Il medico può aver bisogno di visitarla più spesso e fare degli esami se manifesta una di queste condizioni.

Se sta per subire un'operazione, dica al medico o al dentista che sta prendendo Ratacand. Questo perché Ratacand, quando associato con qualche anestetico, può causare una caduta della pressione sanguigna.

Bambini e adolescenti

Ratacand è stato studiato nei bambini. Per maggiori informazioni, si rivolga al medico. Ratacand non deve essere dato ai bambini al di sotto di 1 anno di età a causa del rischio potenziale per i reni in via di sviluppo.

InterazioniQuali farmaci o alimenti possono modificare l'effetto di Ratacand

Informi il medico o il farmacista se sta assumendo ha recentemente assunto o potrebbe assumere qualsiasi altro medicinale. Ratacand può influire sul meccanismo di azione di altri medicinali, e alcuni medicinali possono avere un effetto su Ratacand. Se sta prendendo determinati medicinali, il medico può aver bisogno di fare degli esami del sangue di tanto in tanto.

In particolare, dica al medico se sta prendendo uno dei seguenti medicinali poiché il medico potrebbe ritenere necessario modificare la dose e /o prendere altre precauzioni:

• altri medicinali che aiutano ad abbassare la pressione sanguigna, inclusi beta-bloccanti, diazossido e ACE-inibitori come enalapril, captopril, lisinopril o ramipril
• medicinali antinfiammatori non steroidei (FANS) come ibuprofene, naprossene, diclofenac, celecoxib, o etoricoxib (medicinali per alleviare il dolore e l'infiammazione)
• acido acetilsalicilico (se ne sta assumendo più di 3 g al giorno) (medicinale per alleviare il dolore e l'infiammazione)
• supplementi di potassio o sostituti del sale contenenti potassio (medicinali che aumentano il livello di potassio nel sangue)
• eparina (una medicina per fluidificare il sangue)
• cotrimoxazolo (un antibiotico) noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo.
• compresse che aiutano ad urinare (diuretici)
• litio (un medicinale per problemi di salute mentale)
• se sta assumendo un ACE inibitore o aliskiren (vedere anche quanto riportato alla voce: "Non prenda Ratacand se" e "Faccia particolare attenzione con Ratacand")
• se è in trattamento con un ACE-inibitore insieme con altri medicinali usati per l'insufficienza cardiaca, noti come antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi (MRA) (per esempio spironolattone, eplerenone).

Ratacand con cibi bevande e alcol

• Può prendere Ratacand con o senza cibo.
• Quando le viene prescritto Ratacand, parli con il medico prima di bere alcol. L'alcol può farla sentire debole o stordita.

AvvertenzeÈ importante sapere che:

Gravidanza e allattamento

Gravidanza

Deve informare il medico se pensa di essere in stato di gravidanza (o se vi è la possibilità di dare inizio ad una gravidanza). Di norma il medico le consiglierà di interrompere l'assunzione di Ratacand prima di dare inizio alla gravidanza o appena lei verrà a conoscenza di essere in stato di gravidanza e le consiglierà di prendere un altro medicinale al posto di Ratacand. Ratacand non è raccomandato all'inizio della gravidanza, e non deve essere assunto se lei è in stato di gravidanza da più di tre mesi, poiché esso può causare grave danno al bambino se preso dopo il terzo mese di gravidanza.

Allattamento

Informi il medico se sta allattando o se sta per iniziare l'allattamento. Ratacand non è raccomandato per le donne che stanno allattando e il medico può scegliere per lei un altro trattamento se lei desidera allattare, specialmente se il suo bambino è neonato o è nato prematuro.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

Alcune persone possono sentirsi stanche o stordite quando prendono Ratacand. Se questo le accade non guidi nè usi strumenti o macchinari.

Ratacand contiene lattosio. Il lattosio è un tipo di zucchero. Se il medico le ha diagnosticato una intolleranza ad alcuni zuccheri, lo contatti prima di prendere questo medicinale.

Dose, Modo e Tempo di SomministrazioneCome usare Ratacand: Posologia

Prenda questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico. Se ha dubbi consulti il medico o il farmacista. È importante continuare a prendere Ratacand ogni giorno. Ratacand può essere assunto con o senza cibo.

Ingerisca la compressa con un sorso d'acqua.

Cerchi di prendere la compressa alla stessa ora ogni giorno. Questo la aiuterà a ricordarsi di prenderla.

Pressione sanguigna alta:

• La dose usuale di Ratacand è di 8 mg una volta al giorno. Il medico può aumentare questo dosaggio fino a 16 mg una volta al giorno e ulteriormente fino a 32 mg una volta al giorno a seconda della risposta pressoria.
• In alcuni pazienti, come quelli con problemi al fegato, problemi ai reni o che hanno recentemente perso liquidi a causa per esempio di: vomito, diarrea o assunzione di compresse che aiutano a urinare, il medico può prescrivere un dosaggio iniziale più basso.
• Alcuni pazienti di razza nera possono rispondere a questo medicinale in maniera ridotta, quando viene somministrato come unico trattamento, e possono aver bisogno di una dose più alta.

Uso nei bambini e negli adolescenti con pressione sanguigna alta

Bambini di età dai 6 ai 18 anni:

La dose iniziale raccomandata è di 4 mg una volta al giorno.

Per i pazienti con peso inferiore a 50 kg: in alcuni pazienti la cui pressione sanguigna non è adeguatamente controllata, il medico può decidere se la dose deve essere aumentata fino ad un massimo di 8 mg una volta al giorno.

Per i pazienti con peso superiore o uguale a 50 kg: in alcuni pazienti la cui pressione sanguigna non è adeguatamente controllata, il medico può decidere se la dose deve essere aumentata a 8 mg una volta al giorno e a 16 mg una volta al giorno.

Insufficienza cardiaca negli adulti:

• la dose iniziale raccomandata di Ratacand è di 4 mg una volta al giorno. Il medico può aumentare questo dosaggio raddoppiando la dose ad intervalli di almeno 2 settimane fino a 32 mg una volta al giorno. Ratacand può essere preso insieme ad altri medicinali per l'insufficienza cardiaca, e il medico deciderà qual è il trattamento più adatto per lei.

Se dimentica di prendere Ratacand

Non prenda una dose doppia per compensare la dimenticanza della compressa. Prenda solo la dose successiva come al solito.

Se interrompe il trattamento con Ratacand

Se interrompe il trattamento con Ratacand, la sua pressione sanguigna può aumentare di nuovo.

Quindi non interrompa il trattamento con Ratacand senza prima averne parlato al medico.

Se ha qualsiasi dubbio sull'uso di questo medicinale, si rivolga al medico o al farmacista.

SovradosaggioCosa fare se avete preso una dose eccessiva di Ratacand

Se prende più Ratacand di quanto prescritto dal medico, contatti immediatamente un medico o un farmacista per chiedere consiglio.

Effetti IndesideratiQuali sono gli effetti collaterali di Ratacand

Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino. È importante che lei sia consapevole di quali possano essere questi effetti indesiderati.

Smetta di prendere Ratacand e richieda immediatamente un aiuto medico se manifesta una delle seguenti reazioni allergiche:

• difficoltà nella respirazione, con o senza gonfiore del viso, delle labbra, della lingua e/o della gola
• gonfiore del viso, delle labbra, della lingua e/o della gola, che possono causarle difficoltà nella deglutizione
• grave prurito della pelle (con bolle in rilievo)

Ratacand può causare una riduzione del numero di globuli bianchi nel sangue. La sua resistenza alle infezioni può diminuire e lei può notare stanchezza, infezione o febbre. Se questo accade, contatti il medico. Il medico può eseguire occasionalmente degli esami del sangue per controllare se Ratacand ha avuto degli effetti sul suo sangue (agranulocitosi).

I possibili effetti indesiderati includono:

Comune (si manifesta da 1 a 10 utilizzatori su 100)

• Senso di stordimento/giramento di testa
• Mal di testa
• Infezione respiratoria
• Pressione sanguigna bassa. Questo può farla sentire debole o stordito.
• Modifiche dei risultati degli esami del sangue:
  • Una quantità aumentata di potassio nel sangue, specialmente se lei ha già problemi ai reni o insufficienza cardiaca. Se questa è grave, allora lei può anche notare stanchezza, debolezza, un battito cardiaco irregolare o formicolio.
• Effetti sul funzionamento dei suoi reni, specialmente se ha già problemi ai reni o insufficienza cardiaca. In casi molto rari, si può verificare insufficienza renale.

Molto raro (si manifesta in meno di 1 utilizzatore su 10.000)

• Gonfiore del viso, labbra, lingua e/o gola.
• Una riduzione dei globuli rossi o bianchi. Lei può notare stanchezza, infezione o febbre.
• Rash cutaneo, rash con gonfiore (orticaria).
• Prurito.
• Dolore alla schiena, dolore alle articolazioni e ai muscoli.
• Modifiche nel funzionamento del fegato, inclusa infiammazione del fegato (epatite). Può notare stanchezza, ingiallimento della pelle e del bianco degli occhi e sintomi simili all'influenza.
• Nausea.
• Modifiche dei risultati degli esami del sangue:
  • Una quantità ridotta di sodio nel sangue. Se questa è grave, allora lei può anche notare debolezza, mancanza di energia o crampi muscolari.
• Tosse.

Nei bambini trattati a causa della pressione sanguigna alta, gli effetti indesiderati sembrano essere simili a quelli osservati negli adulti, ma si verificano più spesso. Il mal di gola nei bambini è un effetto indesiderato molto comune ma non riportato negli adulti e la rinorrea (il naso che cola), la febbre e l'aumento della frequenza cardiaca sono comuni nei bambini ma non riportati negli adulti.

Segnalazione degli effetti indesiderati

Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico, al farmacista o all'infermiere. Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.

Scadenza e Conservazione

• Tenere questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini
• Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sulla confezione o sul blister. La data di scadenza si riferisce all'ultimo giorno del mese.
• Questo medicinale non richiede alcuna temperatura di conservazione.
• Non getti alcun medicinale nell'acqua di scarico o nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l'ambiente.

Altre informazioni

Cosa contiene Ratacand

Il principio attivo è candesartan cilexetil. Le compresse contengono, 4 mg, 8 mg, 16 mg o 32 mg di candesartan cilexetil.

Gli eccipienti sono carmellosa calcica, idrossipropilcellulosa, lattosio monoidrato, magnesio stearato, amido di mais, macrogol. Le compresse da 8 mg, 16 mg e 32 mg contengono anche ossido di ferro (E172).

Descrizione dell'aspetto di Ratacand e contenuto della confezione

• Le compresse da 4 mg sono bianche, tonde con una linea di incisione e con impresso A/CF su un lato e 004 sull'altro.
• Le compresse da 8 mg sono di color rosa pallido, tonde con una linea di incisione e con impresso A/CG su un lato e 008 sull'altro.
• Le compresse da 16 mg sono rosa, tonde con una linea di incisione e con impresso A/CH su un lato e 016 sull'altro.
• Le compresse da 32 mg sono rosa, tonde con una linea di incisione e con impresso A/CL su un lato e 032 sull'altro.

La compressa può essere divisa in due parti uguali tagliando lungo la linea di incisione.

Le compresse si presentano in flacone di plastica contenente 100 o 250 compresse o in blister contenenti 7, 14, 15, 15x1, 20, 28, 30, 30x1, 50, 50x1, 56, 90, 98, 98x1, 100 o 300 compresse.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate in ogni stato.

Ulteriori informazioni su Ratacand sono disponibili nella scheda "Riassunto delle Caratteristiche".

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -

RATACAND COMPRESSE

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA -

4 mg: ogni compressa contiene 4 mg di candesartan cilexetil.

8 mg: ogni compressa contiene 8 mg di candesartan cilexetil.

16 mg: ogni compressa contiene 16 mg di candesartan cilexetil.

32 mg: ogni compressa contiene 32 mg di candesartan cilexetil.

Eccipienti:

4 mg: ogni compressa contiene 93,4 mg di lattosio monoidrato.

8 mg: ogni compressa contiene 89,4 mg di lattosio monoidrato.

16 mg: ogni compressa contiene 81,4 mg di lattosio monoidrato.

32 mg: ogni compressa contiene 163 mg di lattosio monoidrato.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA -

Compressa.

4 mg: compresse bianche, rotonde (diametro 7 mm) con una linea di incisione e che riportano impresso su un lato A/CF e sull'altro 004.

8 mg: compresse rosa chiaro, rotonde (diametro 7 mm) con una linea di incisione e che riportano impresso su un lato A/CG e sull'altro 008.

16 mg: compresse rosa, rotonde (diametro 7 mm) con una linea di incisione e che riportano impresso su un lato A/CH e sull'altro 016.

32 mg: compresse rosa, rotonde (diametro 9,5 mm) con una linea di incisione e che riportano impresso su un lato A/CL e sull'altro 032.

La compressa può essere divisa in due parti uguali.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE -

04.1 Indicazioni terapeutiche -

Ratacand è indicato per:

T rattamento dell'ipertensione essenziale negli adulti.

Trattamento dei pazienti adulti con scompenso cardiaco e alterata funzione sistolica ventricolare sinistra (frazione di eiezione ventricolare sinistra ≤ 40%) in aggiunta al trattamento con inibitori dell'Enzima di Conversione dell'Angiotensina (ACE) o quando gli ACE-inibitori non siano tollerati (vedere paragrafo.5.1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione -

Dosaggio nell'ipertensione

La dose iniziale raccomandata e la dose abituale di mantenimento di Ratacand è di 8 mg una volta al giorno. La maggior parte dell'effetto antipertensivo si ottiene entro 4 settimane. In alcuni pazienti in cui la pressione arteriosa non è adeguatamente controllata, la dose può essere aumentata fino a 16 mg una volta al giorno e fino ad un massimo di 32 mg una volta al giorno. La terapia deve essere adattata in base alla risposta pressoria. Ratacand può anche essere somministrato con altri agenti antipertensivi. L'aggiunta di idroclorotiazide ha mostrato un effetto anti-ipertensivo aggiuntivo con varie dosi di Ratacand.

Popolazione anziana

Nessun aggiustamento iniziale del dosaggio è necessario nei pazienti anziani.

Pazienti con deplezione del volume intravascolare

Nei pazienti a rischio di ipotensione, quali i pazienti con possibile deplezione del volume intravascolare, si può considerare una dose iniziale di 4 mg (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti con alterata funzionalià renale

Nei pazienti con alterata funzionalità renale la dose iniziale è di 4 mg, inclusi i pazienti in emodialisi. La dose deve essere titolata in base alla risposta. L'esperienza nei pazienti con insufficienza renale molto grave o allo stadio terminale (Clcreatinina

Pazienti con alterata funzionalità epatica

Si raccomanda una dose iniziale di 4 mg una volta al giorno in pazienti con alterata funzionalità epatica di grado lieve e moderato. La dose può essere adattata in base alla risposta. Ratacand è controindicato in pazienti con alterata funzionalità epatica grave e/o colestasi (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).

Pazienti di razza nera

L'effetto antipertensivo di candesartan è meno evidente nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di razza non nera. Pertanto, un incremento dei dosaggi di Ratacand e l'aggiunta di una terapia concomitante possono essere più frequentemente necessari per il controllo della pressione arteriosa nei pazienti di razza nera rispetto a quelli di razza non nera (vedere paragrafo 5.1).

Dosaggio nello Scompenso Cardiaco

La dose usuale iniziale raccomandata di Ratacand è 4 mg una volta al giorno. La titolazione fino alla dose target di 32 mg una volta al giorno (dose massima) o fino alla dose più elevata tollerata è effettuata raddoppiando la dose ad intervalli di almeno 2 settimane (vedere paragrafo 4.4). La valutazione di pazienti con scompenso cardiaco deve sempre prevedere il monitoraggio della funzione renale, inclusa la creatininemia e la potassiemia.

Ratacand può essere somministrato con altri trattamenti per lo scompenso cardiaco, inclusi gli ACE-inibitori, i beta-bloccanti, i diuretici e i digitalici o una combinazione di questi medicinali. La combinazione di un ACE inibitore, un diuretico risparmiatore di potassio (es spironolattone) e Ratacand non è raccomandata e deve essere considerata solo dopo attenta valutazione dei potenziali benefici e rischi (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.1).

Popolazioni speciali di pazienti

Nessun aggiustamento iniziale del dosaggio è necessario nei pazienti anziani o nei pazienti con deplezione del volume intravascolare, alterata funzionalità renale o alterata funzionalità epatica da lieve a moderata.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di Ratacand nei bambini dalla nascita ai 18 anni non sono state accertate nel trattamento dell'ipertensione e dello scompenso cardiaco. Non ci sono dati disponibili.

Metodo di somministrazione

Uso orale

Ratacand deve essere somministrato una volta al giorno indipendentemente dall'assunzione di cibo.

La biodisponibilità di candesartan non è influenzata dal cibo.

04.3 Controindicazioni -

Ipersensibilità a candesartan cilexetil o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

Grave insufficienza epatica e/o colestasi.

04.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego -

Alterata funzionalità renale

Come con altri agenti che inibiscono il sistema renina-angiotensina-aldosterone, è possibile prevedere modifiche della funzione renale in pazienti suscettibili trattati con Ratacand.

Si raccomanda di controllare periodicamente i livelli sierici del potassio e della creatinina, quando Ratacand viene usato in pazienti ipertesi con alterata funzionalità renale. L'esperienza è limitata nei pazienti con alterata funzionalità renale molto grave o allo stadio terminale (Clcreatinina monitoraggio della pressione arteriosa.

La valutazione dei pazienti con scompenso cardiaco deve includere accertamenti periodici della funzione renale, in particolare nei pazienti anziani di età uguale o superiore a 75 anni, e nei pazienti con alterata funzionalità renale. Durante la titolazione della dose di Ratacand, si raccomanda di monitorare le concentrazioni sieriche di creatinina e potassio. Gli studi clinici nello scompenso cardiaco non hanno incluso pazienti con concentrazioni sieriche di creatinina > di 265 mcmol/L (> 3 mg/dL).

Terapia concomitante con ACE-inibitori nello scompenso cardiaco

Il rischio di reazioni avverse, in particolare alterata funzionalità renale e iperpotassiemia, può aumentare quando Ratacand è somministrato in combinazione con un ACE-inibitore (vedere paragrafo 4.8). I pazienti sottoposti a questo trattamento devono essere regolarmente e attentamente monitorati.

Emodialisi

Durante la dialisi la pressione arteriosa può essere particolarmente sensibile al blocco del recettore AT1 come risultato del ridotto volume plasmatico e dell'attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone. Pertanto Ratacand deve essere attentamente dosato attraverso il monitoraggio della pressione arteriosa nei pazienti in emodialisi.

Stenosi dell'arteria renale

Prodotti medicinali che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, inclusi gli antagonisti dei recettori dell'Angiotensina II (AIIRA), possono aumentare l'azotemia e la creatininemia in pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria renale in presenza di rene unico.

Trapianto renale

Non ci sono esperienze circa l'uso di Ratacand in pazienti che hanno subito un recente trapianto renale.

Ipotensione

Durante il trattamento con Ratacand può verificarsi ipotensione in pazienti con scompenso cardiaco. Ciò si può verificare anche in pazienti ipertesi con deplezione del volume intravascolare come per esempio quelli che assumono diuretici a dosi elevate. Si deve usare cautela quando si inizia la terapia e si deve cercare di correggere l'ipovolemia.

Anestesia ed interventi chirurgici

Durante l'anestesia e gli interventi chirurgici, in pazienti trattati con antagonisti dell'Angiotensina II, può verificarsi ipotensione dovuta al blocco del sistema renina-angiotensina. Molto raramente l'ipotensione può essere così grave da giustificare l'impiego di liquidi per via endovenosa e/o sostanze vasopressorie.

Stenosi aortica e mitralica (cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva)

Come con altri vasodilatatori, si raccomanda speciale cautela in pazienti con stenosi aortica o mitralica emodinamicamente rilevante, o cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

Iperaldosteronismo primario

Pazienti con iperaldosteronismo primario non rispondono generalmente a prodotti medicinali antipertensivi che agiscono inibendo il sistema renina-angiotensina-aldosterone. Pertanto l'uso di Ratacand non è raccomandato in questa popolazione.

Iperpotassiemia

L'uso concomitante di Ratacand con diuretici risparmiatori di potassio, supplementi di potassio sostituti del sale contenenti potassio o altri prodotti medicinali che possono aumentare la potassiemia (come l'eparina) può causare l'aumento sierico di potassio in pazienti ipertesi. Il monitoraggio dei livelli sierici di potassio deve essere effettuato laddove appropriato.

In pazienti con scompenso cardiaco trattati con Ratacand, si può manifestare iperpotassiemia. Si raccomanda il monitoraggio periodico dei livelli sierici di potassio. La combinazione di un ACE-inibitore, di un diuretico risparmiatore di potassio (es spironolattone) e di Ratacand non è raccomandata e deve essere considerata solo dopo attenta valutazione dei potenziali benefici e rischi.

Aspetti Generali

In pazienti il cui tono vascolare e la funzione renale dipendono in modo predominante dall'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (per esempio pazienti con grave insufficienza cardiaca congestizia o con malattia renale di base compresa la stenosi dell'arteria renale), il trattamento con altri prodotti medicinali che agiscono su questo sistema è stato associato ad ipotensione acuta, azotemia, oliguria o, raramente, insufficienza renale acuta. La possibilità di simili effetti non può essere esclusa con l'uso di AIIRA. Come con altri farmaci antipertensivi, l'eccessiva diminuzione della pressione arteriosa in pazienti con cardiopatia ischemica o malattia ischemica cerebrovascolare può comportare l'insorgenza di infarto miocardico o di ictus.

L'effetto antipertensivo di candesartan può essere potenziato da altri medicinali con proprietà ipotensive, se prescritti come antipertensivi o per altre indicazioni.

Ratacand contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza di Lapp lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Gravidanza

La terapia con antagonisti del recettore dell'angiotensina II (AIIRA) non deve essere iniziata durante la gravidanza.

Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l'uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione -

I composti che sono stati sperimentati negli studi di farmacocinetica clinica includono idroclorotiazide, warfarin, digossina, contraccettivi orali (etinilestradiolo/levonorgestrel), glibenclamide, nifedipina ed enalapril. Non sono state identificate interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti con altri prodotti medicinali.

L'uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, di supplementi di potassio, di sostituti del sale contenenti potassio o di altri prodotti medicinali (es eparina) può aumentare la potassiemia. Se appropriato, può essere preso in considerazione il monitoraggio della potassiemia (vedere paragrafo 4.4).

Aumenti reversibili nelle concentrazioni sieriche di litio e reazioni tossiche sono stati riportati durante la somministrazione concomitante di litio con ACE-inibitori. Un effetto simile può verificarsi con gli AIIRA. Non è raccomandato l'uso di candesartan con il litio. Se la combinazione risulta necessaria, è raccomandato un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio.

Quando gli AIIRA sono somministrati simultaneamente con farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) (per es. inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico (>3g/die) e FANS non selettivi), si può verificare un'attenuazione dell'effetto antipertensivo.

Come con gli ACE-inibitori, l'uso concomitate di AIIRA e FANS può portare ad un aumentato rischio di peggioramento della funzione renale che comprende possibile insufficienza renale acuta ed aumento dei livelli del potassio sierico, specialmente in pazienti con pre-esistente compromessa funzione renale. La combinazione deve essere somministrata con cautela, specialmente negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzione renale all'inizio della terapia concomitante e da allora in poi periodicamente.

04.6 Gravidanza ed allattamento -

Gravidanza

L'uso degli Antagonisti del Recettore dell'Angiotensina II (AIIRA) non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L'uso degli AIIRA è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

L'evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell'esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un piccolo aumento del rischio. Sebbene non siano disponibili dati epidemiologici controllati sul rischio con Antagonisti del Recettore dell'Angiotensina II (AIIRA), un simile rischio può esistere anche per questa classe di medicinali. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l'uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA.

Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa.

È noto che nella donna l'esposizione ad AIIRA durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell'ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3).

Se dovesse verificarsi un'esposizione ad un AIIRA dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.

I neonati le cui madri abbiano assunto AIIRA devono essere attentamente seguiti per quanto riguarda l'ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Allattamento

Poiché non sono disponibili dati riguardanti l'uso di Ratacand durante l'allattamento, Ratacand non è raccomandato e sono da preferire trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l'uso durante l'allattamento, specialmente in caso di allattamento di neonati o prematuri.

04.7 Effetti sulla capacita' di guidare veicoli e sull'uso di macchinari -

Non sono stati effettuati studi sugli effetti di candesartan sulla capacità di guidare ed usare macchinari. Comunque si deve tenere in considerazione che occasionalmente si possono verificare capogiri o affaticamento durante il trattamento con Ratacand.

04.8 Effetti indesiderati -

Trattamento dell'ipertensione

Negli studi clinici controllati le reazioni avverse sono state lievi e transitorie. L'incidenza totale degli eventi avversi non ha mostrato alcuna correlazione con la dose o l'età. La sospensione del trattamento dovuta ad eventi avversi è stata simile con candesartan cilexetil (3,1%) e placebo (3,2%).

Da un'analisi complessiva dei dati ottenuti da studi clinici su pazienti ipertesi, le reazioni avverse con candesartan cilexetil sono state definite sulla base dell'incidenza di eventi avversi con candesartan cilexetil almeno dell'1% più alta rispetto all'incidenza osservata con placebo. Sulla base di questa definizione, le reazioni avverse più comunemente riportate sono state capogiro/vertigini, cefalea e infezioni respiratorie.

La tabella sottostante presenta le reazioni avverse riportate da studi clinici e dall'esperienza post-marketing.

Le frequenze usate nelle tabelle in tutto il paragrafo 4.8 sono: molto comune (≥ 1/10), comune (≥1/100 a

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza	Effetto indesiderato
Infezioni ed infestazioni	Comune	Infezione respiratoria
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto raro	Leucopenia, neutropenia e agranulocitosi
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto raro	Iperpotassiemia, iponatriemia
Patologie del sistema nervoso	Comune	Capogiro/vertigini, cefalea
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Molto raro	Tosse
Patologie gastrointestinali	Molto raro	Nausea
Patologie epatobiliari	Molto raro	Aumento degli enzimi epatici, alterata funzionalità epatica o epatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto raro	Angioedema, rash cutaneo, orticaria, prurito
Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo	Molto raro	Dolore alla schiena, artralgia, mialgia
Patologie renali ed urinarie	Molto raro	Ridotta funzionalità renale, inclusa insufficienza renale in pazienti suscettibili (vedere paragrafo 4.4)

Esami di laboratorio

In genere non ci sono state influenze clinicamente rilevanti di Ratacand sui parametri di laboratorio routinari. Come per altri inibitori del sistema renina-angiotensina-aldosterone, sono state osservate lievi diminuzioni dell'emoglobina. Di solito non è necessario alcun monitoraggio routinario degli esami di laboratorio nei pazienti trattati con Ratacand. Comunque, in pazienti con alterata funzionalità renale, si raccomanda di controllare periodicamente i livelli sierici del potassio e della creatinina.

Trattamento dello scompenso cardiaco

Il profilo di tollerabilità di Ratacand osservato nei pazienti con scompenso cardiaco è stato coerente con la farmacologia del farmaco e lo stato di salute dei pazienti. Nel programma clinico CHARM, che ha confrontato Ratacand a dosaggi fino a 32 mg (n = 3.803) con placebo (n=3.796), il 21,0% del gruppo trattato con candesartan cilexetil ed il 16,1% del gruppo trattato con placebo ha interrotto il trattamento a causa di eventi avversi. Le reazioni avverse più comunemente riportate sono state iperpotassiemia, ipotensione, alterata funzionalità renale.

Questi eventi sono stati più comuni nei pazienti di età superiore ai 70 anni, diabetici o soggetti che avevano ricevuto altri medicinali che influenzano il sistema renina-angiotensina-aldosterone, in particolare un ACE inibitore e/o spironolattone.

La tabella sottostante presenta le reazioni avverse riportate da studi clinici e dall'esperienza post-marketing.

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza	Effetto indesiderato
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto raro	Leucopenia, neutropenia e agranulocitosi
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Comune	Iperpotassiemia
	Molto raro	Iponatriemia
Patologie del sistema nervoso	Molto raro	Capogiro, cefalea
Patologie vascolari	Comune	Ipotensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Molto raro	Tosse
Patologie gastrointestinali	Molto raro	Nausea
Patologie epatobiliari	Molto raro	Aumento degli enzimi epatici, alterata funzionalità epatica o epatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto raro	Angioedema, rash cutaneo, orticaria, prurito
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Molto raro	Mal di schiena, artralgia, mialgia
Patologie renali e urinarie	Comune	Ridotta funzionalità renale, inclusa insufficienza renale in pazienti suscettibili (vedere paragrafo 4.4)

Esami di laboratorio

Iperpotassiemia ed alteratà funzionalità renale sono comuni in pazienti trattati con Ratacand per l'indicazione relativa allo scompenso cardiaco. Si raccomanda un periodico monitoraggio delle concentrazioni sieriche di creatinina e di potassio (vedere paragrafo 4.4).

04.9 Sovradosaggio -

Sintomi

Sulla base delle considerazioni farmacologiche, la manifestazione principale da sovradosaggio dovrebbe essere ipotensione sintomatica e capogiro. Nelle segnalazioni individuali di sovradosaggio (fino a 672 mg di candesartan cilexetil), la guarigione del paziente avviene senza conseguenze.

Modalità di intervento in caso di sovradosaggio

Se dovesse insorgere ipotensione sintomatica, si deve istituire un trattamento sintomatico e monitorare le funzioni vitali. Il paziente deve essere posto in posizione supina con le gambe sollevate. Se questo non fosse sufficiente, il volume plasmatico deve essere incrementato tramite infusione, per esempio, di soluzione salina isotonica. Prodotti medicinali simpaticomimetici possono essere somministrati nel caso in cui le misure summenzionate fossero insufficienti.

Candesartan non viene rimosso tramite emodialisi.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE -

05.1 Proprieta' farmacodinamiche -

Categoria farmaco-terapeutica: antagonisti dell' angiotensina II, non associati.

Codice ATC: C09CA06.

L'angiotensina II è l'ormone vasoattivo principale del sistema renina-angiotensina-aldosterone e gioca un ruolo nella fisiopatologia dell'ipertensione, scompenso cardiaco e di altre malattie cardiovascolari. Esso ha anche un ruolo nella patogenesi dell'ipertrofia e del danno d'organo. Gli effetti fisiologici maggiori dell'angiotensina II, come vasocostrizione, stimolazione di aldosterone, regolazione dell'equilibrio idrosalino e la stimolazione della crescita cellulare, sono mediati attraverso il recettore di tipo 1 (AT1).

Candesartan cilexetil è un pro-farmaco per uso orale. È rapidamente convertito in sostanza attiva, candesartan, per idrolisi dell'estere durante l'assorbimento dal tratto gastrointestinale. Candesartan è un AIIRA selettivo per i recettori AT1, con stretta affinità di legame e lenta dissociazione dal recettore. Non ha attività agonista.

Candesartan non inibisce l'ACE, che converte l'angiotensina I in angiotensina II e degrada la bradichinina. Non c'è alcun effetto sull'ACE e nessun potenziamento della bradichinina o della sostanza P. Negli studi clinici controllati che hanno confrontato candesartan con gli ACE-inibitori, l'incidenza della tosse è stata più bassa nei pazienti trattati con candesartan cilexetil. Candesartan non si lega o non blocca altri recettori ormonali o canali ionici che sono importanti nella regolazione del sistema cardiovascolare. L'antagonismo dei recettori (AT1) dell'angiotensina II si manifesta con aumenti dose correlati dei livelli plasmatici della renina, dei livelli di angiotensina I e angiotensina II, e con un decremento delle concentrazioni plasmatiche di aldosterone.

Ipertensione

Nell'ipertensione, candesartan causa una riduzione dose-dipendente della pressione arteriosa, di lunga durata. L'azione antipertensiva è dovuta alla diminuzione delle resistenze periferiche sistemiche, senza aumenti riflessi della frequenza cardiaca. Non si sono osservati gravi o esagerati effetti di ipotensione da prima dose o effetto "rebound" dopo la sospensione del trattamento.

Dopo somministrazione di una singola dose di candesartan cilexetil, generalmente l'inizio dell'effetto antipertensivo si manifesta entro 2 ore. A seguito di trattamento continuo la riduzione massima della pressione arteriosa con qualsiasi dosaggio si ottiene generalmente entro 4 settimane e si mantiene durante il trattamento a lungo termine.

Secondo una meta-analisi, l'aumento della dose da 16 mg a 32 mg una volta al giorno ha avuto in media un piccolo effetto addizionale. Prendendo in considerazione la variabilità inter-individuale, in alcuni pazienti ci si può aspettare un effetto maggiore della media.

Candesartan cilexetil somministrato una volta al giorno causa una riduzione efficace ed omogenea della pressione arteriosa nell'arco delle 24 ore con una piccola differenza nel rapporto valle/picco durante l'intervallo fra dosi. L'effetto antipertensivo e la tollerabilità di candesartan e losartan sono stati comparati in due studi clinici randomizzati in doppio cieco, su un totale di 1.268 pazienti con ipertensione da lieve a moderata. La riduzione del valore di valle della pressione arteriosa (sistolica/diastolica) è stata di 13,1/10,5 mmHg con candesartan cilexetil 32 mg somministrato una volta al giorno e 10,0/8,7 mmHg con losartan potassico 100 mg somministrato una volta al giorno (differenza nella riduzione della pressione arteriosa 3,1/1,8 mmHg, p

Quando candesartan cilexetil viene associato all'idroclorotiazide, si ha una riduzione dei valori pressori di tipo additivo. Un aumento dell'effetto anti-ipertensivo viene anche osservato quando candesartan cilexetil è usato in combinazione con amlodipina o felodipina.

I prodotti medicinali che bloccano il sistema renina-angiotensina-aldosterone hanno un effetto antipertensivo meno pronunciato in pazienti di razza nera (popolazione con livelli solitamente bassi di renina) rispetto a pazienti di razza non nera. Questo si verifica anche nel caso di candesartan. In uno studio clinico in aperto su 5.156 pazienti con ipertensione diastolica, la riduzione della pressione arteriosa durante il trattamento con candesartan è stata significativamente minore nei pazienti di razza nera, rispetto a quelli di razza non nera (14,4/10,3 mmHg vs 19,0/12,7 mmHg, p

Candesartan incrementa il flusso renale e non ha alcun effetto né incrementa il tasso di filtrazione glomerulare, riducendo nel contempo la resistenza vascolare renale e la frazione di filtrazione. In uno studio clinico a 3 mesi in pazienti ipertesi con diabete mellito di tipo 2 e microalbuminuria, il trattamento antipertensivo con candesartan cilexetil ha ridotto l'escrezione urinaria di albumina (riduzione media del rapporto albumina/creatinina del 30%, 95% CI 15-42%). Attualmente non ci sono dati sull'effetto di candesartan sulla progressione a nefropatia diabetica.

Gli effetti di candesartan cilexetil 8-16 mg (dose media 12 mg), una volta al giorno, sulla morbilità e mortalità cardiovascolare sono stati valutati in uno studio clinico randomizzato su 4.937 pazienti anziani (età 70-89 anni; di cui il 21% di età uguale o superiore a 80 anni) con ipertensione da lieve a moderata seguiti per una media di 3,7 anni (Study on COgnition and Prognosis in the Elderly). I pazienti hanno ricevuto candesartan cilexetil o placebo con altri trattamenti antipertensivi aggiuntivi secondo necessità. La pressione arteriosa è stata ridotta da 166/90 a 145/80 mmHg nel gruppo trattato con candesartan, e da 167/90 a 149/82 mmHg nel gruppo di controllo. Non c'è stata una differenza statisticamente significativa nell'end-point primario, eventi cardiovascolari maggiori (mortalità cardiovascolare, ictus non fatale e infarto del miocardio non fatale). Ci sono stati 26,7 eventi per 1000 anni-paziente nel gruppo trattato con candesartan vs 30,0 eventi per 1000 anni-paziente nel gruppo di controllo (rischio relativo 0,89, 95% CI da 0,75 a 1,06, p=0,19).

Scompenso cardiaco

Il trattamento con candesartan cilexetil riduce la mortalità, riduce l'ospedalizzazione dovuta a scompenso cardiaco e migliora la sintomatologia in pazienti con disfunzione sistolica ventricolare sinistra come dimostrato nello studio Candesartan in Heart failure - Assessment of Reduction in Mortality and morbidity (CHARM).

Questo programma di studi, controllati verso placebo, in doppio-cieco in pazienti con scompenso cardiaco cronico (CHF) di classe funzionale NYHA da II a IV consisteva di tre studi separati:

CHARM-alternative (n=2.028) in pazienti con frazione di eiezione ventricolare sinistra (FEVS) ≤ 40% non trattati con ACE-inibitori a causa di intolleranza (principalmente dovuta a tosse, 72%), CHARM-added (n=2.548) in pazienti con FEVS ≤ 40% e trattati con un ACE-inibitore, e CHARM-preserved (n=3.023) in pazienti con FEVS > 40%. I pazienti che seguivano una terapia di base ottimale per lo scompenso cardiaco (CHF) sono stati randomizzati a placebo o candesartan cilexetil (titolato da 4 mg o 8 mg una volta al giorno fino a 32 mg una volta al giorno o alla dose tollerata più elevata, dose media 24 mg) e seguiti per una mediana di 37,7 mesi. Dopo 6 mesi di trattamento il 63% dei pazienti che assumevano ancora candesartan cilexetil (89%) erano arrivati alla dose target di 32 mg.

Nello studio CHARM-alternative, l'end-point combinato di mortalità cardiovascolare o di prima ospedalizzazione per CHF è stato significativamente ridotto con candesartan rispetto al placebo, hazard ratio (HR) 0,77 (95% CI: da 0,67 a 0,89, pcardiovascolari o l'ospedalizzazione per il trattamento dello scompenso cardiaco.

L'end-point combinato di mortalità per tutte le cause o di prima ospedalizzazione per CHF è stato anche significativamente ridotto con candesartan HR 0,80 (95% CI: da 0,70 a 0,92, p=0,001). Dei pazienti trattati con candesartan, il 36,6% (95% CI: da 33,7 a 39,7) e dei pazienti trattati con placebo, il 42,7% (95% CI: da 39,6 a 45,8) hanno raggiunto questo endpoint, differenza assoluta 6,0% (95% CI: da 10,3 a 1,8).

Sia la mortalità che la morbilità (ospedalizzazione per CHF), entrambe componenti di questi end-point combinati, hanno contribuito agli effetti favorevoli di candesartan. Il trattamento con candesartan cilexetil ha prodotto un miglioramento della classe funzionale NYHA (p=0,008).

Nello studio CHARM-added, l'end-point combinato di mortalità cardiovascolare o di prima ospedalizzazione per CHF è stato significativamente ridotto con candesartan rispetto al placebo HR 0,85(95% CI: da 0,75 a 0.96, p=0.011). Questo corrisponde ad una riduzione del rischio relativo del 15%. Dei pazienti trattati con candesartan, il 37.9% (95% CI: da 35,2 a 40,6) e dei pazienti trattati con placebo, il 42,3% (95% CI: da 39,6 a 45,1) hanno raggiunto questo endpoint, differenza assoluta 4,4% (95% CI: da 8,2 a 0,6). È stato necessario trattare per tutta la durata dello studio 23 pazienti per prevenire in un paziente la morte per eventi cardiovascolari o l'ospedalizzazione per il trattamento dello scompenso cardiaco. L'end-point combinato di mortalità per tutte le cause o di prima ospedalizzazione per CHF è stato anche significativamente ridotto con candesartan HR 0,87, (95% CI: da 0,78 a 0,98, p=0,021). Dei pazienti trattati con candesartan, il 42,2% (95% CI: da 39,5 a 45,0) e dei pazienti trattati con placebo, il 46,1% (95% CI: da 43,4 a 48,9) hanno raggiunto questo endpoint, differenza assoluta 3,9% (95% CI: da 7,8 a 0,1). Sia la mortalità che la morbilità, entrambe componenti di questi end-point combinati, hanno contribuito agli effetti favorevoli di candesartan. Il trattamento con candesartan cilexetil ha prodotto un miglioramento della classe funzionale NYHA (p=0,020).

Nello studio CHARM-preserved non è stata ottenuta una riduzione statisticamente significativa dell'end-point combinato di mortalità cardiovascolare o di prima ospedalizzazione per CHF, HR 0,89, (95% CI: da 0,77 a 1,03, p=0,118).

La mortalità per tutte le cause non è stata statisticamente significativa quando esaminata separatamente per ciascuno dei tre studi CHARM. Tuttavia la mortalità per tutte le cause è stata valutata anche in popolazioni raggruppate, negli studi CHARM-alternative e CHARM-added, HR 0,88, (95% CI: da 0,79 a 0,98, p=0,018) e in tutti e tre gli studi, HR 0,91 (95% CI: da 0,83 a 1,00, p= 0,55).

Gli effetti benefici di candesartan sono stati consistenti, indipendentemente da età, sesso e terapie concomitanti. Candesartan è stato efficace anche in pazienti che assumevano sia beta-bloccanti che ACE-inibitori allo stesso tempo, e il beneficio è stato ottenuto sia che i pazienti assumessero o meno ACE-inibitori alla dose target raccomandata dalle linee guida di trattamento.

In pazienti con CHF e ridotta funzione sistolica ventricolare sinistra (frazione di eiezione ventricolare sinistra, FEVS≤40%), candesartan diminuisce la resistenza vascolare sistemica e la pressione capillare polmonare d'incuneamento, aumenta l'attività della renina plasmatica e la concentrazione dell'angiotensina II, e riduce i livelli di aldosterone.

05.2 Proprieta' farmacocinetiche -

Assorbimento e distribuzione

A seguito di somministrazione orale, candesartan cilexetil viene convertito nella sostanza attiva candesartan. La biodisponibilità assoluta di candesartan è approssimativamente del 40% dopo somministrazione di una soluzione orale di candesartan cilexetil. La biodisponibilità relativa della formulazione in compresse confrontata con la stessa soluzione orale è approssimativamente del 34% con una variabilità molto piccola. La biodisponibilità assoluta stimata della compressa è quindi del 14%. I valori medi di concentrazione al picco (Cmax) sono raggiunti in 3-4 ore dall'assunzione. Le concentrazioni sieriche di candesartan aumentano in modo lineare con l'incremento delle dosi nel range terapeutico. Nessuna differenza nella farmacocinetica di candesartan è stata osservata nei due sessi. L'area sotto la curva (AUC) non risulta influenzata dal cibo in maniera significativa.

Candesartan è altamente legato alle proteine plasmatiche (più del 99%). Il volume apparente di distribuzione di candesartan è 0,1 l/kg.

La biodisponibilità di candesartan non è influenzata dal cibo.

Biotrasformazione ed eliminazione

Candesartan viene eliminato quasi interamente immodificato per via urinaria e biliare e solo in misura minore attraverso il metabolismo epatico (CYP2C9).Gli studi di interazione disponibili non indicano alcun effetto su CYP2C9 e CYP3A4. Sulla base di dati in vitro, non ci si aspetta che si manifesti nessuna interazione in vivo con i farmaci il cui metabolismo dipende dagli isoenzimi del citocromo P450, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4. L'emivita terminale è di circa 9 ore. Non si osserva accumulo a seguito di dosi ripetute.

La clearance totale plasmatica di candesartan è circa 0,37 ml/min/kg, con una clearance renale di circa 0,19 ml/min/kg. L'escrezione renale avviene sia per filtrazione glomerulare che per secrezione tubulare attiva. A seguito di dose orale di candesartan cilexetil marcato14C, circa il 26% della dose è escreta nelle urine come candesartan e il 7% come metabolita inattivo, mentre circa il 56% della dose si trova nelle feci come candesartan e il 10% come metabolita inattivo.

Farmacocinetica in popolazioni speciali

Negli anziani (età superiore ai 65 anni) sia la Cmax che la AUC di candesartan risultano aumentate circa del 50% e 80% rispettivamente, in confronto ai soggetti giovani. Comunque, la risposta pressoria e l'incidenza di eventi avversi sono simili dopo la somministrazione di una stessa dose di Ratacand nei pazienti giovani e anziani (vederei paragrafo 4.2).

In pazienti con insufficienza renale di grado lieve e moderato, la Cmax e la AUC di candesartan durante somministrazioni ripetute sono aumentate rispettivamente di circa il 50% e il 70%, ma il t½ non è stato alterato rispetto ai pazienti con una funzionalità renale normale. I corrispondenti cambiamenti in pazienti con insufficienza renale di grado severo sono stati invece di circa il 50% e il 110%. Il t½ terminale di candesartan è stato approssimativamente raddoppiato in pazienti con insufficienza renale di grado severo. L' AUC di candesartan nei pazienti in emodialisi è stata simile a quella dei pazienti con alterata funzionalità renale di grado severo.

In due studi, entrambi su pazienti con alterata funzionalità epatica da lieve a moderata si è osservato un aumento nell'AUC media di Candesartan di circa il 20% in uno studio e dell'80% nell'altro studio (vedere paragrafo 4.2). Non si ha esperienza in pazienti con alterata funzionalità epatica grave.

05.3 Dati preclinici di sicurezza -

Non è stata osservata alcuna tossicità sistemica anomala o a livello degli organi bersaglio a dosi clinicamente rilevanti. In studi preclinici di sicurezza candesartan ha avuto effetti sui reni e sui parametri eritrocitari a dosi elevate nei topi, ratti, cani e scimmie. Candesartan ha causato una riduzione dei parametri dei globuli rossi (eritrociti, emoglobina, ematocrito). Gli effetti sui reni (come nefrite interstiziale, distensione tubulare, basofilia tubulare; aumentate concentrazioni plasmatiche di azotemia e creatinina) sono stati indotti da candesartan e potrebbero essere secondari all'effetto ipotensivo che determina alterazioni della perfusione renale. Inoltre, candesartan ha indotto iperplasia/ipertrofia delle cellule juxtaglomerulari. È stato considerato che queste modificazioni possano essere state causate dall'azione farmacologica di candesartan. Con dosi terapeutiche di candesartan nell'uomo, l'iperplasia/ipertrofia delle cellule juxtaglomerulari non sembra avere alcuna rilevanza.

È stata osservata fetotossicità nella gravidanza avanzata (vedere paragrafo 4.6).

I dati di mutagenesi in vitro ed in vivo indicano che candesartan non esercita attività mutagenica o clastogenica in condizioni di uso clinico.

Non sono stati osservati fenomeni di carcinogenicità.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE -

06.1 Eccipienti -

Carmellosa calcica

Idrossipropilcellulosa

Ossido di ferro, CI 77491 (E172) (solo per le compresse da 8 mg, 16 mg e 32 mg)

Lattosio monoidrato

Magnesio stearato

Amido di mais

Macrogol

06.2 Incompatibilita' -

Non pertinente.

06.3 Periodo di validita' -

3 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione -

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.

06.5 Natura del confezionamento primario e contenuto della confezione -

Blister in PVC/PVDC da 7, 14, 15, 15x1 (dose singola), 20, 28, 30, 30x1 (dose singola), 50, 50x1 (dose singola), 56, 90, 98, 98x1 (dose singola), 100 e 300 compresse.

Flaconi di HDPE contenenti 100 e 250 compresse

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione -

Nessuna istruzione particolare.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO -

AstraZeneca S.p.A. - Palazzo Ferraris, via Ludovico il Moro 6/C - Basiglio (MI) 20080

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO -

Confezioni in blister :

4 mg compresse- 7 compresse in blister PVC/PVDC - AIC n. 033577038

4 mg compresse - 14 compresse in blister PVC/PVDC - AIC n. 033577040

4 mg compresse - 15 compresse in blister PVC/PVDC - AIC n. 033577584

4 mg compresse - 15x1 compresse in blister PVC/PVDC - AIC n. 033577634

4 mg compresse - 20 compresse in blister PVC/PVDC - AIC n. 033577053

4 mg compresse - 28 compresse in blister PVC/PVDC - AIC n. 033577065

4 mg compresse - 30 compresse in blister PVC/PVDC - AIC n. 033577572

4 mg compresse - 30x1 compresse in blister PVC/PVDC - AIC n. 033577646

4 mg compresse - 50 compresse in blister PVC/PVDC - AIC n. 033577077

4 mg compresse - 50x1 compresse in blister PVC/PVDC - AIC n. 033577394

4 mg compresse - 56 compresse in blister PVC/PVDC - AIC n. 033577089

4 mg compresse - 90 compresse in blister PVC/PVDC - AIC n. 033577711

4 mg compresse - 98 compresse in blister PVC/PVDC - AIC n. 033577091

4 mg compresse - 98x1 compresse in blister PVC/PVDC - AIC n. 033577103

4 mg compresse - 100 compresse in blister PVC/PVDC - AIC n. 033577115

4 mg compresse - 300 compresse in blister PVC/PVDC - AIC n. 033577127

Confezioni in flacone :

4 mg compresse - 100 compresse in flacone HDPE- AIC n. 033577139

4 mg compresse - 250 compresse in flacone HDPE - AIC n. 033577141

Confezioni in blister :

8 mg compresse - 7 compresse in blister PVC/PVDC - AIC n. 033577154

8 mg compresse - 14 compresse in blister PVC/PVDC - AIC n. 033577166

8 mg compresse - 15 compresse in blister PVC/PVDC - AIC n. 033577608

8 mg compresse - 15x1 compresse in blister PVC/PVDC - AIC n. 033577659

8 mg compresse - 20 compresse in blister PVC/PVDC - AIC n. 033577178

8 mg compresse - 28 compresse in blister PVC/PVDC - AIC n. 033577180

8 mg compresse - 30 compresse in blister PVC/PVDC - AIC n. 033577596

8 mg compresse - 30x1 compresse in blister PVC/PVDC - AIC n. 033577661

8 mg compresse - 50 compresse in blister PVC/PVDC - AIC n. 033577192

8 mg compresse - 50x1 compresse in blister PVC/PVDC - AIC n. 033577406

8 mg compresse - 56 compresse in blister PVC/PVDC - AIC n. 033577204

8 mg compresse - 90 compresse in blister PVC/PVDC - AIC n. 033577723

8 mg compresse - 98 compresse in blister PVC/PVDC - AIC n. 033577216

8 mg compresse - 98x1 compresse in blister PVC/PVDC - AIC n. 033577228

8 mg compresse - 100 compresse in blister PVC/PVDC - AIC n. 033577230

8 mg compresse - 300 compresse in blister PVC/PVDC - AIC n. 033577242

Confezioni in flacone :

8 mg compresse - 100 compresse in flacone HDPE - AIC n. 033577255

8 mg compresse - 250 compresse in flacone HDPE - AIC n. 033577267

Confezioni in blister :

16 mg compresse - 7 compresse in blister PVC/PVDC - AIC n. 033577279

16 mg compresse - 14 compresse in blister PVC/PVDC - AIC n. 033577281

16 mg compresse - 15 compresse in blister PVC/PVDC - AIC n. 033577622

16 mg compresse - 15x1 compresse in blister PVC/PVDC - AIC n. 033577673

16 mg compresse - 20 compresse in blister PVC/PVDC - AIC n. 033577293

16 mg compresse - 28 compresse in blister PVC/PVDC - AIC n. 033577305

16 mg compresse - 30 compresse in blister PVC/PVDC - AIC n. 033577610

16 mg compresse - 30x1 compresse in blister PVC/PVDC - AIC n. 033577685

16 mg compresse - 50 compresse in blister PVC/PVDC - AIC n. 033577317

16 mg compresse - 50x1 compresse in blister PVC/PVDC - AIC n. 033577418

16 mg compresse - 56 compresse in blister PVC/PVDC - AIC n. 033577329

16 mg compresse - 90 compresse in blister PVC/PVDC - AIC n. 033577735

16 mg compresse - 98 compresse in blister PVC/PVDC - AIC n. 033577331

16 mg compresse - 98x1 compresse in blister PVC/PVDC - AIC n. 033577343

16 mg compresse - 100 compresse in blister PVC/PVDC - AIC n. 033577356

16 mg compresse - 300 compresse in blister PVC/PVDC - AIC n. 033577368

Confezioni in flacone :

16 mg compresse - 100 compresse in flacone HDPE - AIC n. 033577370

16 mg compresse - 250 compresse in flacone HDPE - AIC n. 033577382

Confezioni in blister :

32 mg compresse - 7 compresse in blister PVC/PVDC - AIC n. 033577420

32 mg compresse - 14 compresse in blister PVC/PVDC - AIC n. 033577432

32 mg compresse - 15 compresse in blister PVC/PVDC - AIC n. 033577444

32 mg compresse - 15x1 compresse in blister PVC/PVDC - AIC n. 033577697

32 mg compresse - 20 compresse in blister PVC/PVDC - AIC n. 033577457

32 mg compresse - 28 compresse in blister PVC/PVDC - AIC n. 033577469

32 mg compresse - 30 compresse in blister PVC/PVDC - AIC n. 033577471

32 mg compresse - 30x1 compresse in blister PVC/PVDC - AIC n. 033577709

32 mg compresse - 50 compresse in blister PVC/PVDC - AIC n. 033577483

32 mg compresse - 50x1 compresse in blister PVC/PVDC - AIC n. 033577495

32 mg compresse - 56 compresse in blister PVC/PVDC - AIC n. 033577507

32 mg compresse - 90 compresse in blister PVC/PVDC - AIC n. 033577747

32 mg compresse - 98 compresse - in blister PVC/PVDC AIC n. 033577519

32 mg compresse - 98x1 compresse in blister PVC/PVDC - AIC n. 033577521

32 mg compresse - 100 compresse in blister PVC/PVDC - AIC n. 033577533

32 mg compresse - 300 compresse in blister PVC/PVDC - AIC n. 033577545

Confezioni in flacone :

32 mg compresse - 100 compresse in flacone HDPE - AIC n. 033577558

32 mg compresse - 250 compresse in flacone HDPE - AIC n. 033577560

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE O DEL RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE -

4 mg

17 dicembre 1997/ 28 aprile 2012

8 mg- 16 mg- 32 mg

22 dicembre 2005/ 28 aprile 2012

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO -

09/2015

11.0 PER I RADIOFARMACI, DATI COMPLETI SULLA DOSIMETRIA INTERNA DELLA RADIAZIONE -

12.0 PER I RADIOFARMACI, ULTERIORI ISTRUZIONI DETTAGLIATE SULLA PREPARAZIONE ESTEMPORANEA E SUL CONTROLLO DI QUALITÀ -